ANTIFLAMATÓRIOS NÃO

ESTEROIDAIS (AINES)

Disciplina: Farmacologia Veterinária

Prof.ª Bárbara Silveira
Derivadas do ácido
araquidônico
 A S PEC TOS FIS IOLÓGIC OS -
FA RMACOLÓGICOS DOS
EIC OIS A NÓIDES

Sistema Reprodutor
• Prostaglandinas (PGF2α) estão relacionadas
a luteólise (corpo lúteo)

• A PGF2α também está relacionada com a

contração uterina durante o parto
 A S PEC TOS FIS IOLÓGIC OS -FA RMAC OLÓGIC OS DOS
EICOISA NÓIDES

Sistema Cardiovascular
• Prostaglandinas PGE2 (vasodilatadoras) • A PGI2 é responsável pela ausência de agregação
plaquetária
• PGI2, PGE1 e PGE2
• TxA2 promove a formação do trombo (agregador
• Tromboxanos TxA2 e PGF2α (vasoconstrição) plaquetário)
• Leucotrienos C4 e D4
• Hipertensão seguida de hipotensão de longa duração
 A S PEC TOS FIS IOLÓGIC OS -
FA RMAC OLÓGIC OS DOS
EIC OIS A NÓIDES

Sistema Renal
• As PGs melhoram a filtração glomerular
• Irrigação local
• Prostaglandinas (vasodilatação renal)
• Regulação de renina
• PGI2
• A PGE2 pode aumentar a excreção de sal e água
 A S PEC TOS
F IS IOLÓGIC OS -
FA RMAC OLÓGIC OS DOS
EIC OIS A NÓIDES

Sistema Digestório
• A PGI2 está associada a proteção da
mucosa gástrica
• Modulador supressor da secreção
de ácido gástrico
• A PGI2 e PGE2 são importantes no
peristaltismo e motilidade do TGI
A S PEC TOS FIS IOLÓGIC OS -
FA RMAC OLÓGIC OS DOS
EICOISA NÓIDES

Sistema Respiratório
• A PGF2α contração da
musculatura traqueal e
bronquial
• As PGE1 e PGE2 são
broncodiladoras
 ASPECTOS FISIOLÓGICOS -
FARMACOLÓGICOS DOS EICOISANÓIDES

Inflamação
• É uma resposta protetora imediata, inespecífica e
complexa do organismo

• Células de defesa e mediadores químicos

• Objetivo principal: Isolar

• os agentes lesivos e promover a reparação do dano tecidual

REPOSTA INFLAMATÓRIA
 REPOSTA INFLAMATÓRIA

BENEFÍCIOS MALEFÍCIOS

Limitação do patógeno Prolongada

Sobrevivência Disseminada
Recuperação Desordenada
Reparo do tecido
 MEDIADORES QUÍMICOS

Lesão tecidual na membrana tecidual (fosfolipídeos)

Fosfolipase A2 (FLA2)

Ácido araquidônico

Ciclo - oxigenase (COX1 e COX2)

Lipo - oxigenase (LO)

Prostaglandinas (PG), Prostaciclinas (PGI2) e

Leucotrienos (LT) Tromboxanas
CICLOXIGENASES (COX 1 E COX 2 )

ENZIMAS FONTE AÇÃO

COX 1 (CONSTRUTIVA) Células gastrointestinais (proteção),
Fisiológicas
plaquetas(hemostasia), células
endoteliais e células
Presentes em todas renais(proteção).
as células do
COX 2 (INFLAMATÓRIA) organismo Vasodilatadoras, quimiotaxia,
potencializam a ação dos
mediadores químicos (histamina e
bradicinina),...
MAIS MEDIADORES QUÍMICOS...

