Fisiopatologia do processo inflamatório

Estímulo lesivo
(físico,químico ou biológico)

Liberação: Lesão celular

Histamina e liberação
Cininas Ativação do Sistema de enzimas
Prostaglandinas Complemento intracelulares
Leucotrienos

Reação Inflamatória Aguda

(alterações vasculares e exsudativas)
Fisiopatologia do processo inflamatório

Reação Inflamatória Aguda

(alterações vasculares e exsudativas)

Eritema
Calor
Edema
Dor
Perda da função
Fisiopatologia do processo inflamatório

Reação Inflamatória Aguda

(alterações vasculares e exsudativas)

Resolução Cronificação

- Infiltração de macrófagos e leucócitos

- Proliferação de fibroblastos
- Desenvolvimento de componentes de origem
imunológica persistência do processo
inflamatório
- LESÃO FUNCIONAL GRAVE
 mediador vasodilatação permeabilidade quimiotaxia dor
vascular

histamina ++  - -

serotonina +/-  - -

bradicinina +++  - +++

prostaglandinas +++  +++ +

leucotrienos -  +++ -

mediador fontes efeitos primários

interleucinas 1, 2 e 3 macrófagos,linfócitos T ativação de linfócitos,

produção de PGs

TNF macrófagos produção de PGs

Interferons macrófagos, vários

células endoteliais, linfócitos T

PDGF macrófagos, plaquetas quimiotaxia e proliferação

células endoteliais,
fibroblastos,
Profa. Eline Matheus / 2002
 ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Estímulo Estímulo
fisiológico inflamatório
 Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2
Constitutiva Indutível por estímulo
inflamatório

Prostaglandinas Prostaglandinas

Citoproteção GI Inflamação
Agregação plaquetária Dor
Função renal febre
 Ácido Araquidônico

COX-1 ConstitutivaCOX-2 estímulo

inflamatório

Prostaglandinas
COX-2 (induzida)
Prostaglandinas
- Macula densa do rim
- Ovulação Prostaglandinas
- Citoproteção GI - Fertilização
- Agregação - Implantação embriom.
Inflamação
plaquetária - Formação de decídua dor
- Função renal - Indução do Parto febre
- Neurônios (córtex e
região límbica
- “ Ductus Arteriosus”
 Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES

PGs Função Efeitos dos AINES

PGE2 Sensibilização das terminações Analgésico

PGI2 nervosas das fibras nociceptoras (dor leve a moderada)
(A e C)
Antipirético
PGE2 Centro termo-regulador febre
Anti-inflamatório
PGs Mediad. do processo inflamatorio

TXA2 potente agregante plaquetário Anti-agregante

plaquetário
 Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES

PGs Função Efeitos dos AINES

PGE2 Mucosa gátrica citoprotetor Epigastralgia, náuseas

PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco gastrite, Sangram. GI
úlcera pépticas

Retenção de Na/fluídos
PGE2 Renal: Vasodilatação
(edema)
FSR FG

PGE2 Útero gravídeo: contrações Prolongamento da

PGF2 Útero não - grávido: gestação
Dismenorréia
 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

Hipóteses de outros mecanismos antiinflamatórios

Efeitos sobre a produção e redução de superóxidos

- Inibição da geração de ânions superóxido
- Neutralização
- Inibição de peróxidos gerados por prostaglandinendoperóxido
sintetase
Efeitos sobre neutrófilos
- Inibição da adesão homotópica (entre neutrófilos) e heterotópica
(entre neutrófilos e endotélio)
- Inibição da tradução de sinais inter-membrana
Efeitos sobre a fusão dos linfócitos
 AINES

• Ações
 Antipirética
 Analgésica (dores leves-moderadas)
 Inflamatória (em doses elevadas)

• Diminuição na síntese de prostaglandinas através da inibição

das enzimas cicloxigenase COX
 AINEs - Toxicidade gastrointestinal

Nos E.U.A. Anualmente

• >107,000 hospitalizações por complicações
relacionadas ao TGI induzidas por AINEs
• 16,500 óbitos estimados
• >$1 bilhão/ano – custo por hospitalizações

No Reino Unido Anualmente

• 18,000 admissões de emergência relacionadas ao TGI e
diretamente associados ao uso de AINEs
• 2,500 óbitos estimados
 AINEs - Gastropatia

