Eicosanóides e AINES (analgésicos anti-inflamatórios nao esterioidal)

Efeitos iniciais
- mediadores: substancia P,

Fosfolipídio da membrana rompida > alvo da enzima COX > produção de prostaglandina
Alvo da enzima LOX

* prostaglandina no local sensibiliza mais e adquiri no local maior sensação de dor

* TRPA1 receptor de
potencial transitório >
bloqueado pela dipirona

Papel da prostaglandina na dor

- hiperalgesia: maior intensidade da dor associado a um estimulo leve
- alodinia: mínimo estimulo causa dor
- regula bomba de prótons no estômago

Uma lesão induz a fosfolipase A2 no local onde a membrana foi lesionada > libera uma
cascata de ácido aracdonico > substrato para enzimas COX e LOX
 VIA LOX

Lipoxigenase possui isomorfas

- a mais importante para inflamação é a
5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que
responde à inflamação.

Formação de HETE
- O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos
(HPETEs).
-Estes originarão os ácidos hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de
eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular.

Formação de Leucotrienos
- origem a partir do HETE A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase
(presente nos basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e mastócitos).

Funções importantes:

- leucotrienos são agentes muito importantes na resposta inflamatória

- como o LTB4, têm um efeito quimiotático na migração de neutrófilos
- têm um efeito poderoso na broncoconstrição e aumentam a permeabilidade vascular.
- contribuem para a fisiopatologia da asma, especialmente em pacientes com doença
respiratória exacerbada pela aspirina (AERD) e causam ou potencializam os seguintes sintomas:

• obstrução do fluxo de ar
• aumento da secreção de muco
• acumulação da mucosa
• broncoconstrição
• infiltração de células inflamatórias na parede das
vias aéreas

VIA COX

Isoformas:
Cox1 - contitutiva > produz pouca prostaglandina
Cox 2 - enzima indizível por estímulos inflamatórios, o gene da cox2 começa a ser produzido pela
célula > produz muita prostaglandina
- induzido por: espécies reativas de oxigênio, produto bacteriano (LPS), fatores de crescimento,
citocinas

Indução da COX2 pela via NFKappaB

Fator de transcrição que entra na célula e obriga a células
a produzir proteínas inflamatórias (COX2) e proliferação
(tumorigenicos);

- NFKappaB fica preso por uma proteína IKB e quando

IKB é fosforilado por uma Kinase ele libera o kpabeta
para produção de COX2;
 Síntese de prostaglandina, prostaciclina e tromboxana

- primeiro liga o ácido aracdonico

- formará PGG2
- após forma cox1 ou cox2, dependendo do tecido onde há a produção de PGH2, cada tecido
possui uma enzima específica (isomerases) para virar prostaciclina, por exemplo.

Inibição da Cox: promove agregação plaquetária, vasodilatação e inibem ploriferacao do músculo liso;
* tromoxano (cox1) promove agregação plaquetaria

Cox 1 e cox2 no rim:

- o rim produz renina angiotensina e
etc para aumentar pressão e
vasoconstrição, porém, vasoconstrição
não é ideal para os vasos no rim. Então
está presente no rim varia cox que
impendemo a vasoconstrição no rim
para poder fazer a filtração e a pressão
se manter alta;
Prostanoides no estômago
- prostaglandina protege o estômago regulando a bomba de prótons nas células parietais;
- em células mucosas eles aumentam a produção do muco básico;
- isso em COX1 que é a fisiológica do organismo.

Prostanoides no útero
- enzimas específicas PGE e PGF contrai músculo liso uterino e PGI relaxa;
- só cox1 constitutiva fisiológica, caso inflame aparece cox 2.