MEDIADOR FONTE AÇÃO

Histamina Granulócitos Vasodilatação, permeabilidade vascular e
dor
Seratonina Plaquetas Vasodilatação/vasoconstrição,
permeabilidade vascular e dor
Fator ativador de Plaquetas Agregação plaquetária, quimiotaxia e
plaquetas (PAF) produção de radicais de oxigênio
Radicais de oxigênio Tecidos lesados e Destruição de componentes celulares
Leucócitos (membrana lipídica)
Cininas Plasma Vasodilatação, permeabilidade vascular e
dor
Complemento Plasma Lise celular, liberação de histamina, lib do
conteúdo lisossômico
Fibrinopeptídeos Plasma Aumento das cininas, permeabilidade
vascular e quimiotaxia
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINES
 MECANISMO DE AÇÃO DOS AINES

• Fármacos COX2 seletivos são mais seguros

• Ação proporcionalmente maior sobre a COX2

• AINES não são capazes de neutralizar os Leucotrienos

• Inibem a ativação de neutrófilos

• Alteração de resposta imune celular e humoral

• Supressão de outros mediadores inflamatórios além das PG’S

 FARMACOCINÉTICA DOS AINES

• Ácidos fracos – bem absorvidos por via oral

• O alimento pode interferir na sua absorção

• Formulações injetáveis podem ser alcalinas

• Necrose tecidual e dor quando administrado perivascular

• Alta ligação as proteínas plasmáticas

 FARMACOCINÉTICA DOS AINES

• Lipossolúveis

• Depuração variável entre as drogas e espécies

• Metabolização hepática

• Eliminação renal

• Cuidado com pacientes neonatos e geriátricos

Imaturidade hepática e renal
 EFEITOS FARMACOLÓGICOS E REAÇÕES
ADVERSAS DOS AINES

• Analgésicos, antinflamatórios e antipiréticos

• Podem induzir ou inibir enzimas metabolizantes de outros fármacos e desta maneira

promover interações medicamentosas

• Sinais de intoxicação: vômito, diarréia, depressão do SNC e manifestações circulatórias

• Efeitos inibitórios sobre as PG’S

• Toxicidade: TGI, Sistema renal e hematopoese

 REAÇÕES ADVERSAS DOS AINES

Trato gastrointestinal
• Erosão e ulcerações gastroduodenais

• Antro pilórico e curvatura menor - ↓quantidade de anastomoses entre os vasos, bem como capilares mais
afastados, tornando mais lento o fluxo sanguíneo comparado a outros locais

• Atividade plaquetária reduzida

• Controle da secreção de ácido gástrico, bicarbonato, muco, epitelização da mucosa e fluxo sanguíneo
encontram-se reduzidos

• Inibição da prostaglandina E2
 REAÇÕES ADVERSAS DOS AINES

Hematopoiese
• Prejudicam a atividade plaquetária relacionada a síntese do
tromboxano

• Prejudicam a agregação plaquetária

• Alguns fármacos estão relacionados a discrasia de medula óssea

 REAÇÕES ADVERSAS DOS AINES

Renais
• Nefropatias
• Humanos X cães

• Prostaglandinas vasodilatadoras são protetoras renais

• Vasodilatação medular e debito cardíaco serão mantidos mediante a vasoconstrição

• Predisposição: geriatras, cardiopatas, nefropatas, hepatopatas, choque,...

 FELINOS

• Os gatos possuem ↓ [ ]glicuroniltransferase

• Enzima hepática que conjuga o ácido glicurônico presente na metabolização do ácido
acetilsalicílico e compostos afins
• Não realizam bem a conjugação pela glicuroniltransferase (eliminação destes antinflamatórios)
• Intoxicação quando recebem doses preconizadas para terapia humana ou de
cães
• Depressão, anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite,
hiperpnéia e febre
 SALICILATOS

Ácido acetilsalicílico
• Analgésicos, antipiréticos e antinflamatórios

• Inativam a COX de forma irreversível

Cão (5 horas)
• Acetilação
Gatos (37,6 horas) dificuldade de
• Bem absorvido por via oral metabolização de fenóis

• 50-70% se ligam as proteínas plasmáticas Pôneis (1 hora)

