Funções fisiológicas das prostaglandinas:

- Agregação plaquetária
- Citoproteção gástrica
- Ação renal
- Contração uterina

1. Agregação plaquetária

Tromboxano é produzido principalmente nas plaquetas. Quando ocorre um estímulo, ocorre

a ativação de TXA2, que é responsável por ativar o receptor Gb IIb/IIIA.

Receptor Gb IIb/IIIA ativado se liga ao Fibrinogênio (que funciona como uma ponte), que se
liga a outro receptor Gb IIb/IIIA promovendo a ligação de uma plaqueta a outra, formando
um tampão plaquetário.

Após ocorrer um processo lesivo, ocorre o sangramento e o estímulo que favorece a

produção de TXA2 - da plaqueta.

O tampão é a resposta produzida imediatamente após um sangramento. Porém, é

importante lembrarmos que essa é a primeira resposta - que desencadeia a cascata de
agregação plaquetária.

Resumindo: o tromboxano junta uma plaqueta a outra e forma o tampão que promove a
agregação.

(Mesmo que essa resposta seja desencadeada por um estímulo que irá desencadear um
processo inflamatório, o tampão plaquetário formado é formado pela COX-1, que é
constitutiva).

2. Citoproteção Gástrica

3. Ação Renal

4. Contração Uterina

Cinco sinais cardinais do processo inflamatório

- Calor
- Rubor
- Edema
- Dor
- Perda de função

Ações fisiopatológicas das Prostaglandinas e Tromboxanos

1. Processo inflamatório
2. Dor
3. Febre
1. Processo inflamatório

- Desencadeado por vários estímulos:

Lesão térmica: botou a mão no fogo

Lesão química: cair um ácido na mão
Agentes infecciosos

- Multimediado (envolve diferentes agentes pró inflamatórios)

Fases da Inflamação

1º) Fase transitória aguda

Vasodilatação localizada e aumento da permeabilidade vascular.

Assim que ocorre um estímulo (como a queimadura, por exemplo), as prostaglandinas

chegam primeiro no local para promover a vasodilatação.

↳ levam mais sangue e células inflamatórias (leucócitos) para o tecido lesado a fim de
resolver o problema.

A vasodilatação é responsável por promover o calor, rubor e o edema.

2º) Fase subaguda ou tardia

Infiltração de leucócitos e células fagocitárias para resolver o problema.

3º) Fase proliferativa crônica

Degeneração tecidual e fibrose (ocorre se o problema não for resolvido e a inflamação

persistir, levando à degeneração).

*Um processo inflamatório descontrolado pode levar a fibrose, necrose.*

2. Dor

↑ AMPc ↑ PKA: ↑ recrutamento de cálcio

O recrutamento de cálcio faz com que haja uma redução do limiar de excitação da célula,
fazendo com que a mesma seja excitada mais facilmente - produzindo dor.

Além disso, também temos o peptídeo bradicinina, que também colabora para a
sensibilização dos neurônios - aumentando ainda mais a dor.

*PGs sensibilizam os Nociceptores (neurônio da dor) a Mediadores Inflamatórios (Ex.:

Bradicinina)
*Aumento da sensação de dor a estímulos que normalmente causam dor.

Ex: Quando tomamos muito sol e depois tomamos um banho quente, sentimos dor. Este é um
exemplo de quando por um estímulo é produzida uma sensibilização no limiar da dor. Por quê? Por
causa da bradicinina e prostaglandina.
3. Febre

1) LPS ativa a Interleucina 1

2) A interleucina 1 é responsável por estimular ↑ PGE2

A prostaglandina GE2 quando em aumento, é responsável por alterar o set point do

hipotálamo, podendo chegar até mesmo a 40º C. Basicamente então, a PGE2 vai até o
nosso centro de controle e muda nossa temperatura ideal.

Set point: temperatura ideal do nosso corpo.

3) PGE2 altera o set point

4) Aumento da produção de tecido marrom: responsável pelo ↑ calor.

Curiosidade: o calor promove uma desnaturação das proteínas, que perdem sua
conformação. Por esse raciocínio alisamos o cabelo com prancha e também corremos risco
de convulsões (ou de destruições no corpo em geral) quando a temperatura corporal
ultrapassa 40ºC.

A febre tem o propósito de indicar a ocorrência de efeitos estranhos, a fim de alertar ao

indivíduo que ele deve procurar uma forma de resolver a situação, seja ficando mais em
repouso, etc.
Classes de Medicamentos Antiinflamatórios não Esteroidais (AINES)

Inibidores não-seletivos das Ciclooxigenases

Principais:

Salicilatos: Aspirina, Diflunisal

Derivados do para-aminofenol: Paracetamol

Indólicos: Indometacina, Sulindaco, Etodolaco

Propiônicos: Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno

Antranílicos: Ácido mefenâmico, Meclofenâmico

Enólicos: Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam

Heteroaril ácido acético: Tolmetina e Cetorolaco

Fenil ácido acético: Diclofenaco

{Apresentam vários efeitos comuns}

Não seletivos: atuam em COX-1 e 2.

