FARMACOLOGIA CLÍNICA

ANA LUIZA GALGARO

PROFESSORA BRUNA

4ª fase – 2022.2
 OPIOIDES
DOR

Experiencia sensitiva e emocional desagradável associada, ou semelhante, a aquela associada com lesão tecidual real ou
potencial.

Carater multidimensional:

 Componente sensorial – discriminativo: paciente discrimina a intensidade e localização da dor

 Componente afetivo – motivacional: experiencia emocional desagradável associada ao desejo do paciente de qu a dor
acabe o mais rápido possivel
 Componente congnitivo-avaliativo: memória da experiencia, avaliação e julgamento

Dor é classificada de acordo com a natureza do que a gera

 Nociceptiva: causada por estimulação direta dos nociceptores. Pode ser somática ou visceral
 Neuropática: lesão ou disfunção nervosa periférica (nervos periféricos) ou central (lesão medular
 Psicogênica: dores sem causas organicas

Dor aguda: duração menor que 3 meses (90 dias). Dor é sintoma

Dor crônica: duração maior que 90 dias. Dor é problema clinico. Não desaparece após a resolução da lesão ou está associada com
processo crônico. Ex: dor de artrite reumatóide

Transdução de sinal  trasnmissão  modulação  percepção

Ou: transdução de sinal  condução  modulação  transmissão  percepção?

Neuronios de primeira ordem: tem fibras A-beta, A-delta, e C. variam a velocidade de transmissão e o grau de mielinização.
Neuronios que transmitem o sinal da periferia até a medula espinhal
  A-beta: condução rápida e respnde a baixo limiar de estimulo mecanico
 A-delta: mielínicas, na pele e musculo. Sinais de dor rápidos, agudos e bem localizados. Respondem a estimulos termicos
e mecanicos de alta intensidade
 C: amielinicas. Condução lenta. Dor mal localizada e difusa. Respondem a estimulos quimicos

Nociceptores respondem a estimulos quimicos, mecanicos e de temperatura

HIPERALGESIA E ALODINIA

 A hiperalgesia pode ser definida como um aumento da intensidade da dor associada a estímulo nocivo leve - (Rang
& Dale, 9 ed). Ex.: Dor exagerada após pequena agulhada.
 A alodinia pode ser definida como dor provocada por estímulo não nocivo” (Rang & Dale, 9 ed). Ex.: Roupas ou
vento tocando a pele, toque suave dos dedos ou escova

OS OPIÓIDES

Opiáceos: refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados no ópio. Incluem os alcaloides
vegetais naturais como a morfina, a codeína, a tebaína e muitos derivados semissintéticos (resultantes de modificações
parciais das substâncias naturais; ex. heroína).

Opioide: refere-se a qualquer composto (natural ou sintético), independentemente da sua estrutura, que possua as
propriedades funcionais e farmacológicas de um opiáceo, incluindo os peptídeos endógenos.

RECEPTORES OPIOIDES: presentes no SNC, no SNP, musculo liso do TGI

  São acoplados a proteína G
 Podem ser: mu (µ), kapa (k), delta (ð)

mu: principais que medeia a analgesia por opioides

kapa: dinorfinas são ligantes naturais.

delta: interagem principalmente com encefalinas

FARMACOCINÉTICA

Em geral são modestamente absorvidos pelo trato gastrointestinal  sofrem efeito de primeira passagem;

Atravessam a placenta e passam para tecidos fetais; neonato tem atividade biotransformadora menor  depressão respiratória (a
Petidina* seria a melhor escolha nessa condição);

Excreção renal (metabólitos polares)

MECANISMOS DE AÇÃO

 Inibição da transmissão ascendente originadas do corno posterior da medula espinhal (dorsal)

 Ativam a transmissão descendente inibitória
 Discreta inibição periférica
Inibem a adenilciclase e reduzem o AMPc

Inibem os canais de Ca++  diminui a despolarização? e com menor influxo de calcio, diminui a liberaçao de neurotransmissores

Provocam abertura de canais de K+  causando hiperpolarização, dificultando a despolarização necessária pra propagação do
potencial de ação gerado

TIPOS DE OPIOIDES

1. Agonistas puros – preferencia pro receptor mu

2. Agonistas mistos – atuação em mais de um receptor opióide

CLASSIFICAÇÃO EM: ANÁLOGOS DA MORFINA

Agonistas: morfina, heroína, codeína

Agonistas parciais: se ligam a receptores da morfina (principalmente os Mu) mas não produzem mesmo nivel de efeito.
Nalorfina, Levalorfan

Antagonistas: naloxona. Se liga ao receptores de morfina mas não tem mesmo efeito que ela

EFEITOS DA MORFINA

Analgesia:

 para dores agudas e cronicas (não dores neuropáticas). Causa euforia (componente afetivo, sistema limbico)  euforia
= sensação de bem estar e contentamento.
 Nalorfina causa disforia (sensçaõ de mal estar
 Codeina e pentazocina não causam euforia nem disforia

Depressão respiratória: Receptores Mu.