• Meia-vida plasmática diferem entre as espécies

 SALICILATOS

Ácido acetilsalicílico

• Doses baixas podem causar ulceras gástricas, sangramentos e reações de hipersensibilidade

• Altas doses podem inibir a via das Lipoxigenases

• Inibição da agregação plaquetária

• Aumento do tempo de sangramento devido a acetilação da COX, inibindo a síntese de Tromboxanos

• Agregação plaquetária (síntese de novas plaquetas 8 a 10 dias)

 SALICILATOS

Ácido acetilsalicílico

• Utilizados em casos de dores leves ou moderadas

• Inflamações na pele, dentes ou sistema músculo esquelético

• Equinos é utilizado nos casos de doença do navicular, laminite e CID

• Tromboembolismo (humanos)

• Efeitos adversos: falha renal, ulcerações no TGI e hemorragia

 ÁCIDOS ACÉTICOS

Diclofenaco

• Alta potencia anti-inflamatória e analgésica

• Menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico

• Utilizado em bovinos e bubalinos pra o tratamento de miosite

• Uso em cães não é recomendado devido a ocorrência de sérios efeitos colaterais

(sangramentos gástricos)
 ÁCIDO PROPIÔNICO

Carprofeno
• Indicado para osteoartrite em cães

• Gatos

• Metabolismo independe da conjugação glucurônica

• Inibidor da Fosfolipase A2 e COX2 seletivo

• Metabolização hepática – cães meia-vida (10 horas)

• Hepatoxicidade?

• Predisposição animais mais velhos

 ÁCIDO PROPIÔNICO

Cetoprofeno
• Possui bons efeitos analgésicos e anti-inflamatórios em humanos com artrite reumatoide

• Inibição de lipoxigenases

• 99% ligado a albumina

• Utilização em equinos

• Flunexin Meglumine e Fenilbutazona

• Ulcerogênico
 ÁCIDO ENÓLICO

Piroxicam

• Aprovado para o tratamento de osteoartrite em cães

• Capacidade de “redução” neoplásica em cães

• Tumores de células transicionais

• Redução da inflamação tumoral

• Utilização de 1mg/kg diariamente em cães desenvolveu lesões gástricas e

necrose papilar renal
 ÁCIDO ENÓLICO

Metamizol (Dipirona)

• Analgésico para dores leves e moderadas

• Potente antitérmico

• ↑ Antiespasmódico (associado a Escopolamina)

• Ação anti-inflamatória fraca

• Hipotermia
 ÁCIDO ENÓLICO

Fenilbutazona

• Biodisponibilidade reduzida quando administrada IM

• Precipitação no pH neutro da musculatura

• Depurada lentamente em bovinos

• Meia – vida de eliminação da varia de 30 a 82 horas

• Possui boa disponibilidade quando administrada por VO (equinos)

 ÁCIDO ENÓLICO

Fenilbutazona
• Metabolismo hepático e excreção renal
• Menos de 2% do fármaco é excretado na sua forma original

• Excelente anti-inflamatório para desordens músculo esqueléticas em equinos

• Reações adversas: flebite, discrasias hemorrágicas, ulcerações no TGI, hepatopatias e

nefropatias

• Efeitos adversos: associada a outros AINES, ↑ doses, tratamentos prolongados, susceptibilidade

individual e doenças pré-existentes
 ÁCIDO ENÓLICO

Meloxicam
• Potente inibidor de prostaglandinas e tromboxanos (COX2 seletivo)

• Boa ação analgésica e antipirética (afecções musculoesqueléticas)

• Meia- vida em cães (12 a 36h), equinos (3h) e bovinos (13h)

• Efeitos adversos: diarreia e inapetência

• Efeitos adversos em altas doses: úlcera duodenal e hepatotoxicidade

 ÁCIDOS AMINONICOTÍNICOS

Flunexim meglumina
• Potente ação analgésica em equinos (visceral)

• Endotoxemia ( ¼ da dose anti-inflamatória)

