INSUFICIÊNCIA ADRENAL CENTRAL: quem,

quando e como? De evidências para as controvérsias – uma revisão

exploratória:

ABSTRACT
A insuficiência suprarrenal central (ICA) é uma doença potencialmente fatal. Ocorre
quando a produção de ACTH é insuficiente, levando a níveis baixos de cortisol. Uma vez
que os corticosteróides são cruciais para muitas respostas metabólicas em condições de
stress orgânico e inflamatórias, o reconhecimento da IAC e o seu tratamento imediato são
vitais. No entanto, o diagnóstico da IAC é um desafio. Isto deve-se não só ao facto de a
sua apresentação clínica ser geralmente oligossintomática, mas também ao facto de a
investigação laboratorial da IAC apresentar muitas armadilhas. Assim, a clarificação de
quando utilizar cada teste pode ser útil em muitos contextos. O desafio da IAC também
está envolvido no tratamento: Existem várias formulações de esteróides sintéticos,
seguidas da falta de um biomarcador para a substituição de glucocorticóides. Esta revisão
tem como objetivo aceder a toda a literatura disponível para sintetizar tópicos importantes
sobre quem deve investigar a IAC, quando se deve suspeitar dela e como a IAC deve ser
tratada.

INTRODUÇÃO
A insuficiência suprarrenal central (IAC) ocorre quando a sinalização da hormona
libertadora de corticotropina (CRH) ou da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) não
consegue garantir a quantidade adequada de androgénios e glucocorticóides supra-renais
(1). Os mineralocorticóides produzidos pela glândula suprarrenal são regulados
principalmente pelo sistema renina-aldosterona; por conseguinte, a sua secreção é
preservada na IAC. O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) controla a produção de
cortisol em resposta à luz, ao stress e a muitos outros estímulos, incluindo a comunicação
com o sistema nervoso autónomo (2,3). Esta orquestração robusta é responsável pelo
ritmo circadiano (2). Os glucocorticóides regulam os processos fundamentais do corpo
humano. O eixo HPA é o principal elo de ligação entre os sistemas imunitário e endócrino
(4,5). Ligam os sistemas endócrino, cardiovascular e imunitário para assegurar a resposta
correcta a eventos inflamatórios e imunológicos (3,6,7). Por conseguinte, a falta ou o
excesso de glucocorticóides tem um impacto nestes processos fisiológicos de várias
formas.
A avaliação da CAI funcional é extremamente importante em vários contextos clínicos e
de cuidados intensivos, uma vez que uma resposta inadequada do eixo interfere com a
recuperação de muitas doenças (3). A IAC é uma condição desafiadora devido à sua
apresentação oligossintomática ou confirmação laboratorial complicada (8). Ao contrário
da doença de Addison, em que o excesso de ACTH pode levar à hiperpigmentação da
pele, e da deficiência de mineralocorticóides, que causa hipotensão postural, depleção de
volume e hipercalemia, na IAC pode ocorrer a ausência de sinais clínicos. Estas
características dependem da gravidade, do tempo de início, das deficiências hipofisárias
associadas e do contexto clínico. Nos recém-nascidos, a deficiência de ACTH pode
apresentar-se como hipoglicemia, iterícia, convulsões e atraso no crescimento.
Nos adultos, a maioria dos sintomas associados são inespecíficos, variando de anorexia,
fraqueza, mialgia e adinamia a náuseas, vómitos, hipoglicemia e hipotensão durante uma
crise suprarrenal (10,11). Os achados laboratoriais anormais são destacados na Tabela 1.
É importante mencionar que as ausências de CRH e ACTH podem gerar sintomas além
da deficiência de cortisol. Esses peptídeos têm atividades comportamentais na ansiedade,
humor, locomoção, recompensa e alimentação (5,12) e aumentam a ativação simpática
(1). Outro fator relevante é a atividade periférica dos corticosteróides em diferentes
tecidos e os seus efeitos genómicos e não genómicos. Alguns polimorfismos dos
receptores de glucocorticóides foram descritos como estando relacionados com
síndromes de resistência ou hipersensibilidade aos glucocorticóides (13,14). Enquanto as
acções genómicas tendem a ser crónicas e mediadas pelos receptores de glicocorticóides
e seus processos transcricionais, os processos não genómicos envolvem sinalização na
membrana celular com reacções imediatas (15). Recentemente, a investigação tem
expandido o conhecimento sobre estas vias não genómicas, embora mais estudos possam
aprofundar o conhecimento sobre este tópico.

