DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA – 2023.

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RESUMO: FARMACOLOGIA DA DOR – AINES E GLICOCÓRTICÓIDES
ALUNO: JÚNIOR
FACULDADE DE FARMÁCIA - UNIFATECIE

RESPOSTA IMUNE

A inflamação crônica envolve a liberação de múltiplas citocinas e quimiocinas,

juntamente com uma interação muito complexa de células imuno reativas.

- A lesão celular promove a liberação de precursores que formam o

ácido araquidônico, que gera os eicosanóides.
- A via da lipoxigenase do metabolismo do araquidonato produz leucotrienos, que
exercem um efeito quimiotático nos eosinófilos, neutrófilos e macrófagos, além
de promover broncoconstrição e alteração da permeabilidade vascular.
- A interação dessas substâncias com o ácido araquidônico resulta na formação de
substâncias quimiotáticas, que perpetuam o processo inflamatório.

ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS

O tratamento de pacientes com inflamação envolve dois objetivos: 1. Aliviar os

sintomas e preservar a função, que em geral constituem as principais queixas
constantes do paciente. Em 2. Retardar ou deter o processo responsável pela
lesão tecidual.

A redução da inflamação com AINEs resulta em alívio da dor por um período

significativo, além disso, os analgésicos não opióides (AAS e etc) exercem, em sua
maioria, efeitos anti-inflamatórios, de modo que são apropriados para o tratamento de
condições inflamatórias tanto agudas quanto crônicas.

Os glicocorticóides também exercem poderosos efeitos antiinflamatórios, embora

sua toxicidade os torna menos preferidos que outros medicamentos. No entanto,
desempenham uma função significativa no tratamento a longo prazo da artrite.

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINES)

Os salicilatos e outros agentes semelhantes são utilizados para suprimir os sinais e

sintomas da inflamação, incluindo a dor. Além disso, esses fármacos também
exercem efeitos antipiréticos.

Como o AAS, o AINE original, apresenta diversos efeitos adversos, foram

desenvolvidos muitos AINES na tentativa de aumentar sua eficácia e diminuir
sua toxicidade.

Química e Farmacocinética

Os AINES são divididos em várias classes químicas. Essa diversidade química é

responsável pela ampla variedade de características farmacocinéticas.
Embora existam muitas diferenças na cinética dos AINES, esses fármacos possuem
algumas propriedades gerais em comum. Todos os AINES, com exceção de um, são
ácidos orgânicos fracos, a exceção é a nabumetona, um pró-fármaco de cetona que
é metabolizada ao fármaco ativo ácido.

● Absorção: A maior parte é bem absorvida e sua biodisponibilidade não é

modificada pela presença de alimento.
● Metabolismo: Os AINES são, em sua maioria, altamente metabolizados,
alguns pela fase I, seguida de fase II e outros por glicuronidação direta (fase
II apenas).
● Excreção: Embora a excreção renal seja a via mais importante de
eliminação final, quase todos os AINES sofrem graus variáveis de excreção
biliar e reabsorção (circulação entero-hepática).

A maioria dos AINES liga-se altamente às proteínas (cerca de 98%), em geral a

albumina. Em sua maior parte, consistem em misturas racêmicas (ibuprofeno,
cetoprofeno), ao passo que um deles (naproxeno) é apresentado como
enantiômero individual e alguns não possuem centro quiral (diclofenaco).

Todos os AINES podem ser encontrados no líquido sinovial após

administração repetida.
FARMACODINÂMICA

A atividade antiinflamatória dos AINES é mediada principalmente pela inibição da

biossíntese de prostaglandinas. Vários AINES apresentam possíveis mecanismos
adicionais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, a infra regulação da
produção de interleucina-1 (IL-1), a produção diminuída de radicais livres e
superóxido e a interferência no eventos intracelulares mediados pelo cálcio.

