Universidade Federal do Ceará

Faculdade de Medicina de Sobral

Fármacos anti-inflamatórios não

esteroidais - AINES

Profa. Lissiana Magna V. Aguiar

 Objetivos
• Conhecer o papel das prostaglandinas em
eventos fisiológicos e patológicos;
• Entender o mecanismo de ação dos AINES e a
sua correlação com os efeitos terapêuticos e
efeitos adversos;
• Conhecer as principais classes de AINES e seus
perfis farmacológicos e particularidades;
• Conhecer os usos clínicos dos AINES.

2
 Histórico
Salgueiro

• Hipócrates: uso da casca do salgueiro para aliviar a febre

400 a.c.

• Edmundo Stone: primeira descrição do efeito antipirético da casca

1763 do salgueiro

• Henri Leroux: cristalizou a salicilina

1829

• Raffaele Piria: isolou o ácido salicílico

1838

3
 Histórico

• Charles Gerhardt : sintetizou o ácido acetil salicílico- AAS, pela

1853 primeira vez.

• Produção industrial do ácido salicílico

1890

• Felix Hoffmann sintetiza o AAS e Bayer começa a testar em animais e

1899 após testes em humanos inicia a comercialização da “ASPIRINA”

Últimos • Introdução da Indometacina seguida de inúmeros agentes

60 anos

4
 AINES
Usados no
tratamento da:

Inflamação

Dor

Febre

5
 Inflamação
• Características:
– Resposta a um estímulo prejudicial
– É essencial para a sobrevivência
– Pode fazer parte do mecanismo fisiopatológico de
várias doenças

Sintomas inflamatórios 6
 Estímulo Inflamatório

Mediadores Químicos

Resposta Vascular e Celular do Processo

Inflamatório

7
 Mecanismos da inflamação

• Vasodilatação local
• permeabilidade
vascular
• Migração leucocitária
• Degeneração tecidual
• Fibrose

Fonte: Robbins & Cotran – Bases

patológicas das doenças. 8ª edição.
8
Mediadores inflamatórios

Fonte: Robbins & Cotran – Bases patológicas das doenças. 8ª edição.

9
Derivados do ácido araquidônico

10
 Mecanismo de ação dos AINES
• Estabelecido por Jonh Vane e
colaboradores (1971)
– Prêmio Nobel de Medicina e
Fisiologia (1982)

Fonte da figura:
http://www.pharmaceutical-
“Principais ações dos AINEs journal.com/

consistem na inibição da oxidação

do ácido araquidônico pelas COXs de
ácidos graxos” 11
COX

Fonte: Goodman &

Gilman 12a. Edição,
2011
12
 Ciclo-oxigenases (COX)
▪ Sintetizadas por um complexo de enzimas microssomais
▪ A COX existe em 2 (ou 3?) isoformas
▪ COX1 → constitutiva- está presente na maioria dos tecidos
▪ COX2 → induzida - é expressa em condições patológicas
(induzida por fatores séricos, citocinas e fatores de crescimento)
▪ COX2 → Fisiológica?
▪ COX3- Febre?
▪ A maioria dos tecidos forma PGG2 e PGH2 (instáveis), mas a PG
final formada dependerá do tipo celular
13
 Ciclo-oxigenases (COX)

COX - 1 COX - 2

Plaquetas Endotélio Rim Macrófagos Endotélio Mastócitos

Estômago

TXA2 PGI2 PGE2 TXA2 PGI2 PGE2

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 COX-1 COX-2

Tyr-385 Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico

IsoLeu-523 Tyr-355
Val-523 Tyr-355

Ser-530
X Arg-120 Ser-530 X Arg-120

Aspirina Aspirina

X A
AA A 15
Classificação dos DAINES de acordo
com a ação inibitória da COX

BINDU, et al., 2020 16

BINDU, et al., 2020

17
 Efeitos farmacológicos
Anti-inflamatórios
▪  os componentes da resposta inflamatória e imune →
COX
–  vasodilatação (PGs → Potentes vasodilatadores)
–  edema (ação indireta)

▪ Outras ações:
▪ Efeito removedor de radicais livres (sulindaco)
▪ Inibição da expressão do fator de transcrição NFB (AAS)
18
 Efeitos farmacológicos
Antipirético
- Inibição da produção de PG no hipotálamo
-  o ponto de ajuste da temperatura

Infecção AINES Bloqueia

COX

IL-1
IL-6 PGE
Macrófagos IL-8
TNF HIPÓFISE
IFN-

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 Efeitos farmacológicos
Analgésico

• Eficazes contra dor leve ou moderada

• Identificados dois sítios de ação:

– Na periferia → PGs que sensibilizam os nociceptores
para mediadores como a bradicinina

