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Anti-inflamatórios de 1ª geração - Seletivos COX-1

Efeitos terapêuticos: anti inflamatórios, antipiréticos, antitrombóticos (AAS) e analgésico moderado.

Efeitos adversos: irritação gástrica, erosão gástrica, sangramento (+ comuns) lesão renal, eventos cardiovasculares e
anafilactóides.

COX-1 Exemplos: cetrolaco, cetoprofeno, aspirina, naproxeno, ibuprofeno.

SALICILATOS:

Aspirina: nome comercial do princípio ativo ácido acetilsalicílico), age como um inibidor irreversível da ciclooxigenase.

Tem metabolismo fase 1 e 2.

Tempo de ação muito prolongado.

Seu mecanismo de ação permite o tempo de efeito no organismo maior.

O ânion carboxil, que o garante a ação antiinflamatória.

Na prática para algumas inflamações, como endocardite e miocardite, que usamos doses muito altas de AAS, para conseguir
rapidamente reverter a inflamação e não gerar a infecção. Pois geralmente usamos 100 mg AAS (200mg máximo)
profilático em pacientes que já infartaram, agindo como antiagregante plaquetário.

O carboxila consegue inibir a transcrição do fator NFkB, que é importante para a expressão de proteínas pró-inflamatórias,
sendo um fator secundário que ajuda ainda mais a controlar o processo inflamatório. Assim, os salicilatos reduzem a
inflamação por dois mecanismos diferentes.

Podem ser utilizados como analgésicos, porém, hoje em dia ninguém com algesia utiliza AAS, pelo risco de sangramento, sendo
utilizado somente para casos específicos.

Ação antiinflamatória potente.

TEM AÇÃO:
- Analgésico (cefaleia, artralgia, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, etc) - Antipirético
- Antirreumático (inibe a inflamação, mas não interrompe o progresso nem causa remissão da doença)
- Antiagregante plaquetário
- Antitrombótico
- Profilático do infarto e do reinfarto do miocárdio

PARACETAMOL

O paracetamol é o medicamento mais utilizado nos EUA.

Os efeitos colaterais vistos nos anti-inflamatórios, como irritação gástrica e função plaquetária, não ocorrem; sendo isso uma
vantagem do seu uso pontual.

Ambas possuem afinidade pelo mesmo sítio de ligação, sendo ele uma variante da COX-1, a COX-3, concentrada no SNC (o que
explica a atividade analgésica e antipirética).

É um analgésico e antipirético, NÃO tem atividade anti-inflamtoria

Fraco inibidor da COX

Os metabólitos do paracetamol e dipirona, ou seja, quando são metabolizados no fígado, geram substância que tem afinidade
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pelo sistema endocanabinóide, trazendo analgesia por esse motivo; acompanhado de hipotensão, gerando sensação de leveza.
Entretanto, esses metabólitos ativos também possuem lado negativo, como no caso do paracetamol, que gera
hepatotoxicidade, já o da dipirona gera agranulocitose (motivo de ter sido tirada de alguns mercados).

O paracetamol depende do metabolismo no fígado, usando radicais como glutationa para fazer glicuronidação e enxofre para
sulfatação, gerando metabólitos não tóxicos e inativando metabólitos tóxicos gerados. Um paciente hepatopatia, que não tem
glutationa suficiente, nem componentes sulfidrila suficientes, são contraindicados para paracetamol.

N-acetil-cisteína: antídoto para intoxicação por paracetamol.

Paciente hepatopata alérgico à dipirona faz AINEs, que é menos hepatotóxico que paracetamol.

Quanto ao mecanismo de ação, sugere-se que o paracetamol inibe centralmente COX-2 e COX-3, ativando outras vias
(como a via descendente serotoninérgica, onde agem os antidepressivos) e receptores na produção de dor.

OBS.: codeína é uma substância opióide, sendo o paracetamol usado como adjuvante por potencializar o efeito, por
bloquear outras vias da dor (endocanabinóide, serotonina e ciclooxigenase).

Ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e indometacina

São medicamentos que não são potentes, utilizados em dosagens mais elevadas. Entre eles não são vistas muitas diferenças,
apenas na potência (dosagem - cetoprofeno: 300mg/dia, ibuprofeno: 1800mg/dia), não variando muito no tempo de meia
vida.

Naproxeno possui menos irritabilidade gástrica, mas a experiência clínica não é bem assim, depende do estado do paciente.
Porém, esse tem o tempo de meia vida maior, sendo o Eunice administrado de 12 em 12 horas.

Naproxeno e ibuprofeno no SUS, são escolhas para tratamento de AR.

Ibuprofeno (COX-1): altas doses são bem toleradas, mas apresenta toxicidade GI, visão turva e rash cutâneo e não é
recomenda para gestantes ou mães amamentando. Tem indicação de uso para PCA.

Cetoprofeno (COX-1): usado o BIPROFENID (liberação entérica – conforto posológico), perfil semelhante à indometacina, conjugação
com o ácido glicurônico, usado em gestante.