● O AAS acetila e bloqueia irreversivelmente a COX das plaquetas, ao

passo que os AINES não seletivos da COX são inibidores reversíveis.

A seletividade para COX-1 e COX-2 mostra-se variável nos AINES mais antigos,
mas foram sintetizados inibidores seletivos da COX-2. Esses inibidores não afetam a
função plaquetária quando administrados em doses habituais.

A eficácia dos fármacos seletivos para a COX-2 é igual à dos AINES mais
antigos, embora a segurança no TGI seja melhor. Por outro lado, os inibidores
seletivos aumentam a incidência de edema, hipertensão e, possivelmente,
infarto do miocárdio.
- Desde 2021 o celecoxibe e o meloxicam são os únicos inibidores seletivos
comercializados nos EUA, devido os riscos cardiovasculares.

CARACTERÍSTICAS EM GERAL

- Os AINES diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à

histamina, afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a
vasodilatação da inflamação. Além disso, todos os AINES recentes são, em
graus variáveis, analgésicos, analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos.
 - Todos os AINES são irritantes gástricos e também podem estar associados
a úlceras e sangramento no TGI, embora, os fármacos mais recentes
tenham tendência a causar menos irritação no TGI do que o AAS.
- A nefrotoxicidade que é relatada, deve-se à interferência na autorregulação
do fluxo sanguíneo renal, que é modulada pelas prostaglandinas. Além disso,
pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE.

EFEITOS COLATERAIS

Os efeitos colaterais costumam ser bastante semelhantes para todos os AINES:

● SNC: Cefaleias, zumbido, tontura e, raramente, meningite asséptica.

● Cardiovascular: Retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente, infarto
do miocárdio e ICC.
● TGI: Dor abdominal, displasia, náuseas, vômitos e, raramente, úlceras
ou sangramento.
● Hematológicos: Raramente, trombocitopenia, neutropenia ou até
mesmo anemia aplásica.
● Hepáticos: Provas de função anormais e, raramente, insuficiência hepática.
● Pulmonares: Asma
● Cutâneos: Exantemas de todos os tipos, prurido.
● Renais: Insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.
AINES MAIS UTILIZADOS
AAS

Hoje, o AAS é raramente utilizado como anti-inflamatório e sim pelos seus

efeitos antiplaquetários.
● Farmacocinética: Absorvido em forma inalterada e sofre hidrólise rápida
(15min) a ácido acético e salicilato por esterases presentes no sangue. A
alcalinização da urina aumenta a taxa de excreção de salicilato livre.
● Mecanismo de ação: Inibe a COX plaquetária, de modo que o efeito
antiplaquetário tem duração de 8-10 dias (tempo de sobrevivência da
plaqueta). Em outros tecidos, a síntese de nova COX substitui a enzima
inativada, de modo que as doses habituais têm uma duração de ação de 6
a 12h.
● Usos clínicos: o AAS diminui a incidência de ataques isquêmicos transitórios,
angina instável, trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trom
bose após enxerto de derivação da artéria coronária.

Estudos sugerem que o uso prolongado de AAS, em pequenas doses, está

associado a uma menor incidência de câncer de cólon, possivelmente relacionada
com seus efeitos inibidores da COX.

● Efeitos colaterais: Os principais efeitos em doses antitrombóticas consistem

em desconforto gástrico e úlceras gástricas duodenais. A hepatotoxicidade, a
asma, os exantemas, o sangramento no TGI e a toxicidade renal.

A ação antiplaquetária é contraindicada pra pacientes com hemofilia. Embora não

tenha sido previamente recomendado durante a gravidez, o AAS pode ser valioso
no tratamento da eclâmpsia.

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Os inibidores seletivos da COX-2, ou coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de

inibir a síntese de prostaglandinas pela isoenzima COX-2 induzida em locais de
inflamação, sem afetar a ação da isoenzima COX-2 de “manutenção”
constitutivamente ativa, encontrada no TGI, nos rins e nas plaquetas.