Seletivos: atuam preferencialmente em COX-2.

Curiosidade: Não se tem descoberto novos antiinflamatórios, o que se tem feito são mudanças na
estrutura da molécula a fim de torná-la mais efetiva e com menos efeitos gástricos.

Mecanismo de ação dos AINES

Inibem a ação das ciclooxigenases de produzirem as PGs.

Como? Os AINEs se ligam ao Resíduo de Serina, impedindo a passagem para dentro da

COX.

Sítio catalítico: local dentro da COX onde o AA entra para ser clivado.
Resíduo de serina: local onde o fármaco se liga para interromper a entrada de AA no sítio.
Como os AINES inibem a síntese de prostaglandinas?

Fosfolipídios de membrana
|
Fosfolipase A2
|
AA
|
COX x AINEs
|
Endoperóxidos cíclicos
(precursores de PGs)
|
/ / | \ \
PGI2 PGF2α PGE2 PGD2 TXA2

⇧ Ocorre um rolamento de leucócitos, que se grudam à parede do vaso para o local. Isso se
dá devido à vasodilatação (permite a chegada das células no local) e permeabilidade do
vaso (permite que cheguem à lesão).
Salicilatos

Mecanismo de ação: Inibição irreversível das Cox 1 e 2.

*o canal da COX-2 é maior que o da 1*

ADMINISTRAÇÃO

- Oral (comprimidos e soluções) ou retal (supositórios).

- Quanto maior o tempo de dissolução do comprimido, maior a irritação.

- Administrar com refeição, leite ou água para reduzir a irritação.

*Questão de prova* Utilizar um AINE via IV pode causar úlcera?

Sim! Apesar da via intravenosa não passar pelo estômago, devemos levar em conta que essa via
possui 100% de biodisponibilidade, em uma classe de fármacos onde um dos principais efeitos
adversos é a irritação gástrica (devido a inibição de produção de prostaglandinas que colaboram para
a produção de muco e citoproteção gástrica).

Resposta de Sara: Não está relacionado ao efeito da passagem do fármaco, mas sim do mecanismo
de ação. Depois do fármaco ser absorvido, diminui a produção de muco estomacal.

FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO

Absorção

Rapidamente absorvidos após ingestão oral.

- Absorvidos em parte no estômago e na sua maioria pelos segmentos proximais do
intestino (maior superfície de absorção e irrigação).

- Presença de alimentos retarda a absorção dos salicilatos.

BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO

- Fígado é o principal local do metabolismo (retículo endoplasmático e mitocôndrias).

O ácido acetilsalicílico passa pela 1º fase do metabolismo e se transforma em ácido

salicílico. Posteriormente ocorre o processo de glucuronidação na 2º fase, quando a
molécula se torna mais polar e é excretada.

Efeitos indesejados

A) Ulceração gástrica (maior efeito adverso dos salicilatos. Por esse motivo, os mesmos são
pouco utilizados hoje em dia para tratar inflamação)

por dois mecanismos:

1) Irritação local causada pelo medicamento permite a difusão retrógrada do ácido para a
mucosa gástrica e produz lesão (efeito por administração oral).

2) Inibição da biossíntese de PGs (ação citoprotetora)

- As PGs estimulam a secreção de muco e bicarbonato - gerando uma proteção física - e

controlam a acidez estomacal.

Devido a esses efeitos, não é recomendado o tratamento a longo prazo com AINEs, e principalmente
com salicilatos.
Sintomas

- Náusea e desconforto gástrico

- Sangramento oculto (anemia) {dependendo do estágio da lesão}

Tomar medicamento com leite ou alimento.

O etanol intensifica o efeito de irritação.
Associação com fármacos utilizados para tratamento da úlcera (Omeprazol).

*Por que aines se tomados a longo prazo podem causar comprometimento renal?*
Por causa da inibição de PGs que são responsáveis pela vasodilatação renal. Logo, a circulação de
sangue pelos rins é reduzida.

B) Redução da agregação plaquetária (sangramento)

- Esse efeito indesejado é usado como tratamento profilático de distúrbios tromboembólicos

(dose de 100-150mg)

A dose de 100 mg é suficiente apenas para redução de agregação plaquetária, não

promovendo efeito antiinflamatório (porque essa dosagem não chega a fazer efeito sobre a
COX-2) e nem provocando redução da citoproteção gástrica.

* Tomar cuidado com a administração em casos de uso de Varfarina (anticoagulante), pois

pode aumentar a ocorrência de hemorragia.

* Ficar atento também a pacientes que possuem baixa contagem de plaquetas devido à
dificuldade de agregação.