QUEM?
Incidência e etiologia A IAC é classificada como secundária ou terciária. As causas
secundárias são doenças hipofisárias, enquanto as causas terciárias são perturbações
hipotalâmicas, bem como disfunção da CRH. A incidência anual de CAI é de 14-28 por
100.000 indivíduos (8,16,17). A inibição da HPA pelo uso de corticosteróides é a causa
mais comum de CAI (1,17). Os corticosteróides são usados em todo o mundo para várias
condições médicas, mas o uso racional é obrigatório, uma vez que o uso indevido de
corticosteróides pode ter consequências clínicas. No entanto, a utilização diária de 20 mg
ou mais de hidrocortisona ou seus equivalentes (HCeq) durante mais de 3 semanas pode
estar relacionada com a supressão da ACTH. Esta supressão por fármacos exógenos não
é exclusiva do uso de corticosteróides; o abuso de opiáceos também pode suprimir a
ACTH, uma vez que se observa uma inibição dos corticotrofos em 10%-20% dos
indivíduos que utilizam doses diárias equivalentes a 100 mg ou mais de morfina.

Para além dos corticosteróides exógenos, diversas condições podem também resultar em
IAC (Tabela 2). O traumatismo crânio-encefálico (TCE) está relacionado com
hipopituitarismo numa frequência de 16% a 69% (20), o que pode estar dependente da
seleção dos doentes, da avaliação em diferentes momentos da evolução da doença, da
gravidade do TCE, dos critérios de diagnóstico, dos métodos de teste de estimulação
dinâmica e dos valores de corte de diagnóstico (20,21). Uma meta-análise que incluiu 66
estudos (para além de um elevado índice de heterogeneidade = I² >75%) mostrou que o
TCE estava relacionado com hipopituitarismo (qualquer eixo hipofisário) numa vasta
gama de 5% a 90%, mas a prevalência de IAC devido a TCE varia entre 7% e 13% (22).
O IAC é um efeito secundário comum da radioterapia para tumores intracranianos (23).
A imunoterapia tem sido relacionada com insuficiência suprarrenal primária e central
devido a adrenalite e hipofisite, respetivamente (24). A hipofisite está mais
frequentemente associada aos fármacos antiCTLA4 (1,5% a 17%) do que aos anti-PD1
(0,5%-1,5%) ou anti-PDL1 (<0,1-0,2%) (25). A insuficiência suprarrenal primária,
embora rara, esteve relacionada com ambas as classes de fármacos, variando de 0,8% a
1,6% da frequência (25). No entanto, uma vez que a imunoterapia emergiu como uma
terapia de primeira linha para várias condições médicas, mesmo esta baixa frequência não
deve ser ignorada. Uma meta-análise de 38 estudos indicou que os doentes que receberam
medicamentos antiPD1 tinham um risco 0,29 menor de desenvolver qualquer grau de
hipofisite do que os que receberam ipilimumab (medicamento antiCTLA4), ao passo que
os doentes que receberam estes dois medicamentos em combinação tinham uma razão de
probabilidade de 2,2 de desenvolver hipofisite.
Globalmente, até um terço dos indivíduos com doença hipofisária desenvolvem
subsequentes IACs (27,28). Mesmo alta, a prevalência pode ser subestimada. Um estudo
retrospetivo brasileiro incluindo 99 pacientes com hipopituitarismo (53% de etiologia
tumoral) evidenciou 82% de prevalência de IAC (29). No entanto, as causas congénitas
de IAC são raras. As causas genéticas de CAI incluem mutações patogénicas em genes
que codificam factores de transcrição relacionados com o desenvolvimento hipofisário,
tais como GLI2, OTX2, HESX1, LHX3, LHX4 e PROP1, cujas apresentações clínicas
são graus variantes de hipopituitarismo (1). As mutações no gene TBX19 (anteriormente
descrito como TPIT) resultam em deficiência isolada de ACTH, que é rara mas apresenta
um padrão de hereditariedade recessivo (9,30).