• Gastrite e úlcera péptica (15% pacientes)

• Após 12 semanas, 2-5% dos pacientes suspendem o uso por
dispepsia.
• Fatores de risco
• Idade acima de 60 anos
• Antecedentes de úlcera péptica
 Uso de corticosteróides
 Uso de múltiplos AINEs
 Etilismo
 AINEs: Eventos Adversos

Toxicidade Dose Dependente

T.G.I.
 Intolerabilidade, dispepsia
 Sangramento gastrointestinal
 Úlceras – sangramento /
Renais perfurações
 Retenção de fluídos, edema,
hipertensão
 Disfunção renal / falência
aguda / crônica
Efeito Antiplaquetário  ICC
 Contribui para perda sanguínea

Hipersensibilidade  Angioedema, broncospasmo

 Conclusões

Inibidores Seletivos da COX2

• Eventos Adversos Cardiovasculares

• Aumento de risco de IAM,A.V.C.,IC,HAS
• O risco é maior em pacientes cardiopatas ou com elevado
risco para doença cardiovascular

Uso de COX 2 para alívio da dor

• Limitado
• Doses mais baixas
• Curtos períodos de tempo
 FÁRMACOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

ÁCIDO SALICÍLICO

ÁCIDO FENÂMICO ÁCIDOS CARBOXÍLICOS ÁCIDO ACÉTICO

ÁCIDO
PROPIÔNICO
 DICLOFENACO

ÁCIDO FENIL ACÉTICO

ÁCIDO FENIL ACÉTICO

ÁCIDO SALICÍLICO ÁCIDO ACÉTICO ÁCIDO PROPIÔNICO

ÁCIDO ACÉTICO

FLURBIPROFENO
ÁCIDO ACETIL ÁCIDO INDOL ACÉTICO CETOPROFENO
SALICÍLICO ÁCIDO INDOL ACÉTICO
IBUPROFENO
DIFLUNISAL NAPROXENO
FLUFENISAL INDOMETACINA FENOPROFENO
SALICILAMIDA SULINDACO

ÁCIDO FENÂMICO

MEFENÂMICO
TOLFENÂMICO
FLUFENÂMICO
 OXIFENILBUTAZONA
FENILBUTAZONA
DIPIRONA

PIRAZOLÔNICOS
PIRAZOLÔNICOS

SULFAMÍDICO ÁCIDOS FENÓLICOS OXICANS COMPOSTOS NÃO-ÁCIDOS

SULFAMÍDICO

NIMESULIDE PIROXICAM
BUTANONA
TENOXICA
M
MELOXICA
M NABUMETONA
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

CICLOXIGENASE
COX-1
INDOMETACINA
SULINDACO
ASPIRINA SELETIVOS
PIROXICAM
IBUPROFENO
FLURBIPROFENO MENOS
Á. MEFENÂMICO SELETIVOS
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

RISCO DO SANGRAMENTO
GÁSTRICO

MAIOR PIROXICAM

NAPROXENO
MENOR IBUPROFENO
DICLOFENACO
 SALICILATOS


 A EXPRESSÃO DE
PROTEÍNAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS
EVITAR O USO EM IR E IH.
RISCO C/D NA GESTAÇÃO
PASSA PARA O LEITE
USO PROLONGADO LEVA AO SALICISMO

ACETAMINOFENO
 NÃO CAUSA IRRITAÇÃO GÁSTRICA
 NÃO INTERFERE NA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA
 ALTAS DOSES = HEPATOTOXICIDADE
 TOXICIDADE PODE SER PREVENIDA PELA ADMINISTRAÇÃO EV DE DOADORES
SULFIDRÍLICOS (NÁCETILCISTEÍNA)
 FRACO INIBIDOR DA COX
RISCO B NA GESTAÇÃO
BARBITURICOS, FENITOÍNA,RIFAMPICINA, ALCOOL AUMENTAM RISCO DE
HEPATOTOXICIDADE
AUMENTA EFEITOS DA VARFARINA
 INDOMETACINA

 ANTIPIRÉTICO-ANALGÉSICO-ANTIINFLAMATÓRIO SEMELHANTE AOS SALICILATOS

REDUZ OS EFITOS DOSANTIHIPERTENSIVOS E DIURÉTICOS,AUMENTA TOXICIDADE DE
ANTICOAGULANTES E,ANTIPLAQUETARIOS, AMINOGLICOSIDEOS, VANCOMICINA,
METOTREXATO, BIFOSFONATOS
RISCO C/D NA GESTÃO