- Inibição irreversível da COX-1 faz com que o efeito dure por toda a vida da plaqueta
(10-12 dias).

A plaqueta é uma célula anucleada, portanto não é possível que ela sintetize uma nova
COX. Quando uma nova plaqueta for sintetizada, ela produz uma nova COX. Com isso, o
efeito da aspirina como antiagregante é prolongado até a morte da plaqueta.

Recomendações
- Contra-indicado em indivíduos com suspeita de Dengue ou Hemofílicos.
- Em caso de cirurgia, interromper o tratamento com AAS por um período de 7-10 dias antes
do procedimento.

C) Inibição da motilidade uterina (prolongamento da gestação)

- Útero na gravidez: PGE2 e PGF2 : contração.

- A produção de PGs é aumentada poucas horas antes do parto.
- A inibição da biossíntese de PGs promove o prolongamento da gestação devido a inibição
das contrações.

*Evitar no 3º trimestre da gestação.

D) Inibição da função renal

- Inibe a vasodilatação promovida pelas PGs

- Reduz o fluxo sanguíneo e a filtração glomerular em pacientes com insuficiência cardíaca

congestiva (já há neles a existência de um déficit na vascularização renal).

- Pode levar a insuficiência renal aguda (IRA).

- Retenção de sal e água (PGs inibem a reabsorção de água induzida pelo hormônio
antidiurético (ADH) = edema.

↪ Riscos

- Hipovolemia
- Insuficiência cardíaca
- Diabetes

Sintomas

- Redução do débito urinário

- Ganho de peso
- Aumento dos níveis plasmáticos de creatinina

E) Hipersensibilidade (ou intolerância) à aspirina (apenas em 0,3% indivíduos)

- Alguns indivíduos podem apresentar:

Rinite vasomotora com secreção aquosa abundante; urticária generalizada; edema da

laringe e broncoconstrição; hipotensão e choque.

- A reação pode ser grave ou até mesmo fatal.

Contraindicado para asmáticos

Mecanismo sugerido: ocorrência do aumento da produção de leucotrienos e outros produtos

da lipoxigenase como um desvio de metabolismo, provocado pelo bloqueio da COX.
 AA
|
| |
x COX 5-LOX
| |
x PGs e TXA2 Leucotrienos

Com o bloqueio da COX, teremos mais produção de leucotrienos para equilibrar a balança
(aumentando as chances de hipersensibilidade) principalmente em pacientes que têm
asma, já que eles possuem uma ativação maior dessa via.

F) Síndrome de Reye

- Atinge com maior frequência crianças (4-12 anos)

- Doença rara porém fatal

- Consequência da infecção pelo vírus da varicela e o influenza

- Sugere-se que a aspirina e o vírus atuem juntos prejudicando a mitocôndria

preferencialmente em indivíduos predispostos geneticamente

- Causa encefalopatia e lesão hepática grave

Sintomas: náusea, vômito constante, mudanças nas funções mentais: letargia e confusão.

- Deve-se evitar o uso de aspirina em crianças até os 12 anos (usar paracetamol).

Interação medicamentosa

Varfarina (e outros coagulantes orais)

- Aspirina pode intensificar o efeito (inibição da agregação) = hemorragia.

- Varfarina: aumento do sangramento do TGI causado pela aspirina.

Paracetamol

- Quase não possui ação anti-inflamatória.

- Utilizado como: analgésico e antipirético.

Mecanismo de ação: Inibição da formação de PGs via bloqueio COX.

Acredita-se que ele faça efeito nas PGs a nível de SNC devido a ação antipirética
(controlada pelo hipotálamo) - existindo a possibilidade de ele atuar na COX-3.

Ação Central em COX-3?? = ação analgésica e antipirética

- Bem absorvido via oral

- Concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 30-60 min.
- Meia vida plasmáticas das doses terapêuticas de 2 a 4h (podendo se estender em até 8h
em doses tóxicas)
- Inativado no fígado → conjugado origina glicuronídeo ou sulfato.

Vantagens em relação a aspirina

Exibe menos efeitos colaterais:

1. Não produz irritação ou distúrbios gástricos

2. Não afeta as plaquetas
3. Não está associado à Síndrome de Reye (podendo ser indicado para crianças)

Maior problema: hepatotoxicidade quando utilizado em grandes dosagens.

Dose recomendada: 4 miligramas ao dia, podendo ser cada dose de até 1g.

Portanto, pode-se tomar até 1g ou 1000 mg por vez:

- 2 comprimidos de 500 mg a cada tomada 4 vezes ao dia.

ou
- 1 comprimido de 750mg 5 vezes ao dia.
Hepatotoxicidade

Por dosagem:

- Pode ocorrer após ingestão de dose única de 10-15g.