De forma semelhante, os inibidores, em doses habituais, não têm impacto sobre a

agregação plaquetária, mediada pelo tromboxano, produzido pela isoenzima COX-
1. Em contrapartida, eles inibem a síntese de prostaciclina mediada pela COX-2 no
endotélio vascular.

● Em consequência, os inibidores seletivos não apresentam os efeitos

cardioprotetores dos AINES não seletivos tradicionais. As doses
recomendadas causam toxicidade renal semelhante àquelas associadas aos
tradicionais. Os dados clínicos disponíveis sugerem uma maior incidência de
 efeitos trombóticos cardiovasculares associados aos inibidores, como o
rofecoxibe e valdecoxibe que foram retirados do mercado.

CELECOXIBE

É um inibidor seletivo da COX-2 cerca de 10-20x mais seletivo para a COX-2 do

que para a COX-1.

O celecoxibe está associado a menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos

outros AINES. Provavelmente por ser uma sulfonamina, pode causar exantemas
cutâneos. O fármaco não afeta a agregação plaquetária nas doses habituais. Em
certas ocasiões, interage com a varfarina

MELOXICAM

É uma enolcarboxamida relacionada com o piroxicam que inibe preferencialmente a

COX-2 em relação a COX-1, especialmente quando administrado na dose
terapêutica mais baixa de 7,5mg/dia. Esse fármaco não é tão seletivo quanto o
celecoxibe e pode ser considerado “preferencialmente seletivo”. Está associado a
menos sintomas no TGI do que o diclofenaco e o naproxeno.

INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX

DICLOFENACO

É um derivado do ácido fenilacético que é relativamente não seletivo. A ulceração no TGI

pode ocorrer menos frequentemente do que com outros AINES. Na dose de 150mg/ dia
pode comprometer o fluxo sanguíneo renal e a TFG. A elevação dos níveis séricos das
aminotransferases é mais comum com esse fármaco do que com outros
AINES.

O diclofenaco na forma de supositório retal pode ser considerado para analgesia

preemptiva e náuseas pós-operatórias

IBUPROFENO

É um derivado do ácido fenilpropiônico. O ibuprofeno oral apresenta

eficácia analgésica, mas não anti-inflamatória.

Em comparação com a indometacina, o ibuprofeno diminui menos o débito urinário e

também provoca menos retenção hídrica.
O fármaco está relativamente contraindicado para indivíduos com pólipos
nasais, angioedema e reatividade broncoespática ao AAS.

CETOPROFENO

É um derivado do ácido propiônico, que inibe tanto a COX (de modo não seletivo)
como a lipoxigenase. A eficácia do cetoprofeno, em doses de 100-300mg/dia
equivale a de outros AINES. Os principais efeitos colaterais afetam o TGI e o SNC.

NABUMETONA

É o único AINE não ácido de uso corrente, é administrada na forma de pró fármaco. Sua
meia vida de mais de 24h possibilita a administração em uma única dose ao dia.

A nabumetona não sofre circulação de entero-hepática. Suas propriedades

assemelham-se muito a de outros AINES mas causa menos lesão gástrica.

NAPROXENO

É um derivado do ácido naftilpropiônico. É o único AINE comercializado como

enantiômero isolado. A fração livre é significativamente maior nas mulheres do
que nos homens, mas a meia vida é semelhante.

Esse fármaco é efetivo para as indicações reumatológicas habituais e está

disponível em formulação de liberação lenta, como suspensão oral e de venda livre.

PIROXICAM

É um inibidor não seletivo que em altas concentrações também inibe a migração dos
leucócitos polimorfonucleares, diminui a produção de radicais de oxigênio e inibe a
função dos linfócitos. Sua meia vida permite a administração de uma única dose.

ESCOLHA DO AINE

Todos os AINES, incluindo o AAS, tem eficácia aproximadamente igual, com

poucas exceções. Eles tendem a ser diferenciados com base na toxicidade e no
custo benefício.