ONDE?
Abordagem diagnóstica
Medição do cortisol basal
O nível de cortisol basal não pode prever a resposta à ACTH (31). Assim, a utilização do
cortisol basal para diagnosticar a IAC requer cuidado. Além disso, existem muitas
armadilhas nas medições laboratoriais dos níveis de cortisol sérico matinal. No entanto,
em caso de suspeita clínica de IAC, recomenda-se a medição basal dos níveis de cortisol.
Nestes casos, o cortisol basal ≤ 88 nmol/L (3 μg/dL) confirma a IAC, enquanto 415
nmol/L (15 μg/dL) ou mais exclui a IAC (19,20). Valores entre 88 nmol/L (3 μg/dL) e
415 nmol/L (15 μg/dL) exigirão testes dinâmicos para avaliar a integridade do eixo
corticotrófico (20,32).
Um nível de corte de cortisol basal que possa diferenciar entre CAI ou um eixo
corticotrófico normal seria benéfico para orientar a substituição de corticosteróides. No
entanto, a literatura sobre este tópico é inconclusiva. Uma meta-análise que incluiu 13
estudos sugeriu diferentes pontos de corte; cortisol <138 nmol/L (5 μg/dL) traduz-se em
>92% de probabilidade de IAC (IC 95%: 75%-99%), enquanto cortisol >359 nmol/l (13
µg/dL) traduz-se em <9% de probabilidade de IAC (IC 95%: 3%-18%) (33). Um estudo
recente utilizando ensaios laboratoriais actuais (LC-MS e anticorpo monoclonal)
descreveu um nível basal de cortisol <55 nmol/L (2 μg/dL) relacionado com uma resposta
hipofisária inadequada a testes de estímulo (31). Quando a medição do cortisol basal é
insuficiente, é necessário um teste de estimulação hipofisária (1,2,20,32,34).
Normalmente, um nível de cortisol superior a 497 nmol/L ou 18 μg/dL (utilizando ensaios
de anticorpos policlonais) indica uma resposta normal da ACTH e exclui a IAC
(1,2,20,32). No entanto, Javorsky e cols. sugeriram que um cut-off de cortisol de 387 a
415 nmol/L (14 a 15 μg/dL), dependendo do ensaio utilizado (LC-MS/MS ou anticorpo
monoclonal), pode excluir a IAC (31). É essencial salientar que nenhum dos testes pode
ser considerado fiável para o diagnóstico da IAC. Mesmo o teste padrão-ouro (descrito
acima) é propenso a resultados falso-positivos (1,2). Portanto, a avaliação clínica é
essencial. Sugerimos o seguinte fluxograma para a avaliação da IAC (Figura 1).
Uma vez confirmado o diagnóstico laboratorial de IAC, é necessária uma avaliação
imagiológica da hipófise (exceto nos casos induzidos por opióides e glucocorticóides)
para detetar a presença de um tumor ou de outros processos infiltrativos (8). Além disso,
o estado de outras hormonas hipofisárias deve ser avaliado em conjunto com a RM da
sela (8).