– Ação central → PGs na medula espinal que aumentam

a excitabilidade dos neurônios do corno dorsal
20
 Efeitos adversos
Distúrbios gastrintestinais

• Dispepsia, náuseas e vômitos

• Diarreia/constipação
• Úlceras com sangramento
• Mecanismos?
• Inibição da COX-1, redução da hidrofobicidade na
mucosa gastroduodenal, desacoplamento da
fosforilação oxidativa, ROS e apoptose
21
 Efeitos adversos
Distúrbios renais

• Insuficiência renal aguda em pacientes suscetíveis

• Nefropatia analgésica (nefrite crônica e necrose papilar
renal)

• Mecanismos:
–  PGs (PGE2 e PGI2) envolvidas na vasodilatação compensatória
– Aumento da ativação do SRAA e da ação do ADH
– Desequilíbrio iônico
– Independente de COX: ROS e inflamação
22
 Efeitos adversos
Distúrbios cardiovasculares

• Hipertensão → COX2 na mácula densa renal

secretora de renina

•  risco de Infarto e AVC → PGE2 e PGI2

contribuem para a homeostase da PA, ↑TxA2

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 Outros efeitos adversos
• Distúrbios da medula óssea
• Asma sensível a aspirina
• Encefalite pós-viral rara em crianças (síndrome de
Reye) - aspirina
•  da motilidade uterina (prolonga o trabalho de
parto)

24
Outros efeitos adversos

BINDU, et al., 2020 25

 Importância Clínica dos AINEs
• Estão entre os agentes terapêuticos mais
amplamente utilizados no mundo inteiro

• Juntamente com os glicocorticoides,

representam os principais agentes anti-
inflamatórios

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 Importância Clínica dos AINEs
• Promovem alívio da dor e retardam a lesão
tecidual
• Eficazes nas artrites, entorses, bursites, dor de
dente, dismenorréia, dor de origem muscular
e vascular...
• DAINEs + opióides = dor no pós-operatório

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 Farmacocinética
• Maioria são ácidos orgânicos fracos
• Bem absorvidos
• Biodisponibilidade
• Metabolismo da maioria: enzimas P450
(CYP2C9)
• Excreção renal: via mais importante de
eliminação

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 Derivados do ácido salicílico
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2

• Efeitos antiplaquetários:
– Inibição irreversível da COX plaquetária
–  produção do TXA2
– Efeito persiste por 8-10 dias (tempo de sobrevida
das plaquetas)
29
 Efeitos adversos
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• Doses terapêuticas: sangramento gástrico

• Altas doses: tontura, surdez, tinido (salicismo)
• Doses tóxicas: acidose metabólica, excitação
do SNC, coma, depressão respiratória
• Encefalite pós-viral rara em crianças (síndrome
de Reye)
30
 Interações medicamentosas
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• Varfarina: ↑ potencialmente perigoso no risco

de sangramento
• Diuréticos: reduz efeito e pode aumentar
riscos de hiperuricemia e hiperpotassemia

31
 Derivados do Para-aminofenol
PARACETAMOL

• Alternativa eficaz para a aspirina

• Agente antipirético e analgésico com fraca
ação anti-inflamatória
• É bem tolerado (baixa incidência de efeitos
colaterais GI)

32
 Derivados do Para-aminofenol
PARACETAMOL

• Está disponível em combinações com doses

fixas que contém opióides, cafeína, anti-
histamínicos, descongestionantes

33
 Derivados do Para-aminofenol
Toxicidade
Acetaminofeno
N-hidroxilação

N-acetil-p-benzoquinona imina
(intermediário extremamente tóxico)

Reação com glutation Reação com proteínas

hepáticas
Antídoto- N-acetilcisteína (Flucisteína ®) 34
 Paracetamol –
intoxicação aguda

• Dose hepatotóxica: 10-15g (alcoólatras doses

menores)

• Tto: lavagem gástrica, carvão ativado (até 4 hs

após ingestão)

• N-acetilcisteína: preferida para o tto da

intoxicação (primeiras 10 hs)
35
 Paracetamol
• Efeito fraco sobre plaquetas

• Não promovem erosão ou sangramento

gástrico, nem exercem efeitos importantes
sobre sistema cardiovascular e respiratório

36
 Paracetamol
• Em crianças: mais seguros que a aspirina
(superdosagem)

• Substituir a aspirina em crianças com infecção

viral (Síndrome de Reye)

37
 Ácidos heteroaril acéticos
• Diclofenaco (Voltarem®)
• Tolmetina
• Cetorolaco (Toradol®, Toragesic®) potente analgésico usado
no pós-operatório