Para pacientes com insuficiência renal pode ser mais apropriado o uso de
salicilatos não acetilados. O diclofenaco está associado a mais anormalidades das
provas de função hepática do que outros AINES.

É provável que o celecoxibe seja mais seguro para pacientes com alto risco de
sangramento no TGI, mas pode estar mais associado ao maior risco de
toxicidade cardiovascular.

Por fim, a escolha do AINE exige a consideração de sua eficácia, custo-benefício,

segurança e de vários fatores pessoais (doença concomitante, adesão e etc) de
modo que não existe um AINE que seja o melhor para todos os pacientes.
GLICOCORTICÓIDES
Tanto os corticosteróides naturais quanto sintéticos são utilizados no diagnóstico e
no tratamento de distúrbios da suprarrenal, mas também são empregados com mais
frequência e em doses muito altas no tratamento de distúrbios inflamatórios e
imunológicos. Os inibidores da síntese ou antagonistas da ação dos esteróides
adrenocorticais são esses fármacos utilizados.

Os esteróides hormonais podem ser classificados como esteroides que exercem

efeitos no metabolismo intermediário e da função imune (glicocorticóides), esteroides
que possuem atividade de retenção de sal (mineralocorticóides) e aqueles que
apresentam atividade androgênica e estrogênica.

O principal glicocorticóide é o cortisol e o mineralocorticóide mais importante é a

aldosterona. Os androgênios suprarrenais constituem os principais precursores nas
mulheres após a menopausa e em algumas pacientes mais jovens com deficiência
ou na ausência da função ovariana.

GLICOCORTICÓIDES NATURAIS - CORTISOL (HIDROCORTISONA)

Farmacocinética

Exerce uma ampla variedade de efeitos fisiológicos, incluindo regulação do

metabolsimo intermediário, função cardiovascular, crescimento e imunidade. Sua
síntese e secreção estão reguladas pelo SNC, que é muito sensível à retroalimentação
negativa dos níveis circulantes.
No plasma, o cortisol liga-se às proteínas circulantes, a globulina de ligação dos
corticosteroides, a CBG, uma alfa-2 globulina, liga-se a 90% do hormônio circulante.

A CGG aumenta durante a gravidez e em caso de administração de estrogênio, bem

como no hipertireoidismo. Ocorre diminuição no hipotireoidismo e em condições
genéticas. Os corticoides sintéticos, ligam-se em grande parte à albumina e não a
CBG. A albumina tem grande capacidade de ligação, mas baixa afinidade pelo cortisol.

Farmacodinâmica

Os efeitos são mediados, em sua maioria, por receptores de glicocorticóides. Essas

proteínas são membros da superfamília de receptores nucleares, que incluem os
receptores de esteroides, esterol (vitamina D), hormônio tireoidiano, ácido retinóico
e muitos outros receptores desconhecidos. Todos os receptores interagem com os
promotores dos genes-alvo e regulam a sua transcrição.

Na ausência do ligante hormonal, os receptores são citoplasmáticos, encontrados

em complexos oligoméricos com proteínas de choque térmico. A mais importante
dessas proteínas consiste em duas moléculas de hsp90. O hormônio livre no plasma
e no líquido intersticial penetra na célula e liga-se ao receptor, induzindo alterações
nas conformação, que possibilitam a sua dissociação das proteínas de choque
térmico. O complexo ligante-receptor é transportado ativamente até o núcleo, onde
interage com o DNA e as proteínas nucleares.
Na forma de homodímeros, liga-se a elementos do receptor de glicocorticóides
(GRE) nos promotores dos genes responsivos, o GRE é constituído de duas
sequências palindrômicas que se ligam ao dímero hormônio-receptor.