Flurbiprofeno (COX-1): 10 vezes mais potente do que o ibuprofeno, extensivamente estabilizado por hidroxilação e conjugação.

Naproxeno (COX-1) : menor irritação do GI (?), atravessa a placenta e é excretado pelos leite materno.

A indometacina (COX-1) tem sido muito usada com um objetivo não inflamatório, para acelerar o fechamento do canal arterial
em bebês, era a mais utilizada por ser injetável (assim como o cetoprofeno). Ela reduz o número de canais arteriais
sintomáticos, a necessidade de cirurgia e de hemorragia intraventricular grave; sendo que não existe evidência de benefício ou
de malefício no resultado tardio, incluindo o desenvolvimento neurológico.

Todos esses fármacos têm efeito analgésico, antipirético, antiinflamatórios, alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda,
tratamento da dismenorréia primária e fechamento do curso arterial (persistência do canal arterial em prematuros).

Ácido mefenâmico
Conhecido como "ponstan", usado para cólica menstrual normalmente.

Ele não é um AINE, porém também age em ciclo-oxigenase.

Não é recomendado para crianças ou gestantes e não possui vantagem sobre os outros AINEs, dessa forma, usar advil ou
ponstan dá no mesmo na teoria, variando de pessoa para pessoa.

Peroxicam, meloxicam e tenoxicam

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Causam menos irritação gástrica por serem mais seletivos COX-2.

Tem ação prolongada e consequentemente comodidade posológico (dose única por dia - primeira opção para adolescente
que ficou menstruada pela primeira vez e gera processo inflamatório até regular o ciclo - usamos principalmente meloxicam).

Possuem mecanismo adjuvante, eles inibem a migração de polimorfonucleares, normalmente ativados quando já tem o
processo inflamatório, para recrutarem mais células de defesa.

Inibem a liberação de enzimas lisossomais e agregação plaquetária induzida pelo colágeno; dando um pouco de equilíbrio. Não
havendo tanto risco de quadro trombótico

OBS.: boa opção para paciente com doença cardiovascular trombótica, como aterosclerose; fora coxibes. Boa escolha para
pacientes com úlcera gástrica.

 PIROXICAN:
 Melhor tolerância do que aspirina ou indometacina
 Ação longa com dose diária única
 Baixa incidência de efeitos colaterais
 Inibe migração de pan no sítios inflamatórios
 Inibe liberação de enzima lisossomal
 Inibe a agregação plaquetária induzida pelo colágeno
 MELOXICAN:
 Mais seletivo para COX-2
 Analgésico, antipirético e anti-inflamatório
 Artrite reumatoide (no SUS a escolha são profenos) e osteoartrite
 Distúrbios músculo esqueléticos agudos
 Amenorréia primária
 Menores efeitos GI comparados à AAS

Celocoxib e Rofecoxib
Medicamentos quase totalmente seletivos, mais de 50% para COX-2, são os coxibs. Esses fármacos fazem reações químicas,
como a oxidação de peróxido de enxofre. Existem partes das suas moléculas que garantem a afinidade tão intensa, sendo elas
sulfonado e sulfonamidas.

Atividade terapêutica desses fármacos:

Analgésico, antipirético e anti-inflamatório – atribuída a ação seletiva da COX2

Contraindicado em pacientes com IC e hipertensão – pró-trombótica. (desequilíbrio tromboxano prostaciclina)

O problema dos inibidores seletivos de COX-2 é o risco cardiovascular!!! Os pacientes que já têm doença CV tem
contraindicação para uso de seletivos de COX2.

Derivados De Ác. Fenilacéticos – diclofenaco:

Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;

Tratamento de artrite reumatoide e quadros clínicos não-reumáticos;

Tratamento de dismenorreia primaria;

Tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões

Essa tendência a ser utilizado em inflamação muscular e tendões também tem em outros medicamentos, como naproxeno,
ibrupofeno e cetaproxeno. Tem boa ação para músculos, tendões, glândulas... tem boa perfusão.
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Principais efeitos adversos ● Urticária (sensibilidade por

de seletivos COX-1 imunoglobulina)

Gastrintestinais: Hepático:

● Indigestão ● Aumento transitório da

transaminase
● Náuseas
● Aumento do tempo de
● Vômitos
protrombina
● Refluxo gastro-esofágico
● Lesão hepatocelular
● Erosões
● Colestase
● Úlcera péptica
● Hemorragia Hematológico:
● Perfuração gastrintestinal
● Ulceração intestinal ● Trombocitopenia
● Neutropenia
Renal : ● Aplasia de células vermelhas
● Anemia hemolíticO
● Hiponatremia
● Insuficiencia renal aguda Respiratório:
● Sidrome nefrotica
● Hiperpotassemia ● Broncoespasmo
● Nefropatia analgesico. ● Pneumonia

SNC:
Cutâneo:
 Cefaleia
● Fotossensibilidade  Zumbido
● Eritema multiforme  Alteração de personalidade

Os efeitos colaterais ocorrem para todos, porém os que atuam mais em COX-1 geram mais efeitos gástricos, enquanto
COX-2 geram mais efeitos de agregação plaquetária/trombótica.

