Clinica para o Tratamento da Dor-

Hospital das Clinicas- FMRP-USP

Excellence in Pain Practice Award for Comprehensive Multidisciplinary Pain Practice

Dipirona, Cox2, Nimesulida, Cetoprofeno,

paracetamol, dexametasona

Profa. Gabriela Rocha Lauretti, MD, MSc, PhD, FIPP

2020

1
A História da Ciclooxigenase
Descoberta da Função da COX
 1950s: Introdução dos
corticosteróides
 Ação antiinflamatória
 Efeitos colaterais significantes

 1960s: Introdução dos AINEs

 Mecanismo de ação COX

2
 1971: Mecanismo de Ação dos AINEs

Ácido Araquidônico
AINEs:

{
Ciclooxigenase Ação Antiinflamatória
X Analgesia
Toxicidade Gastrintestinal
Toxicidade Renal
Prostaglandinas

Modula Inflamação e Dor

Função Renal Proteção da
e Plaquetária Mucosa GI

Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34 3

Descoberta da Ciclooxigenase-2
1991 - É clonada a nova isoforma
da COX ( COX-2)
(Xie et al, Kujubu et al)
60% idêntica à COX-1
Algumas importantes
diferenças em aminoácidos
Induzida por citoquinas e
regulada pelos glicocorticóides
4
 Comparação entre COX-1 e COX-2

Parâmetro COX-1 COX-2

Homologia Similar a COX-2 (75%) Similar a COX-1 (75%)

Regulação Constitutiva Induzível

Aumenta 2 a 4 vezes Aumenta 10 a 80 vezes

Variação da
expressão

Expressão Tecidual Plaquetas, células Próstata, cérebro,

endoteliais, estômago, monócitos ativados,
rins, músculo liso, outros sinoviócitos
tecidos durante a inflamação

Provavelmente expressada
na maioria de outros
tecidos quando estimulada
por fatores de crescimento
Adaptado de de Witt et al, 1993
e citoquinas
5
 Dor e Inflamação

 A COX-2 é amplamente expressa

em modelos animais de dor e
inflamação
 A COX-2 é expressada na sinóvia de
pacientes com Artrite Reumatóide:
 Células mononucleares
 Células endoteliais
 Fibroblastos

Crofford et al, J. Clin. Inv. 93:1095, 1994

6
1991: Um Novo Paradigma para a Biologia da COX

Ácido Araquidônico
Glicocorticóides
(bloqueia a expressão do mRNA)

COX-1 COX-2
(Constitutiva) (Induzível)

X AINEs X

Estômago Sítio Inflamatório

Intestino Macrófagos
Rins Sinoviócitos
Plaquetas Células Endoteliais
Needleman P, et al. J Rheumatol 1997; 24: 6-8
Simon LS, et al. J Clin Rheumatol 1996; 2: 135-40 7
Inibidores da COX-2 e Atuação Potencial
Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2
(Constitutiva) (Induzível)
Inibidor Específico
X
da COX-2
Estômago Doença:
Intestino Artrite
Rins Dor
Plaquetas Câncer de Colon
Prevenção do Câncer
Needleman P, et al. J Rheumatol 1997; 24: 6-8
Simon LS, et al. J Clin Rheumatol 1996; 2: 135-40 8
 Cristalografia

Sítio Ativo COX-1 Sítio Ativo COX-2

Picot D, et al. Kurumbail RG, et al.

Nature 1994; 367: 243-9 Nature 1996; 384: 664-48 9
 Estrutura da COX-1 e da COX-2

COX-1 COX-2

Terminal C Terminal C
contendo contendo
sítios ativos sítios ativos
Valina
(menor)
na 523
Canal
abre a
Canal Hidrofóbico
“Bolsa
Hidrofóbico
Lateral”
Isoleucina
hidrofílica
na posição
Arginina
523 fecha
na 120
A “Bolsa
Lateral” “Bolsa
Terminal N hidrofílica Lateral”
Arginina Terminal N
hidrofílica
na 120

Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8 10

 COX-1 e COX-2
Interação com o Substrato

COX-1
Terminal C
contendo
sítios ativos

co
ni
dô

PG
ui
aq
Ar
o
id
Ác

Arginina
na 120

Terminal N

Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8 11

 AINEs Convencionais: Ligação não-específica a
COX-1 e COX-2
Terminal Carboxílico Tem Papel Importante

COX-1 COX-2
AINE Terminal C AINE
(flurbiprofeno) contendo (flurbiprofeno) Terminal C
Grupo fenil sítios ativos Grupo fenil contendo
Aloja-se Aloja-se sítios ativos
No canal No canal
hidrofóbico hidrofóbico
Grupo
carboxílico
do AINE
Grupo forma
carboxílico “ponte
ic
o do AINE i co salina”
n forma ôn com
dô i d Arginina
q ui “ponte salina”
a q u
na 120
Ar
a com
Ar Arginina o
i do Terminal N na 120 cid Terminal N
c Á
Á

Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648

12
 Inibidor Específico da COX-2 Ligando-se à COX-2
Vantagem da Bolsa Lateral

COX-2
Inibidor Específico Terminal C
da COX-2 – grupo contendo
Fenil se liga ao sítios ativos
canal
hidrofóbico

“Bolsa
Lateral”
hidrofílica

ico
n
dô Arg 120 Fe 518
qui
a
Ar Tarminal N
Arg 513,
i do Hist 90 –
Ác formam pontes
de hidrogênio
com a cadeia
lateral de
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648 sulfonamida
13
 Inibidor Específico da COX-2 e COX-1
A Cadeia Lateral Inibe a Entrada no Canal Mais Estreito da COX-1

COX-1
Terminal C
Cadeia Lateral Inibe a Entrada no contendo
Canal Mais Estreito da COX-1 sítios ativos

A molécula
não tem
grupo
carboxílico
Terminal N para ligar-se
à Arginina
na 120

Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648

14
 Especificidade
É uma medida in-vivo da concentração relativa de droga necessária para
inibição clinicamente relevante da COX-2, sem inibição da COX-1.
AINEs inibem as ciclooxigenases de maneira inespecífica
In Vitro In Vivo
IC50 (µM) ED50 (mg/kg)
COX-1 COX-2 COX-1 / COX-2 COX-1* COX-2#

Aspirina 145 180 0.8 3.7 30

Naproxeno 32 235 13.62 0.1 1.3

Ibuprofeno 38 117 0.32 0.2 2. 5

Diclofenaco 0.03 0.01 3 0.3 0.8

Nabumetone 82 >1000 - 14 22

Meloxicam 1300 1700 0.76 0.7 1.0

Indometacina 0.1 1 0,1 0.1 0.2

Celecoxib 15 0.04 375 >200 0.2

Valdecoxib 140 0.005 28000 >200 0.06

* PGs Gástricas
#
PGs Vias Aéreas 15
 Mecanismo de ação

through a local mechanism of action, since

the locoregional IV pro-drug parecoxib might
undergo local metabolism by the CYP3A4-
NADPH-cytochrome P450 reductase system
located in peripheral vessels…
Minamiyama Y, et al. FEBS Lett 1999.Ayajiki K,
et al. Hypertens Res 2003

 and become the active COX-2 valdecoxib

within the vessel in these study conditions.
Lauretti GR et al. Anesth Analg 2005

16
Nimesulida

Marques LP et al. Anais Bras Dermatol 2018 17

 Nimesulida

1.Inibidor seletivo COX 2

2.Atividade contra células neoplásicas
(mama)
3.Ligantes de receptores andrógenos,
mecanismos independentes de
hormônio efeitos antiproliferativos

Catarro M et al. Bioorg Med Chem. 2017

18
 Nimesulida

1.Anticonvulsivante
2.*Convulsão IL-1β, IL-6), INF-γ, TNF-αIL-
10 no hippocampo e cortex cerebral

3.Celecoxibe e nimesulida fatores*

4.Nimesulida único anticonvulsivante

Temp FR et al. Eur J Pharmacol 2017

19
Paracetamol=pró-droga
 Tratar dor e febre, popular

20
Paracetamol=pró-droga
 Não possui efeito antiinflamatório, não tem efeitos
renal/cardiotoxicidade/gástrico/ respiração

21
Paracetamol=pró-droga

 Usado há mais de 100 anos, mecanismo de ação

pesquisado por dois grupos independentes (Zygmunt et
al and Bertolini et al desde 2005)

22
Paracetamol=pró-droga

 Efeito analgésico devido ativação indireta de receptores

canabinóides-1
 No cérebro e medula espinhal, sofre deacetilação para p-
aminofenol, sendo conjugado com ác. araquidônico para
formar N-araquidonoilfenolamina, conhecido como
(AM404) um canabinóide endógeno

23
 Paracetamol
 Não consegue inibir COX nas
doses usadas
 Ahn DK, et al. Pain 2007-
sinergístico com AINEs: inibidores
COX-2 (parecoxibe); inibidores
não-seletivos COX 1/2
(indometacina), inibidor COX-3
(acetaminofeno), mas não com
inibidores seletivos COX-1
(ceterolaco)
24
 Cetoprofeno
 Leone S, Ottani A, Bertolini A. Dual acting
anti-inflammatory drugs. Curr Top Med Chem
2007.
1. inhibit both cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) and 5-
lipoxygenase (5-LOX)
2. dual inhibition of both COX and 5-LOX is neuroprotective
by suppressing toxic actions of reactive microglia and
macrophages that are increased in aging brain and in age-
related degenerative conditions, particularly Alzheimer's
and Parkinson's diseases.
3. the blockade of 5-LOX does not impair the synthesis of
lipoxins (LXs), which are mainly produced by further
lipoxygenation of 15-HPETE, and which have potent anti-
inflammatory properties and can be considered as stop-
signal mediators.
25
Flower R J. Thromb Res, 2003 26
X