Expressão da cox2 no hipotálamo

- se a cox2 for induzido pelas fatores já falados, ele desregula o centro termorregulador, isso faz
que o organismo retém calor e produz febre.
Aula 3 - AINES

A maioria dos farmacos são ácidos > portante sao bem dissolvendo e absorvível em locais ácidos

Fármacos possuem:

> eficácia variável

1) SALICILATOS

- agente que promove acetilarão irreversível da COX1

- efeito do AS em cada tecido depende da capacidade do mesmo de produzir novas celulas
COX
- sulfassalasina > derivado do AAS com eficácia anti inflamatória melhor
- com baixa biodisponibilidade > portante é mais eficaz em inflamações intestinais
- inibição da NFKappabeta > inibe a IKK
Acetilacao irreversível com dose baixa > anti-trombolítico

- em dose baixa no momento da absorção aondtivee COX a ASS estara inibindo

- se ligam a plaquetas (que não possuem núcleo), portant0, nao produzira mais COX sendo
funcional a ligação ASS impedindo aglomeração plaquetária
- passa pelo fígado sendo metabolizada e elimida do organismo

Sulfassalasina usual em doenças inflamatórias intestinais

- ASS nao é usual pois a dosagem terapêutica seria muito alta

Fármaco para analgesia e anti-piretico

Paracetamol
- fraco inibidor da COX
- sem efeito anti-inflamatório
- nao interfere na função plaquetária
- em altas doses causam hepatoxidade

95% vai direto para fase 2

E glutationa acumulando essa

Substancia tóxica que destroem
celulas do figado
*gatos nao tem glutationa,
portante, paracetamol é
diretamente extremamente tóxica

Dipirona

- nao funciona com anti-iinflamatorio

- ótimo analgésico
- estudos indicaram incidência de agranulocitose > produção de células sanguíneas defeituosas

Aspirina

- no pulmão pode causar bronconstricao pois inibindo a via COX a via LOX fica mais suscetível
de ligação promovendo bronconstricao
- pode causar gastrites > inibição bomba de próton
Ibuprofeno

- sem ficaria inflamatória

- parecido com AS
-

Finilbutazona

- da mesma classe do dipirona, porem, com efeito anti-inflamatório

- causam úlceras e hepatoxico

Misoprostol

- usado no tratamento e prevenção de dor no estômago, para induzir o parto, para parar
hemorragia uterina pós-parto e como abortivo
- é usado na medicina veterinária para proteção estomacal de animais > inibindo a bomba

Carprofen

- Podem ser usados em curto período em dores articulares e inflamação pós-operatória, ou no dia-
a-dia no alívio de dor e inflamação.
- COX-2 seletivo relativamente

Indometacina

- melhor anti-inflamatório , porem, cm muitos efeitos colaterais

- Indicações habituais são condições reumáticas, gota e espondilite anquilosante
- efeito gastrointerite , pancreatite, cefaleia, convulsão, depressao, psicose, anemia aplacação,
trombocitopenia (inibição de plaquetas)

Diclofenato

- inibidor relativamente seletivo COX2

- inibidor também da COX1
- inibe LOX e fosfolipaseA2

Nimesulida

- grande afinidade para inibição da COX2

Piroxicam

- inibidor nao seletivo COX2

- equivalente a aspirina, indometacina ou naproxeno para artrite
- melhor tolerância do que aspirina ou indometacina
- ação longa com dose diária única
- baixa incidência de efeitos colaterais
- meia vida muito extensa > pois vai para via entero-hepatica
Teloxicam

- também derivado do oxidam

- parecido com piroxicam

Meloxicam

- derivado Oxicam
- muito semelhante ao Piroxicam.
- alguma seletividade COX-2
- absorção lenta

Ác. Meclofenâmico Ác. Mefenâmico

- Fenamatos
- os dois inibem tanto a COX quanto a PLA2
- esses derivados atingem níveis plasmáticos em 30-60 minutos
- baixa meia vida
- Meclofenameto potencializa os efeitos dos anticoagulante orais
-contra indicado na gravidez > teratogenico
- nao devem ser administrados por mais de uma semana.

Cetorlaco

- associar com dipirona seria altamente eficaz

- ótimo inibidor da COX
- alta biodisponibilidade
- tem sido usado com sucesso na substituição da morfina, devido a sua alta eficácia analgésica,
em situações associadas à dor pós-operatória leve a moderada. Associação com dipirona
potencializa a analgesia
- o uso por mais de 5 dias tem sido associado a ulceração péptica

Etodolado

...
USO ABUSIVO gera também aumento da pressão arterial

* porem nao e 100% pois há tecidos com cox2 constitutivos

- podendo causar problemas devido inativação desses cox2
- inibidores eletivos de COX 2 podem levar acidentes tromboembolicos