Testes de estímulo
Teste de tolerância à insulina (ITT): O ITT é o teste padrão de ouro. No entanto, é
contraindicado em pacientes com alto risco cardiovascular, convulsões, gravidez, doença
cerebrovascular e em pessoas com mais de 60 anos de idade. As amostras foram colhidas
aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos após o estímulo com administração intravenosa de insulina
(0,05 0,15 U/kg). Para uma estimulação adequada, é obrigatório um nível de glucose <40
mg/dL em qualquer momento após a administração de insulina (1,2,32). Os efeitos
secundários potencialmente perigosos, como a neuroglicopénia, devem ser tidos em conta
e os doentes devem ser monitorizados. Teste de estimulação com ACTH: Este teste foi
utilizado para verificar a capacidade de resposta da suprarrenal à ACTH, utilizando
ACTH recombinante (Synacthen® ou Cortrosyn®) como estímulo. No entanto, este teste
funciona melhor depois de a atrofia suprarrenal estar estabelecida, o que geralmente
ocorre cerca de seis meses após a lesão hipofisária. Assim, este teste não pode ser
utilizado para o diagnóstico de IAC aguda (1,2). Atualmente, recomenda-se uma dose de
250 µg de ACTH com amostras colhidas aos 0, 30 e 60 minutos após a aplicação
intravenosa. No entanto, o teste curto Synacthen® (1 µg) tem um possível viés devido à
dificuldade de preparar uma quantidade escassa de ACTH, o que corre o risco de
administrar doses imprecisas (32).
Teste de Glucagon: O glucagon é um teste alternativo para predizer a resposta hipofisária,
especialmente em países onde o ACTH não é facilmente disponível, como no Brasil (35).
Este teste foi realizado com a administração intramuscular de 1 mg de glucagon. As
amostras devem ser coletadas aos 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos (1,2). Vários estudos
sugerem um cut-off de 163-167 ng/mL (que corresponde a aproximadamente 450-460
nmol/L ou 16-17 μg/dL, respetivamente) para excluir IAC, com sensibilidade e
especificidade aceitáveis (35-37). Embora este teste seja utilizado há mais tempo e seja
menos exato do que o ITT, pode ser uma boa alternativa para o diagnóstico de IAC. Teste
de CRH: Este teste já não é utilizado, mas será discutido para realçar a sua importância
histórica. Este teste consiste numa administração intravenosa de 100 µg de CRH e
dosagens de cortisol e ACTH a -5, -1, 0, 15, 30, 60, 90 e 120 min (1,2). Uma resposta
normal é quando a ACTH é duas a quatro vezes superior à linha de base, ocorrendo
geralmente aos 30 minutos, seguida de um pico de cortisol aos 60 minutos (1).
Infelizmente, a CRH não é muito acessível e a sua utilidade clínica é questionável (27).
Este teste diferencia a insuficiência suprarrenal secundária da terciária e poderia servir
como uma alternativa para o diagnóstico da IAC aguda (1,2). No entanto, um estudo
recente (38) comparando o cortisol basal versus um teste de CRH no período pós-
operatório precoce após cirurgia transesfenoidal mostrou que o cortisol basal é suficiente
para orientar a reposição de glicocorticóides (38).
Teste noturno de Metyrapone: A metirapona inibe a 11-beta-hidroxilase suprarrenal e a
conversão do 11-deoxicortisol (11-DOC) em cortisol, diminuindo assim o feedback
negativo do cortisol sobre a ACTH (39). Apesar de uma fundamentação farmacológica
robusta, a exatidão do diagnóstico deste teste depende do ponto de corte de ACTH e/ou
11-DOC utilizado. Os ensaios para o 11-DOC não estão facilmente disponíveis (9,40). A
segurança é outra preocupação, uma vez que este teste comporta um risco de crise
suprarrenal e podem ocorrer erros devido a outros medicamentos que afectam a depuração
da metirapona (1,9,40). A metirapona também não está disponível no Brasil e em alguns
outros países. Essas questões limitam o uso generalizado desse teste, e mais estudos são
necessários para validar sua utilidade clínica.
Diagnóstico perspectivas futuras
Neste tópico serão discutidas outras abordagens e testes laboratoriais que merecem
atenção, e a investigação atual centra-se na melhoria do diagnóstico de CAI. Dosagens
de cortisol livre: A globulina de ligação ao cortisol (CBG) liga-se ao cortisol com alta
afinidade e baixa capacidade (41). Para além do transporte hormonal, a CBG tem uma
importância substancial na modulação da libertação de cortisol (dependendo da
temperatura, factores neutrofílicos e marcadores de inflação dos tecidos alvo) (42). O
cortisol sérico total é o ensaio mais económico para a avaliação inicial do eixo HPA. No
entanto, em alguns casos, o doseamento do cortisol livre é indispensável (42,43). O
cortisol sérico falsamente normal é observado quando a CBG está aumentada (devido à
gravidez, pílulas contraceptivas orais e outros medicamentos) (40).