ETODOLACO

 EXISTE UMA GRANDE DIFERENÇA ENTRE A DOSE QUE PRODUZ EFEITOS

ANTIINFLAMATÓRIOS E A QUE CAUSA IRRITAÇÃO GÁSTRICA
 BEM TOLERADO EM DOSES ACIMA DE 600 mg / dia
CONTRA INDICADO EM IH E IR
SEUS EFEITOS SÃO DIMINUIDOS PELO AAS
REDUZ EFEITOS DOS ANTIHIPERTENSIVOS E DIURÉTICOS
AUMENTA EFEITOS DO LITIO, VARFARINA,DIGOXINA
RISCO C/D
 SULINDACO

 PRÓ-FÁRMACO
 METABÓLITO = 500 VEZES MAIS POTENTE COMO INIBIDOR DA
COX
DICLOFENACO

 BAIXA INCIDÊNCIA DE HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL

SUA POTÊNCIA É MUITO MAIOR DO QUE A INDOMETACINA e
NAPROXENO
 + MISOPROSTOL (200 g) = “ARTHROTEC”
 RISCO B/D NA GESTAÇÃO
O DICLOFENACO RESINATO DIMINUI AÇÃO DE DIURÉTICOS DE ALÇA E
TIAZIDICOS, DIMINUI AÇÃO DA HIDRALAZINA ,AUMENTA A AÇÃO DOS
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTASSIO, INSULINA,AAS E DIMINUI A
AÇÃO DICLOFENACO
 CETOPROFENO

 PERFIL SEMELHANTE À INDOMETACINA

 CONJUGAÇÃO COM O ÁCIDO GLICURÔNICO
DIMUI EFEITOS DA CARBAMAZEPINA E FENITOÍNA
REDUZ EFICACIA DOS BETABLOQUEADORES, IECAS, BRA,
DIURETICOS DE ALÇA E TIAZIDICOS
RISCO B/D NA GESTAÇÃO
NÃO RECOMENDADO NA LACTAÇÃO

FLURBIPROFENO
 10 VEZES MAIS POTENTE DO QUE O IBUPROFENO
 EXTENSIVAMENTE METABOLIZAZDO POR HIDROXILAÇÃO E
CONJUGAÇÃO
 IBUPROFENO

 ALTAS DOSES = BEM TOLERADA, MAS APRESENTA TOXICIDADE GI

 MENOR INCIDÊNCIA GI DO QUE A ASPIRINA
 VISÃO TURVA E RAH CUTÂNEO
 NÃO É RECOMENDADA PARA GESTANTES OU MÃES AMAMENTANDO
EVITAR NA IH
AUMENTA CONCENTRAÇÕES DE DIGOXINA,CICLOSPORINA,
METOTREXATO
c
 FENOPROFENO

 MENOS POTENTE QUE O NAPROXENO

 MENOR IRRITAÇÃO GI
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM
SANGRAMENTO
REDUZ AÇÃO DE IECAS,BETABLOQUEADORES , BRA E
DIURETICOS DE ALÇA E TIAZIDCOS
AAS DIMINUI AÇÃO DO IBUPROFENO
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO
GÁSTRICO
RISCO B/D
 NAPROXENO

 ATRAVESSA A PLACENTA E É EXCRETADO PELO LEITE MATERNO

 MENOR IRRITAÇÃO GI
AJUSTAR DOSE NA IH
RISCO B/D
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM SANGRAMENTO
REDUZ AÇÃO DE IECAS,BETABLOQUEADORES , BRA E DIURETICOS DE
ALÇA E TIAZIDCOS
AAS DIMINUI AÇÃO
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO GÁSTRICO

OXAPROZIN
 ADMINISTRAÇÃO UMA VEZ AO DIA
 CELECOXIBA

 ABSORÇÃO FACIL PELO TGI

PICO PLASMATICO EM 3 HORAS
ELIMINAÇÃO PELA URINA
FAZER AJUSTE DE DOSE EM IH
DOSES MAIORES DEVEM SER ADMINISTRADA COM ALIMENTOS PARA
FAVORECER ABSORÇÃO
RISCO C/D NA GESTAÇÃO
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM SANGRAMENTO
REDUZ AÇÃO DE IECAS,BETABLOQUEADORES , BRA E DIURETICOS DE
ALÇA E TIAZIDCOS
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO GÁSTRICO
FLUCONAZOL AUMENTA SEUS NÍVEIS
 NABUMETONA