38
 Ácidos heteroaril acéticos

DICLOFENACO

▪ AINE mais potente que a indometacina e naproxeno

➢ Efeitos colaterais
– GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede

– hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

– Reações alérgicas
39
 Ácidos heteroaril acéticos
DICLOFENACO

• Interações medicamentosas
– ↑ concentração plasmática de lítio, digoxina e
metotrexato
– Com diuréticos poupadores de potássio: ↑ níveis
séricos de potássio
– Em doses maiores: inibição da agregação
plaquetária → interação com os antiagregantes
plaquetários
40
 Derivados do ácido propiônico
• Representantes
– Ibuprofeno (Artril®, Motrin®)
– Fenoprofeno (Algipron®)
– Cetoprofeno (Profenid®)
– Naproxeno (Naprosyn®)

• Particularidades
– Menor intensidade de efeitos colaterais que a
indometacina e salicilatos
– Ações inibitórias potentes sobre a atividade
leucocitária
41
 Derivados do ácido propiônico
Efeitos colaterais
– GI (5 a 10%) :
– trombocitopenia, agranulocitose, erupções
cutâneas, cefaléia, tonturas
– prolongamento tempo sangramento

Contra-indicações
– hipersensibilidade cruzada, doença GI
– insuficiência hepática e renal

42
 Ácidos enólicos (Oxicans)
Representantes
• Piroxicam (Feldene®)
• Tenoxicam (Tilatil®, Tenoxen ®)

Particularidades
• Comodidade posológica (longa meia-vida → dose única diária)
• Melhor tolerado que salicilatos
• Inibe ativação de neutrófilos (piroxicam)

43
 Ácidos enólicos (Oxicans)
Efeitos adversos

• GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções

cutâneas, aumento transaminases, anemias, trombocitopenia,
leucopenia e eosinofilia

44
 Derivados pirazolônicos

• Representantes: Fenilbutazona
Dipirona

• Particularidades:
– Efeitos semelhantes aos dos salicilatos
– Medicamentos de utilidade reduzida (??)
• Estudos mostraram que o risco de efeitos adversos é
similar ao do paracetamol e menor que o AAS

45
 Dipirona
• Tendência de causar discrasias sanguíneas

• Utilizada com restrições em muitos países,

inclusive nos EUA

46
 Inibidores seletivos da COX-2
• Representantes
– Celecoxibe, Etoricoxibe
– Parecoxibe, Valdecoxibe

• Particularidades
– Inibidores seletivos da COX induzida
– Não apresentam eficácia clínica superior aos
AINES não seletivos
– Devem ser evitados em pacientes propensos a
doença cardiovascular ou cecebrovascular
47
 Inibidores seletivos da COX-2
• Efeitos terapêuticos
– Anti-inflamatório, analgésico e antipirético
– Não apresentam efeito antitrombótico

• Efeitos adversos
– Apresentam menos efeitos adversos no TGI
– Assim como os outros AINES, podem causar
• Lesão renal
• Efeitos cardiovasculares
• Reações alérgicas
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 Usos clínicos dos AINEs
• Antitrombótico
– Aspirina → para pacientes com alto risco de trombose
arterial

• Analgésico
– Cefaleia, dismenorréia, lombalgia, metástases ósseas, dor
pós-operatória, etc
– Uso por curto prazo: aspirina, paracetamol ou ibuprofeno
– Dor crônica: fármacos mais potentes e com duração de
ação mais prolongada (naproxeno, piroxicam), geralmente
combinados com opióide de baixa potência
– Para reduzir a necessidade de opióides (cetorolaco)
49
 Usos clínicos dos AINEs
• Anti-inflamatório
– Para alívio sintomático da artrite reumatóide, gota
e distúrbios de partes moles
• Naproxeno, diclofenaco, cetoprofeno

• Antipirético
– Paracetamol, dipirona, ibuprofeno

50
 Considerações
▪ Os AINEs são fármacos muito utilizados

▪ Compartilham propriedades farmacocinéticas,

farmacodinâmicas, efeitos indesejáveis, com
algumas particularidades

▪ É preciso entender melhor os efeitos dos

DAINES

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 Bibliografia
- FARMACOLOGIA Básica & Clínica Bertam G. Katzung, 12a.
Edição, 2012
- AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA Goodman
& Gilman 12a. Edição, 2011
- RANG, H.P.; DALE, M.M. Farmacologia. 8 ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
- S Bindu, S Mazumder, U Bandyopadhyay - Biochemical
Pharmacology, 2020 – Elsevier Non-steroidal anti-
inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A
current perspective.
- Robb CT, Goepp M, Rossi AG, Yao C. Non-steroidal anti-
inflammatory drugs, prostaglandins, and COVID-19. Br J
Pharmacol. 2020 Nov;177(21):4899-4920. doi:
10.1111/bph.15206. Epub 2020 Aug 27. PMID:
32700336; PMCID: PMC7405053.
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