O oposto é verdadeiro. Níveis mais baixos de CBG (devido a doença crítica ou
polimorfismos SERPINA6) podem resultar em sobrediagnóstico de IAC (43,44). Tendo
tudo isto em conta, a medição do cortisol livre, quer diretamente no soro ou na saliva,
quer indiretamente utilizando valores calculados, é útil em situações em que o valor total
de cortisol é incongruente com a apresentação clínica. DHEAS: O sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEAS) é produzido exclusivamente na zona reticular da
suprarrenal por estímulo de ACTH (1,2). Alguns estudos sugeriram que o
comprometimento da secreção de androgénios supra-renais precede a deficiência de
glucocorticóides em doentes com IAC (45-47). Os seus mecanismos não são totalmente
compreendidos, mas Topor e cols. apresentaram algumas ideias num estudo in vitro,
sustentando que a IAC é extremamente improvável se o nível de DHEAS for normal
(45,48).
O DHEAS tem uma semi-vida mais longa (cerca de 20 h) e uma menor variação diurna
do que o cortisol (47), o que pode ser vantajoso. Estes dois factores permitem obter níveis
séricos de DHEAS durante todo o dia (ao contrário do cortisol). Em contrapartida, a
produção de DHEAS varia em função do sexo e da idade, com níveis mais baixos nas
crianças pré-púberes e nos idosos. Charoensri e cols. sugeriram o rácio DHEAS (nível de
DHEAS dividido pelo percentil 5 do intervalo normal para o sexo e a idade) (49).
Utilizando este rácio, mostraram que um rácio de DHEAS superior a 1,78 é um marcador
muito sensível da integridade da HPA. Apesar de mostrar algum potencial para
diagnosticar a CAI, é necessária mais investigação para clarificar a sua utilização na
prática clínica.

COMO?
Tratamento
A reposição de glucocorticóides na IAC é um desafio em muitos aspectos. Em primeiro
lugar, é difícil imitar o ritmo circadiano da secreção de cortisol. Em segundo lugar,
existem várias opções para a reposição oral de glucocorticóides e, em terceiro lugar, não
existem biomarcadores fiáveis que garantam doses adequadas. Estima-se que a secreção
fisiológica diária de cortisol pela glândula suprarrenal se situe entre 5 e 10 mg de cortisol
por m² de superfície (50). Com base nisto, estima-se que uma dose de 15-20 mg/dia de
equivalentes de hidrocortisona (HCeq) em adultos e 8-10 mg/m² de HCeq em crianças
seja adequada para a substituição de corticosteróides (28).

Existem várias opções de compostos glucocorticóides orais (Tabela 3) (1,2). As

directrizes recomendam que a hidrocortisona ou o acetato de cortisona sejam divididos
em duas ou três doses por dia, com uma dose maior no início da manhã (20,32). Se for
utilizada num esquema de três vezes/dia, a última dose da tarde deve ser próxima das 16-
6 horas (9,28), uma vez que a administração de hidrocortisona ao fim da tarde e à noite
está relacionada com a resistência à insulina e perturbações do sono (51,52). Os
medicamentos com uma semi-vida mais curta, como a hidrocortisona e o acetato de
cortisona, são preferidos, devido à sua capacidade de imitar a secreção de cortisol
nictemeral em doses múltiplas. O acetato de cortisona é um pró-fármaco com um ligeiro
atraso no início da ação, uma vez que requer a ativação pela 11β-hidroxiesteróide
desidrogenase hepática. Ekstrand e cols. mostraram piores resultados na composição
corporal e perfil metabólico em doentes com CAI que mudaram de acetato de cortisona
para HCeq (53), o que foi reforçado por Filipsson e cols. (54). A hidrocortisona e o acetato
de cortisona não estão amplamente disponíveis em alguns países, como o Brasil.