Anti-inflamatórios de 2ª geração - COX2

Exemplo dos medicamentos: nimesulida, meloxicam, rofecoxib e cenocoxib (os dois últimos bem mais seletivos), sendo a
diferença entre eles é basicamente a afinidade.

Possuem atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória atribuída a inibição seletiva COX2;

Contra indicados em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão, visto ação pró-trombótica. Assim, paciente que já tem
doença pré estabelecida, como hipertensão não controlada ou de difícil controle (resistente), sendo preferível os seletivos COX
1.

As vantagens iniciais do uso COX-2: redução das prostaglandinas envolvidas no processo inflamatório (sem interferir com as
funções fisiológicas) e a menor incidência de efeitos colaterais.

Desvantagem de COX-2: marcante, principalmente em indivíduos com doenças tromboembólicas ou hipertensão, é a redução
de PGI2 em relação a TXA2.
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Tromboxano A2 é vasoconstritor e agregante plaquetário, já PGI2 é vasodilatador e antiagregante plaquetário. Dessa forma,
inibindo só COX2, há redução de PGI2, causando um desequilíbrio entre a agregação plaquetária e a anti agregação; isso gera,
em uma comparação, mais agregador plaquetário, sendo assim, há risco de doença trombótica.

Contraindicação total desses medicamentos: doença cardíaca já estabelecida.

O primeiro medicamento que houveram evidências de risco cardiovascular foi o rofecoxib, que era utilizado em pacientes
específicos, mas não em uma população geral. Era usado em pacientes com terapia por conta de adenoma colorretal, que
acabaram apresentando sua complicação. Por mais que esses pacientes já sejam inflamados, por conta da neoplasia, eles já
possuem desequilíbrio de marcadores pró-inflamatórios, esse medicamento foi retirado do mercado mundial

Derivados de ácidos fenilacético - Diclofenaco

Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;

Tratamento de artrite reumatoide e quadros clínicos não-reumáticos;

Tratamento de dismenorreia primaria;

Tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões

Essa tendência a ser utilizado em inflamação muscular e tendões também tem em outros medicamentos, como naproxeno,
ibrupofeno e cetaproxeno. Tem boa ação para músculos, tendões, glândulas... tem boa perfusão.

Etoricoxib - arcoxia
Vários medicamentos seletivos para COX 2 saíram do mercado, o arcoxia voltou à venda após ser melhorado pelos laboratórios,
através do ajuste da dose para ter menor efeito trombótico.

Interações medicamentos importantes

Anticoagulantes: Pois são medicamentos que atuam na cascata de coagulação, havendo um impacto por conta da
potencialização da ação dos anti inflamatórios. Podemos citar: varfarina, clopidogrel e heparina.

Sulfonamidas

Hipoglicemiantes orais

Anti hipertensivos

Contraindicações

1. Distúrbios da hemostasia:

Doença que causa, por exemplo, deficiência do fator de coagulação, aérea preferível COX2 do que COX1, mas se tiver que usar
anti-inflamatório será necessário ponderar. Se for antipirético ou analgésico pode ser substituído por paracetamol ou dipirona,
para não interferir na cascata de coagulação. Para efeito analgésico, é usado analgésico.
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2. Viroses hemorrágicas:

AAS na dengue, ou dipirona (essa última por causar agranulocitose - usa paracetamol no lugar), particularmente a professora
não concorda, porém estudos contraindicam o uso. O problema dos AINEs é a questão da hemorragia, pois a dengue
hemorrágica terá complicações; assim, quando um paciente chega na emergência é feito o paracetamol retal (50%
do efeito) ao invés do anti-inflamatório, pois na maioria das vezes evolui com problema de hemorragia.

3. Úlcera
4. Hipertensão arterial
5. Distúrbios renais
6. Febre viral (AAS)
7. Hipersensibilidade

AINEs - efeitos colaterais mais importantes:

SISTEMA NERVOSO CENTRAL: cefaleias, zumbido, tontura e, raramente, meningite asséptica.

Cardiovasculares: retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente, infarto do miocárdio e

insuficiência cardíaca congestiva.

Gastrintestinais: dor abdominal, displasia, náuseas, vômitos e, raramente, úlceras ou

sangramentos.

Hematológicos: raramente, trombocitopenia, neutropenia ou até mesmo anemia aplásica.

Hepáticos: provas de função hepáticas anormais e,raramente, insuficiência hepática (sendo

importante o acompanhamento hepático esporádico caso seja feito uso de AINEs)

PULMONARES: asma.
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Cutâneos: exantemas de todos os tipos, prurido.

Renais: insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.

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