- Sinais de lesão aparecem 2-4 dias após ingestão de doses tóxicas.
- A necrose hepática é a consequência mais comum.

Sinais iniciais:
- Náusea
- Vômito
- Diarreia
- Desconforto abdominal

Indicações: Várias fórmulas contêm paracetamol. É preciso se atentar aos rótulos dos
medicamentos a fim de que não sejam utilizados dois medicamentos com paracetamol em
sua composição.

Quando tomamos o paracetamol em doses de até 4g ao dia, na reação de fase 2, a

glutationa se liga ao metabólito intermediário (que é tóxico) e o INATIVA, excretando essa
forma sem causar nenhum problema para o organismo.
*Enzimas como a glutationa são saturáveis, portanto, quando há um uso de grandes doses
de paracetamol ocorre a saturação, impedindo assim a inativação do metabólito
intermediário.

↪ Isso permite ao metabólito a ligação irreversível a macromoléculas, peroxidação lipídica e

estresse oxidativo = levando as células hepáticas a necrose.

Suplementação em casos de intoxicação

- Acetilcisteína via IV
- Metionina via oral

Ambos fornecem glutationa para que a mesma possa se ligar ao metabólito tóxico ativo e
inativá-lo.

Hepatotoxicidade

Por interação:

Etanol

Aumenta a atividade das CYPs (indução enzimática) = aumenta a atividade de

metabolização de fase 1.

↑ de atividade CYPs = ↑ produção de metabólito tóxico.

CYPs
N-acetil-p-benzoquinonaimina → favorece a HEPATOTOXICIDADE
Fase 1

Por essa interação paracetamol não é recomendado para etilistas, visto que em consumo
alcoólico mesmo a dose de 4g poderá provocar problemas hepáticos.

*Dipirona provoca muita hipersensibilidade*

Outros AINES

Diclofenaco: na prática não o vemos com toda a potência descrita no slide.

Cetorolaco: possui bastante utilidade quando uma pessoa faz cirurgia ou possui uma dor intensa (ex:
quando quebra o pé), por ser um medicamento sublingual.

Toragesic e Deocil são exemplos de fármacos sublinguais com cetorolaco na composição.

*Para curiosidade*

Além de inibir a COX, derivados de fenamato também inibem o receptor onde as PGs se ligam para
exercer seu efeito.

O mefenamato já foi utilizado antigamente para tratar cólicas.

Inibidores "seletivos" da COX-2

Possuem mais afinidade pela COX-2, mas não significa que eles não atuem de modo algum
sobre a COX-1.

Nimesulida
Celecoxib
Meloxicam
Etodolaco

O sítio catalítico da COX-1 é menor que o da COX-2. Logo, para ocorrer essa maior
seletividade para a COX-2, foram feitos fármacos de moléculas (arranjos) maiores.

(grupamento volumoso: presente em quase todos os fármacos seletivos cox 2).

*Sempre vai haver enxofre nas moléculas mais seletivas.

Problema dos fármacos seletivos para COX-2:

Inibidores de COX-2 inibem a produção de PGI2 mas não de TXA2.

Na musculatura do vaso temos COX-2, responsável por produzir PGI2.

↑ Vasodilatação e diminuição da agreg. plaquetária.

Nas plaquetas temos COX-1, responsável por produzir TXA2.

Vasoconstrição e ↑ agregação plaquetária.

Além das outras prostaglandinas em ação no organismo, nós temos PGI2 e TXA2
equilibrando e controlando a vasodilatação e vasoconstrição, e também a agregação
plaquetária, gerando uma certa homeostase.

Efeitos adversos

- Desequilíbrio da homeostase

Com a inibição seletiva de COX-2, haverá a prevalência da atividade de COX-1 - e de TXA2.

Logo, haverá mais vasoconstrição e aumento da agregação.

Esse aumento da atividade de TXA2 com o lançamento dos AINES seletivos no mercado
provocou a incidência de eventos tromboembólicos.

Com o tempo descobriu-se também que a COX-2 também é importante na citoproteção

gástrica, por meio da reparação tecidual.

COX-1 X COX-2

AINE clássico AINE seletivo COX-2

⇩ ⇩
Não muda equilíbrio ↑ TXA2
⇩
Agreg. plaquetária e vasoconstrição

figueiredorannya@gmail.com
Coxibes

Celecoxib

Entre os seletivos, celecoxib é um dos menores.

Usar sempre a menor dose possível durante o menor prazo de tempo possível.

Rofecoxib: retirado do mercado em 2004. Estudos comprovaram que seu uso por mais de
18 meses dobraria os riscos de infartos e derrames cerebrais.
_________________________________________________________________________

Em resumo, os efeitos colaterais dos AINES:

No T.G.I: Relacionado a COX-1, principalmente

Renal: Insuficiência

Útero: Inibe contrações

Asma: Pode ser agravada

Vascular: Risco com Coxibs