Consequentemente, muitos pacientes necessitam utilizar glicocorticóides de ação
intermediária (prednisolona ou prednisona). Mesmo em doses fisiológicas, esse tipo de
glicocorticóide pode induzir efeitos metabólicos desfavoráveis, pois afeta o nível
circadiano de produção de cortisol (55).
Para além da escolha do medicamento, as doses de corticóides são importantes (54,55).
Existe uma relação entre a dose de glucocorticóides e o IMC, os níveis séricos de
triglicéridos, colesterol e lipoproteínas de baixa densidade. Piores parâmetros foram
encontrados em pacientes que receberam mais de 20 mg/dia de HCeq (54). O mesmo
estudo mostrou que, reduzindo a dose de HCeq em 50%, era possível melhorar a
composição corporal e o perfil lipídico (54). As deficiências de outros eixos hipofisários
são comuns em indivíduos com CAI. Podem modificar a biodisponibilidade dos
corticosteróides e afetar a sua dosagem. Os doentes com hipopituitarismo submetidos a
substituição da hormona de crescimento e/ou estrogénio requerem doses de
glucocorticóides mais elevadas do que os doentes sem estas deficiências (20,28,32). As
doses de glucocorticóides também podem ser influenciadas pela secreção residual de
ACTH (28). Isto é particularmente verdade em doentes com deficiência parcial de ACTH,
que pode ser substituída de forma excessiva ou incorrecta pelas doses recomendadas (28).
Enquanto o uso excessivo de glucocorticóides leva a resultados metabólicos
desfavoráveis, a substituição subóptima pode contribuir para a morbilidade na IAC (28).
Alguns medicamentos podem afetar a CYP3A4, a principal enzima do citocromo P450,
que metaboliza medicamentos que afectam o metabolismo dos corticosteróides sintéticos.
Por conseguinte, a ingestão de glucocorticóides deve ser reduzida com a utilização
concomitante de inibidores da CYP3A4 (antifúngicos e anti-retrovirais); deve ser
aumentada com a utilização de medicamentos que activam a CYP3A4 (mitotano,
rifampicina, carbamazepina, topiramato, barbitúricos, levotiroxina) (8). Foram
recentemente estudadas formulações alternativas de corticosteróides, com resultados
promissores (ver perspectivas futuras). No entanto, é necessária mais investigação para
identificar biomarcadores que permitam uma substituição personalizada e fisiológica de
glucocorticóides (ver Perspectivas futuras). Sem este tipo de avaliação laboratorial,
apenas podemos reduzir as doses de medicação na presença de sinais de hipercortisolismo
sem ter em conta os resultados adversos subclínicos.
QUESTÕES ESPECIAIS E PERGUNTAS
Mortalidade e CAI
O CAI ocorre principalmente em combinação com múltiplos défices hipofisários. No
hipopituitarismo, a mortalidade está associada à deficiência de hormona do crescimento
não tratada, ao hipogonadismo não tratado e ao hipocortisolismo tratado em excesso
(56,57). De facto, o risco de morte devido a doença infecciosa entre os doentes com
hipopituitarismo é 1,6 vezes superior ao dos doentes com deficiência de ACTH,
provavelmente devido a crise suprarrenal durante uma doença concomitante (56). Numa
meta-análise de 12 estudos, Jasim e cols. mostraram que os principais determinantes de
mortalidade no hipopituitarismo foram o sexo feminino, a idade jovem ao diagnóstico, a
cirurgia transcraniana, a radioterapia, o craniofaringioma e a diabetes insípida (58). Esta
revisão sistemática excluiu estudos com adenomas secretores de ACTH e GH e incluiu
artigos publicados até 2015. Além disso, em 2016, um estudo prospetivo, incluindo 519
doentes com adenomas hipofisários não funcionais, mostrou uma taxa de mortalidade
mais elevada entre os doentes com deficiência de ACTH e FSH/LH (59). Outro estudo
relativo ao seguimento a longo prazo de doentes com acromegalia relatou uma maior
mortalidade em doentes com CAI (60). A reposição excessiva e o hipercortisolismo
subclínico podem ser responsáveis pelas altas taxas de morbidade e mortalidade em
pacientes com CAI e hipopituitarismo (59). Por outro lado, a sub-substituição também
pode induzir crises adrenais e contribuir para taxas de mortalidade mais elevadas (56,57).
