Aines

Estímulo nocivo Lesão Tecidual

Liberação e/ou formação de mediadores químicos

(mediadores inflamatórios)

Sensibilização ou ativação das

terminações nervosas livres DOR
Estímulo nocivo: Acidente,
Lesão e reação Liberação de

cirurgia, infecção, etc. tecidual mediadores químicos

(inflamatórios)

Sensibilização ou ativação das

DOR terminações nervosas livres
 ÁC.
ARAQUIDÔNICO

COX-1 Tromboxano COX-2

“Constitutiva ou “Indutiva ou
Fisiológica” Patológica”

Agregação
Prostanglandinas plaquetária Prostaglandinas

•Proteção Gástrica DOR

•Contração Uterina INFLAMAÇÃO
•Função Renal

Brunton et al., 2005

Capacidade ulcerativa gástrica
Piroxicam
+
Tenoxicam
Fenilbutazona NÃO
Indometacina
Ác. mefenâmico
Cetoprofeno Dipirona
Diclofenaco Paracetamol
Naproxeno
Ibuprofeno
Nimesulida
Meloxicam
Celecoxibe Obs: são MIPs apenas:
Rofecoxibe Cetoprofeno
Etoricoxibe Naproxeno
-
Valdecoxibe Ibuprofeno
Adaptado Teixeira, 20º
CIOSP 152
 Farmacologia da dor e da inflamação
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa

Estímulo lesivo celular

(físico, químico, biológico)

Liberação e ativação de mediadores

Ativação do sistema Endógenos - cininas: histamina, Lesão celular e liberação
do complemento prostaglandinas, 5-HT de enzimas intracelulares
peptídeos: angiotensina, substância P
e BK, acidose tecidual
produção de íons K+ e H+

Reação inflamatória aguda

alterações morfofisiológicas
Amstrong, 1952, 1953 vasculares, infiltrado celular
Keeke e Amstrong, 1964
Guzman et al.., 1962
Lin e Guzman, 1968
Rocha e Silva, 1964
Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972
Vane, 1971
Lewis e Whittle, 1977
Sensibilização seletiva por substâncias
Ferreira e Vane, 1979 algésicas durante a inflamação:
Higgs et al.,1980
Di Rosa et al., 1971
BK, 5-HT e PGs*
Higgs et al., 1980
Higgs e Flower, 1981
Mobarok e Morley, 1980

RESOLUÇÃO CRONOFICAÇÃO
*PGI2, PGE1, PGE2
 Farmacologia da dor e da inflamação
Sistema de termorregulação

Temperatura corporal

Receptores cutâneos Efetuadores | Fluxo sangüíneo

| Glândulas sudoríparas
para frio e calor | Ventilação pulmonar
Centros Termorreguladores
hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs,
catecolaminas, cininas, acetilcolina)

Pirogênios endógenos

Milton e Wendlant, 1971

Leucócitos e outras células
(PGE1=febre)
Cooper et al., 1967
Jackson, 1967 (pirogênio
endógeno)
Feldberg e Saxena, 1971 Pirogênios exógenos
(PGE1=hipotálamo)
Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)
Hipotálamo anterior: calor,
Milton, 1982 (febre PGs abortivo) sudorese, VD
hipotálamo posterior: frio,
Microorganismos tremor, arrepios, VC
(febre PGs abortivo)
Analgésicos, antitérmicos e
antiinflamatórios
Mecanismo de Ação:
Inibição periférica e central da atividade da enzima
ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e
liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).
 Fosfolipídios

Fosfolipase A2
cicloxigenases
lipoxigenases Ácido aracdônico
AINES

Ácido I2-hidroxiperoxi Prostaglandina endoperoxidade

eicosatetraenóico

PGG Prostaciclina PGH

Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico
sintetase

Isomerase Prostaciclina Tromboxano

leucotrienos PGI2

PG E2 TxA2
PGF1alfa
PG D2
PG F2alfa
TxB2
Analgésicos, antitérmicos e
antiinflamatórios
Mecanismo de ação anti-inflamatória:

•Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX

(Vane, 1971);
• inibição da liberação de histamina
(Lewis e Whittle, 1977);
• diminuição da migração PMN e monócitos
(Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980).
Analgésicos, antitérmicos e
Mecanismo da ação analgésica
antiinflamatórios
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada
et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);
• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os
receptores das PGs
(Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968).
Analgésicos, antitérmicos e
antiinflamatórios
Mecanismo da ação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e

Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da
temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na
liberação de PGs; Vane, 1971).
As ciclooxigenases
COX-1

•enzima essencial constitutiva

•encontrada na maioria das células e tecidos

•produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas

As ciclooxigenases
COX-2

•formação induzida no processo inflamatório e interleucinas -

IL1, IL2 e TNF

•prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre

As principais diferenças entre as enzimas
COX-
1
1.Continuamente estimulada no organismo;
2.Constitutiva –sua concentração se mantem
estável;
3.Gera as prostaglandinas usadas na
manutenção dos processos básicos do
organismo;
4.Prostaglandinas estimulam funções tais
como, produção de muco na parede do
estômago, regulação do ácido gástrico e
excreção de água pelos rins.
COX-
2
1.Induzida (normalmente não está presente nas
células);
2.Geradas somente em células especiais do
pulmão (EXa549);
3.Usadas na sinalização da dor e da
inflamação;
4.Produzem prostaglandinas para a resposta
inflamatória;
5.Estimulada somente como parte da resposta
imune;
6.Produção é estimulada pelas citocinas
inflamatórias e pelos fatores de crescimento
As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•estimulação da agregação plaquetária (TXA2)

• inibição da agregação plaquetária (PGI)

• relaxamento vascular (PGE2, PGI)

• contração vascular (PGF, TXA)

• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)

• relaxamento bronquico (PGE)

• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)

As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do

metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
• indução da contração uterina (PGE, PGF2)
• produção de febre (PGE2)
• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas
 As prostaglandinas
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana

• trato gastrintestinal: anti-ulceroso
• agregação plaquetária: substituto da heparina
Analgésicos, antitérmicos e
antiinflamatórios
Principais efeitos adversos dos
•dispepsia e úlcera péptica
antiinflamatórios
•diarréia e hemorragia gastrointestinal
•disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do
ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
•inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
sangramento
•alteração dos testes de função renal e icterícia
•interação com outras drogas