Além da ligação ao GRE, o receptor ligado ao ligante também forma complexos com
outros fatores de transcrição e influencia sua função, como AP1 e NFkB que atuam
na regulação de genes responsivos. Esses fatores de transcrição exercem amplas
ações na: regulação de fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatória e
imunossupressores dos glicocorticóides.

Foram identificados dois genes para o receptor de corticoides: GR para glicocorticóides e

MR para mineralocorticóides. Existem duas isoformas altamente homólogas do receptor,
denominadas hGR-alfa e hGR-beta. A isoforma alfa é o receptor de glicocorticóides
clássico, ativado por ligante, que em seu estado ligado ao hormônio, modula a expressão
dos genes responsivos aos glicocorticóides. A isoforma beta, não se liga aos
glicocorticóides, mas é capaz de inibir os efeitos da isoforma alfa quando está ativada
por hormônio sobre os genes responsivos a glicocorticóides, desempenhando uma
função de inibidor endógeno fisiologicamente
A interação dos receptores de glicocorticóides com os GRE ou outros fatores de
transcrição é facilitada ou inibida por várias vias de famílias de proteínas,
denominadas co reguladores de receptores esteróides, divididos em coativadores e
correpressores. Eles desempenham função ao atuar como pontes entre os
receptores e outras proteínas nucleares e ao expressar atividades enzimáticas, como
histona acetilase ou desacetilase, que alteram a conformação de nucleossomos e o
potencial de transcrição dos genes.

O GR também interage com outros reguladores da função celular, como o

CLOCK-BMAL-1, um dímero de fator de transcrição que gera o ritmo circadiano
de secreção do cortisol no núcleo supraquiasmático do hipotálamo.
O GR também interage com o NFkB, um regulador da produção de citocinas e
outras moléculas envolvidas na inflamação.
EFEITOS FISIOLÓGICOS

As principais consequências metabólicas da secreção ou da administração de

glicocorticoides decorrem das ações diretas desses hormônios na célula. Tais como,
respostas homeostáticas da insulina e glucagon (dose dependente), além de efeitos
denominados permissivos (sem eles, muitas funções normais se tornam deficientes).
Pode-se citar a resposta do músculo liso vascular e brônquico as
catecolaminas apresenta-se diminuída na ausência de cortisol.

De modo semelhante, as respostas lipolíticas das células adiposas as

catecolaminas, ao ACTH e ao hormônio do crescimento são atenuadas na ausência
de glicocorticoides.

EFEITOS METABÓLICOS

Exercem efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios.
Os mesmos efeitos são responsáveis pelos efeitos colaterais graves associados ao
uso desses hormônios em doses terapêuticas. Os glicocorticoides estimulam a
gliconeogênese e a síntese de glicogênio em jejum. Estimulam também outras
enzimas, bem como a liberação de aminoácidos durante o catabolismo muscular.

Aumentam os níveis séricos de glicose e, portanto, estimulam a liberação de insulina

e inibem a captação de glicose pelas células musculares, ao mesmo tempo em que
estimulam a lipase, promovendo lipólise.

A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e, em menor grau, inibe a

lipólise, com aumento efetivo na deposição de gordura em conjunto com aumento
da secreção de ácidos graxos e de glicerol na circulação.

EFEITOS CATABÓLICOS E ANTIANABÓLICOS

Exercem efeitos catabólicos e anti anabólicos nos tecidos linfóide e conectivo, no

músculo, na gordura e na pele. Em quantidades suprafisiológicas, promovem
redução da massa muscular, fraqueza e adelgaçamento da pele. Esses efeitos no
osso, constituem a causa da osteoporose na síndrome de Cushing, nas crianças
podem reduzir o crescimento.

EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES

Reduzem radicalmente as manifestações da inflamação, essa propriedade resulta de

seus efeitos profundos na concentração, na distribuição e na função de leucócitos
periféricos, bem como de seus efeitos supressores nas citocinas e quimiocinas
inflamatórias.