Flower R J. Thromb Res, 200327

X

Flower R J. Thromb Res, 200328

X

Flower R J. Thromb Res, 200329

X

Flower R J. Thromb Res, 200330

X

Flower R J. Thromb Res, 200331

Cetoprofeno- COX 1 e @ e Lipooxigenase -5

Flower R J. Thromb Res, 200332

 Dexametasona
Farmacocinética:

 Potente análogo da hidrocortisona

 Meia vida plasmática: 90-100 min

 Ligação proteica: 77%

 Metabolização: hepática

 Excreção: urinária (metabólitos inativos)

Soma L R et al. J Vet Pharmacol Ther, 2012 33
Reduz transcrição:
 COX2
 Citocinas
 Óxido nítrico sintetase

Gu X et al. Brain Res, 2011

Kwon K J. Neurici Res, 2011 34
 Glicocorticóides:

Inibem a liberação de glutamato nos neurônios 5-HT

1.

do núcleo dorsal da rafe

2. Inibem a produção da COX 2
- Proteína G pós sinaptica acoplada a receptores de
membrana
- Endocanabiódes como mensageiros

Wang J et al. J Physiol,2012 35

                                                                                                                                                                           

36
Fator neurotrófico
derivado do cérebro

37
Fator neurotrófico
derivado do cérebro

38
Hormônio liberador
de corticotropina

39
Hormônio liberador
de corticotropina

40
 Fator neurotrófico
derivado do cérebro

Hormônio liberador
de corticotropina

Corticosteróides

41
 Cortisol ou hidrocortisona

Betametasona

Dexametasona

42
Esteroides + clonidina

1.Clonidina não forma

partículas
2.Não altera: dexametasona,
triancinolona e betametasona

Gakelca HM et al. Pain Physic 2012

43
 Formação de particulados

1.Hemácia = 7 microns
2.Dexametasona não-particulado
(sangue, lidocaina e SF0.9%)

3. Betametasona < triancinolona < metil-

predinisolona
4. Betametasona + lidocaina= particulados
5. Metilpredinisolona + SF0.9% partículas
Benzon HT et al. Anesthesiology 2007

44
Partículas de betametasona (setas brancas) e células vermelhas do sangue (seta preta)
40 g por ml de Betametasona
45
Particulas de dexametasona (seta branca e de células vermelhas do sangue (seta preta)
46
 Qual AL utilizar?

Lidocaína- segura com dexametasona e

clonidina

Ropivacaína (0,75)- formação instantânea

de cristais semelhantes a êmbolos quando
diluído com dexametasona toxicidade
neuronal
47
Dipirona
48
 Dipirona
(pró-droga)1922 Metabolitos inativos

Metabolitos ativos
acetilação
aminoantipirina

4-metilaminoantipirina

espasmolítica atividades antipirética

Trato urinário
Vesícula biliar
Esfincter de Oddi

analgésica
Fendrich Z. Cas Lek Cesk 2000;139(14):440-4
49
Dipirona: ação centra
Antagonista rec. vasopressina
V1a e V1b

opióides
endógenos
Milutinovic S et al. Am J Physiol Regu
Via serotonérgica Integr Comp Physiol 2006; 291:
1579-

Via noradrenérgica
Interneurônios
Rezende RM et al. Br J Pharmacol colinérgicos
2008;153(4):760-8 5HT3
COX3
COX3
encefalinas
Ach
Interneurônios
cox3 encefalinérgico
s Teleantagonismo
Hernández-Delgadillo GP, Cruz SL. Eur J Pharmacol. 2006;546(1-3):54-9
Abelson KS et al. Eur J Pharmacol 2006;34:122-8
Funez MI et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
50
Dipirona: ação periférica

COX1
COX2 ON-GMPc

ON
Rezende RM, França DS, Aguirre-Bañuelos P, Granados-
Menezes GB, et al. Br J Soto V. J Pharmacol Toxicol
Pharmacol 2008 Methods 1999;42(2):79-
Feb;153(4):760-
51
Inibição COX

Dipirona X Outros
AINEs

52
 Dipirona
Metabolitos ativos
aminoantipirina
Toxicidade
gastrointestinal 4-metilaminoantipirina

Expressão de Peroxidação
enzimas lipídica
antioxidantes

Inibição das COX-1 -2 através do seqüestro de radicais que iniciam a atividade

catalítica

Pierre SC, et al. Br J Pharmacol 2007;151(4):494-503 53

Obrigada

54