• Redução de eicosanoides

• Meia-vida em equinos de (2h), cães (4h) e bovinos (4-8h)

• Início rápido e efeito duradouro em equinos ( até 30h)

 ÁCIDOS AMINONICOTÍNICOS

Flunexim meglumina
• Em bovinos é utilizado no tratamento da mastite aguda

• Utilizada associada com antibióticos em casos de pneumonia em bezerros

• Sobrevida animal

• Em cães, demonstra baixa margem de segurança

• Insuficiência renal e ulcerações no TGI

 PARACETAMOL

• Derivado do alcatrão

• Utilizado na medicina humana para o alívio de dor e febre

• Mecanismo de ação

• COX-3

• Interfere com os intermediários endoperóxidos da conversão

dos AA

• Boa penetração na barreira hematoencefálica

 PARACETAMOL

• Intoxicações

• Metabólitos inativos conjugam-se com glicuronídeos e sulfatos

(biotransformação hepática)

• Excesso é biotransformado em subprodutos hepatotóxicos

• Felinos não possuem a enzima glicuronil-transferase

 PARACETAMOL

• Sinais clínicos de intoxicação:

• Mucosa cianótica, vômito, salivação execissiva, depressão, anorexia e
edema facial evoluindo para óbito

• Tratamento:
• Antioxidantes (Acetilcisteína e Vitamina C), cimetidina e carvão
ativado

• Cães necessitam de doses maiores para ocorrer intoxicação

 COXIBES

• Inibidores seletivos de COX2

• O primeiro composto a ser aprovado pela FDA foi o celecoxib em 1998

• COX1 X COX2
• COX2 diante de quadros inflamatórios está aumentada cerca de 20x

• Está presente fisiologicamente em alguns tecidos (cérebro, intestino, rins, testículos, tireoide e
pâncreas)
 COXIBES

• Menor potencial ulcerogênico do TGI

• Maior segurança

• Neoplasias
• O aumento da expressão da COX2 está envolvido no desenvolvimento do câncer

• Efeitos adversos humanos x cães

• Humanos: tromboembolismo e outros eventos cardiovasculares (inbição da PGI2)

• Poucos efeitos relatados na Medicina Veterinária

COXIBES
 DIMETILSULFÓXIDO (DMSO)

• Solvente higroscópico derivado da polpa de madeira

• Usado como veículo de fármacos (capacidade de dissolver

fármacos não-hidrossolúveis)

• Ação anti-inflamatória através da captação de radicais livre de

oxigênio
• Processos agudos musculoesqueléticos; traumas e processos
inflamatórios do SNC;
 DIMETILSULFÓXIDO (DMSO)

• Imunomodulação

• Inibi a migração leucocitária, produção de anticorpos e proliferação de fibroblastos

• Promove analgesia

• Distúrbios musculoesqueléticos e dor pós-operatória

• Vasodilatação

• Radioproteção, criopreservação, antimicrobiano e protetor renal (isquemia)

 DIMETILSULFÓXIDO (DMSO)

• Capacidade de penetração na pele

• Troca e intercâmbio com membranas biológicas

• Boa permeabilidade em mucosas, membranas lipídicas, barreira hematoencefálica

• Facilita a penetração de outras substâncias através das membranas

• Parcialmente metabolizado pela via microssomal hepática

• Excreção urinária (principal)

 DIMETILSULFÓXIDO (DMSO)

• Pequena porcentagem é excretado na bile e pelos pulmões (halitose)

• O DMSO possui grande margem de segurança

• Efeitos adversos: sedação, hemólise, hematúria, hipotensão, prostração, convulsões e

angustia respiratória

• Flebite (IV)

• Hemólise (concentração)
 DIMETILSULFÓXIDO (DMSO)

• Nefrotoxicidade e hepatotoxicidade a exposição crônica

• Teratogênico

• Usos clínicos:

• Equinos: uso tópico em tumefação aguda devido trauma

• Humanos: cistite intersticial

• Trauma agudo no SNC

• Cicatrização em feridas cutâneas