Educação do doente A educação terapêutica do doente na IAC, tal como em muitas
outras doenças crónicas, é uma questão crucial. Vai para além da simples transmissão de
informação. Os doentes com IAC devem ser encorajados a adquirir e manter
competências que os ajudem a tornar-se mais independentes, a melhorar a sua qualidade
de vida (QdV) e a proteger-se de riscos potencialmente fatais associados à sua doença.
Os doentes (para além de aprenderem actividades para cultivar hábitos saudáveis e
promover o autocuidado) devem receber formação para manter a utilização correcta dos
medicamentos, portar um cartão de emergência, reconhecer situações que desencadeiam
uma crise suprarrenal e agir adequadamente em caso de crise suprarrenal (61). Há espaço
para a reposição de DHEA? A deficiência androgénica em mulheres com CAI tem sido
associada a uma menor qualidade de vida (QdV) (62). Esta evidência abre a discussão
sobre os benefícios da reposição de DHEA em mulheres com CAI. No entanto, os estudos
clínicos sobre este tópico são limitados por várias razões (população heterogénea, vários
questionários de QdV, diferentes doses e tempos de tratamento). Um estudo duplo-cego,
randomizado e cruzado, que avaliou a reposição diária de 50 mg de DHEA em 24
mulheres com insuficiência adrenal primária ou secundária durante quatro meses,
mostrou uma melhora nos parâmetros de depressão/ansiedade e na função sexual
naquelas submetidas a reposição de DHEA (63). No entanto, uma meta-análise que
incluiu 10 estudos mostrou apenas uma pequena melhoria nas pontuações de QdV e uma
ligeira diminuição na ocorrência de depressão. No mesmo estudo, os benefícios
relacionados com a ansiedade e a libido não foram estatisticamente significativos (64).
Embora os estudos in vitro (65-67) sugiram que a DHEA tem um papel anti-
aterosclerótico significativo, os resultados dos estudos clínicos (68-70) são ainda
contraditórios ou insuficientes para provar este benefício. Os efeitos da DHEA na
resistência à insulina e no metabolismo ósseo permanecem pouco claros (1,8,70). Uma
vez que a DHEA pode ser convertida em estrogénio, o seu impacto no risco
tromboembólico e nos cancros dependentes do estrogénio não é claro (8). Em conclusão,
as provas actuais apontam para os benefícios da reposição de SDHEA, mas a sua
recomendação requer provas clínicas mais sólidas (8,71).
Função suprarrenal e medicina intensiva A insuficiência corticosteroide relacionada
com a doença crítica (ICCI) é um conceito clínico que descreve o comprometimento do
eixo hipotálamo-hipófise durante o stress orgânico no contexto intensivista (3). A
fundamentação deste conceito baseia-se na sensibilidade do recetor de glucocorticóides,
que é muito variável nos doentes críticos (42,43). As citocinas, as quimiocinas e as toxinas
bacterianas podem interagir com os receptores hipotalâmicos e periféricos de forma
orquestrada para aumentar a disponibilidade de cortisol livre em tecidos específicos e
estratégicos. No entanto, uma pequena desregulação nesta resposta metabólica pode
provocar muitos efeitos adversos, como observado na síndrome da tempestade citotóxica
(3). No choque sético, a insuficiência adrenal relativa é um marcador da gravidade da
doença. No entanto, o seu reconhecimento é um desafio do ponto de vista clínico e
laboratorial. Vários estudos actuais apresentam resultados controversos relativamente à
dosagem de cortisol ou cortisol livre neste contexto, tanto no momento basal como após
um estímulo (3,72-74). Atualmente, não é aconselhável a realização de testes adrenais. A
utilização de hidrocortisona está indicada no contexto de choque sético refratário a
fármacos vasoactivos (72,73).