 BAIXA INCIDÊNCIA DE EFEITOS COLATERAIS

 É UM FRACO INIBIDOR DA COX
 NO FÍGADO É CONVERTIDO EM UM OU MAIS METABÓLITOS –
INIBIDORES DA COX2
 ÁCIDO MEFENÂMICO

 NÃO RECOMENDADO PARA CRIANÇAS OU GESTANTES

 NENHUMA VANTAGEM SOBRE OS OUTROS
RISCO C/D
SECRETADO NO LEITE
NÃO RECOMENDADO NA LACTAÇÃO
NÃO INDICADO EM PACIENTES COM IR CRÔNICA
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM
SANGRAMENTO
REDUZ AÇÃO DE IECAS,BETABLOQUEADORES , BRA E DIURETICOS DE
ALÇA E TIAZIDCOS
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO GÁSTRICO
 PIROXICAM

 EQUIVALENTE A ASPIRINA, INDOMETACINA OU NAPROXENO

PARA ARTRITE
 MELHOR TOLERÂNCIA DO QUE ASPIRINA OU INDOMETACINA
 AÇÃO LONGA COM DOSE DIÁRIA ÚNICA
 BAIXA INCIDÊNCIA DE EFEITOS COLATERAIS
 INIBE A MIGRAÇÃO DE PMN NOS SÍTIOS INFLAMATÓRIOS
 INIBE A LIBERAÇÃO DE ENZIMAS LISOSSOMAIS
 INIBE A AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA INDUZIDA PELO COLÁGENO
AAS DIMUI SUA CONCENTRAÇÃO
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM SANGRAMENTO
REDUZ AÇÃO DE DIURETICOS DE ALÇA E TIAZIDCOS
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO GÁSTRICO
 MELOXICAM
/TENOXICAM

 MAIS SELETIVO PARA COX2 DO QUE PARA COX1

 RISCO C/D
O TENOXICAM NÃO POSSUI DADOS SOBRE SEGURANÇA DE
USO NA GRAVIDEZ
AAS AUMENTA NIVEL DE MELOXICAM
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM
SANGRAMENTO
DIURETICOS DE ALÇA E TIAZIDCOS
CORTICOIDES AUMENTAM O EFEITO DO DESCONFORTO
GÁSTRICO
 NIMESULIDA/ ETEROCOXIBA/PARECOXIBA

SELETIVO PARA COX2

 PARECOCIBA RISCO C/D
O ETEROCOXIBA NÃO POSSUI DADOS SOBRE SEGURANÇA
DE USO NA GRAVIDEZ
NIMESULIDA CONTRA INDICADO NA GRAVIDEZ
AAS, FENITOINA,LITIO, METOTREXATO INTERAGEM COM
A NIMESULIDA
ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETARIOS FAVORECEM
SANGRAMENTO
ETEROCOXIBEE PARECOXIBA DIMINUI AÇÃO DOS IECAS,
BRA,DIURETICOS DE ALÇA E TIAZIDCOS
CORTICOIDES AUMENTA O EFEITO DO DESCONFORTO
GÁSTRICO
• Administração: oral, parenteral e retal
• Metabolismo hepático
• Excreção renal
• Meia vida plasmática 4 horas
• Dose máxima diária: 4g
• Analgésico, Antitérmico, Fraca Ação
Antinflamatória
Reações adversas:
 Ardor
 Edema
 Prurido
 Rubor
 Urticária
 DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat.

ASPIRINA + + +
DIFLUNISAL + + ++
NAPROXENO + + ++
IBUPROFENO + + +
FLURBIPROFENO + + +
FENOPROFENO + + +
CETOPROFENO + + +

Á MEFENÂMICO + - +/-
 DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat.

DIPIRONA + + +

DICLOFENACO + + ++
INDOMETACINA + + +++
KETORALAC + + +

PIROXICAM + + ++
FENIBUTAZONA +/- - +/-
NABUMETONA + + +
 Doença de Alzheimer

COX 2 cerebral

Perda excessiva de neurônios em

estados avançados