Os glicocorticoides inibem a função dos macrófagos e de outras APC, o efeito da

fagocitose é limitado, bem como a produção de NFkB, IL-1, metaloproteinases e
o ativador de plasminogênio.
Além dos efeitos na função dos leucócitos, influenciam também inibindo a fosfolipase
A2, reduzindo a síntese de ácido araquidônico e, consequentemente das
prostaglandinas e leucotrienos e do fatr de ativação das plaquetas. Pode também
diminuir a expressão da COX-2, diminuindo ainda mais a produção de
prostaglandinas.
Podem provocar vasoconstrição quando aplicados na pele, diminuindo a
desgranulação de mastócitos. Além de diminuir a permeabilidade capilar ao reduzir
a quantidade de histamina liberada.

CORTICOSTERÓIDES SINTÉTICOS

As ações dos sintéticos assemelham-se as do cortisol. Se ligam a proteínas

receptoras intracelulares específicas e produzem os mesmos efeitos, porém
apresentam diferentes razões entre potência glicocorticoide e mineralocorticoide.

TOXICIDADE

Quando os glicocorticoides são usados por um curto período de tempo (<2 semanas)
não é comum observar a ocorrÇencia de efeitos colateraisi graves, mesmo com o uso
de doses maiores. Entretanto, pode observar-se insônia, alteração de comportamento,
úlceras pépticas agudas e etc.

EFEITOS METABÓLICOS

O uso por mais de duas semanas em doses de 100mg pode gerar uma síndrome de
Cushing iatrogênica. O contono do rosto arredondado do rosto, ocorrência de
tumefação, o depósito de gordura e a pletora costumam ser observados (face de lua
cheia). A gordura tende a ser redistribuída dos membros para o tronco. Ocorre maior
crescimento de pelos finos na face, coxas e tronco, aparecimento de acne pontilhada,
insônia e aumento de apetite.

A degradação contínua de proteínas e o desvio de aminoácidos para a produção de

glicose aumentam as necessidades de insulina, e com o passar do tempo resultam em
ganho de peso, depósito de gordura visceral, miopatia, perda muscular,
hiperglicemia, osteoporose, diabetes e etc.

Podem promover retenção de sódio e de líquido e perda de potássio. Em

pacientes com funções cardiovasculares e renal normais, esses efeitos levam ao
desenvolvimento de alcalose hipoclorêmica hipocalêmica e elevação da PA. Em
pacientes com doença cardíaca, até mesmo pequenos graus de retenção de sódio
podem resultar em insuficiência cardíaca.

CONTRAINDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Os pacientes devem ser monitorados quanto a hiperglicemia, glicosúria, retenção

de sódio com edema ou hipertensão, hipocalemia, úlcera, osteoporose e etc.

Devem ser usados com muita cautela em pacientes com úlcera péptica,
doença cardíaca ou hipertensão com IC, diabetes, tuberculose ou glaucoma.

DOSAGEM

Ao determinar o esquema posológico, o médico deve considerar a gravidade da

doença, a quantidade do fármaco para obter o efeito desejado e a duração da
terapia. Em algumas doenças, a quantidade necessária para manter o efeito
terapêutico desejado é menor do que a dose necessária para produzir o efeito inicial.

MINERALOCORTICÓIDES

ALDOSTERONA

Promove a reabsorção de sódio da parte distal do túbulo contorcido distal e dos

túbulos coletores corticais, frouxamente acoplados à excreção de potássio e
hidrogênio. Os níveis excessivos de aldosterona produzido produzido por tumores ou
em decorrência de superdosagem, resultam em hipocalemia, alcalose metabólica,
aumento do volume plasmático e hipertensão.

Os mineralocorticoides se ligam ao MR no citoplasma das células alvo dos túbulos

contorcidos distais e túbulos coletores do rim.

O principal efeito é aumento da expressão da Na/K - ATPase e do canal epitelial

de sódio.