Recuperação do eixo HPA Outro tópico interessante é a recuperação do eixo HPA. Esta
recuperação pode ocorrer, mas não pode ser prevista após neurocirurgia ou exposição
prolongada a corticosteróides sintéticos. Num estudo retrospetivo, Leong e cols.
mostraram que 61% dos doentes recuperaram o eixo corticotrófico no prazo de dois anos
após a interrupção da terapia com corticosteróides. Os seus dados mostraram também que
um nível de cortisol basal de 243 nmol/L (8,8 μg/dL) tinha uma sensibilidade de 70% e
uma especificidade de 93% na previsão de uma resposta adequada ao teste curto
Synacthen® (75). Outro estudo, utilizando o cortisol salivar e a dosagem de cortisona,
mostrou que o nível de cortisol sérico basal é superior aos testes salivares na previsão da
recuperação do eixo após a terapia com corticosteróides (76). O teste de CRH após
cirurgia hipofisária, embora seguro, não demonstra precisão adequada na previsão da
função corticotrófica a longo prazo (38). Níveis basais de cortisol no segundo ou terceiro
dia pós-operatório inferiores a 220 nmol/l (8 μg/dL) sugerem a necessidade de reposição
de glucocorticóides. A recuperação do eixo ACTH pode ocorrer até 2 ou 3 anos após a
cirurgia. Sugere-se a repetição da reavaliação hormonal seguida de um teste de
estimulação com ACTH pelo menos seis meses após a cirurgia para testar a recuperação
do eixo HPA (1,2,38).
PERSPECTIVAS FUTURAS
Novas alternativas de substituição de glucocorticóides: Foram estudados medicamentos
com libertação modificada (Chonocort®) e libertação dupla (Plenadren®) de
hidrocortisona. A sua farmacocinética promove uma biodisponibilidade do corticoide
mais próxima da produção circadiana (19,28,60). O Plenadren® está licenciado na
Europa. É administrado uma vez por dia para melhorar a adesão dos doentes. Para além
de uma posologia confortável, este fármaco demonstrou benefícios relativamente à
composição corporal, ao perfil metabólico e à segurança óssea (20,40,77,78). Contudo, o
Plenadren® tem uma biodisponibilidade 20% inferior à da hidrocortisona oral, sendo
necessário um ajuste da dose (77). Embora excitantes, espera-se que os ensaios clínicos
a longo prazo aumentem as evidências sobre os benefícios da hidrocortisona de libertação
inteligente no tratamento da IAC. Estudos em modelos animais: Para além de ter uma
ampla analogia com o ADN humano, o peixe-zebra é um modelo animal bem estabelecido
para o estudo das doenças supra-renais devido ao seu hábito diurno. Os estudos em
animais com peixe-zebra, metabolómica e transcriptómica fornecem informações
interessantes sobre a transcrição de ciclos de genes e perfis metabolómicos em modelos
de insuficiência suprarrenal primária e secundária (79,80). Acreditamos que estas
descobertas serão interessantes para futuros estudos de biomarcadores em seres humanos.
A investigação básica sobre a IAC pode também ajudar a encontrar uma forma de
individualizar a substituição do cortisol. Como resultado do seu potencial de investigação,
devem ser efectuadas mais pesquisas sobre este tópico.
Em conclusão, a IAC é uma doença potencialmente fatal, cujo diagnóstico e tratamento
continuam a ser um desafio. A dosagem de cortisol basal é capaz de diagnosticar a ICC,
mas depende de um corte direto. Por conseguinte, vários doentes apresentavam uma zona
cinzenta que exigia testes de estímulo. O tratamento da IAC baseia-se na substituição de
glucocorticóides, mas subsistem muitas dúvidas quanto à sua posologia óptima. Na
ausência de um biomarcador clínico da adequação da substituição de glucocorticóides,
existe o risco de uma substituição insuficiente ou excessiva de glucocorticóides. É urgente
determinar como diagnosticar a IAC, diferenciar a insuficiência adrenal parcial da
completa e clarificar o papel das novas opções de substituição de glucocorticóides no
tratamento da IAC.