Nausea e vomito: estimulam o bulbo

Trato gastrointestinal: diminui a motilidade. Constipação. Aumento da pressão sobre o trato biliar. Atropina dminui esse efeito.
Receptores Mu e kapa

Liberação de histamina nos mastocitos: broncoconstrição e hipotensão (cuidado com asmáticos). Coceira

Imunossupressão no uso cronico

EFEITOS ADVERSOS

Vários efeitos adversos são comuns em toda a classe de opioides.

Com a maioria dos agonistas μ, pode ocorrer grave depressão respiratória, e a dosagem excessiva com opioide pode resultar em
óbito. O impulso respiratório pode ser suprimido em pacientes com enfisema ou cor pulmonale. Se for usado opioide, a respiração
deve ser monitorada atentamente.

A elevação da pressão intracraniana, particularmente em lesões na cabeça, pode ser grave.

A morfina deve ser utilizada com cautela em pacientes com asma, doença hepática ou disfunção renal.

Sonolência, constipação, náuseas e vômitos

TOLERANCIA: redução dos efeitos farmacológicos:

As doses repetidas apresentam diminuição do efeito analgesico. A tolerancia se manifesta clinicamente depois de 2 a 3 semanas
de exposição frequente a doses habituais.

Opioides potentes podem causar tolerancia em poucas horas.

A tolerancia se desenvolve mais rapido quando as doses aplicadas são altas e em intervalos curtos

O uso repetido da morfina causa tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, analgésico, eufórico e sedativo. No
entanto, normalmente não se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação.

Tolerância cruzada constitui uma característica extremamente importante dos opioides, isto é, pacientes com tolerância a
morfina com frequência exibem redução da resposta analgésica a outros opioides agonistas – para solucionar isso é feito um
“revezamento de opioides”  revezamento de analgésicos opioides, resultando em uma melhora significativa da analgesia com
uma dose total equivalente reduzida
DEPENDENCIA

Pode ocorrer dependência física e psicológica relativamente especifica. A retirada produz uma série de respostas autônomas,
motoras e psicológicas que incapacitam o indivíduo e causam sintomas graves, mas raramente causam morte. A gravidade dos
sintomas de abstinencia está ligada à potencia do fármaco opióide

Dependência psicológica: Fissura (desejo compulsivo) que tende a levar o indivíduo a utilizar uma droga novamente ->
“recompensa” associada à ativação da via dopaminérgica mesolímbica

Dependência física: Esta condição é caracterizada por uma síndrome de retirada ou abstinência em que se experimentam efeitos
fisiológicos adversos com a cessação da administração da droga ou com a administração de um antagonista.

Naloxona reverte a depressão respiratória. É antidoto, Antagonista

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS:

As interações de fármacos com morfina são raras; contudo, as suas ações depressivas são potencializadas pelos fenotiazídicos,
pelos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) e pelos antidepressivos tricíclicos (sedativos hipinóticos, os antipisicóticos)

 Interação com morfina é rara

 Ações depressivas são potencializadas com fenotiazídicos (antipsicóticos e neurolépticos), IMAOs

(antidepressivos) e antidepressivos tricíclicos
Inibidores enzimáticos (CYP3A4): o ciprofloxacino, os antibióticos macrolídeos (claritromicina e eritromicina), o fluconazol e o
cetoconazol aumentam a analgesia e o risco de toxicidade da Metadona e do Fentanil; (alternativa = Morfina e
Hidromorfona);

Indutores enzimáticos (CYP3A4): a carbamazepina, o fenobarbital e a fenitoína reduzem tais efeitos. Diminui efeito do
opióide

Depressores do sistema nervoso central (benzodiazepínicos, antipsicóticos, álcool...) podem potencializar os efeitos dos
agonistas opioides, especialmente a depressão respiratória;

A associação de IMAO ou ISRS com Meperidina ou Tramadol pode induzir a síndrome da serotonina. Diante dessa síndrome
podem ser usados BDZs e Cipro-heptadina (antagonista 5-HT2).
 ANESTÉSICOS

ANESTÉSICOS GERAIS
Levam a pessoa a diferentes estados de inconsciencia

“No seu sentido mais amplo, a anestesia geral pode ser definida como uma depressão global, mas reversível, da função do
sistema nervoso central, resultando na perda da percepção e da resposta aos estímulos externos” (sejam eles dolorosos ou não).

A anestesia geral é comumente realizada em cirurgias extensas: Pré-anestésicos + Anestésicos gerais (injetáveis ou inalatórios)

O QUE O ANESTESICO GERAL FAZ?

 Induz depresão generalizada reversível do SNC

 Perda da percepção de todas as sensações
 Perda de consciencia, memoria e mobilidade
 Relaxamento muscular
 Perda de reflexos autonomos
 Analgesia e ansiolise
 amnésia

Precisa de pelo menos 3 fármacos

 Para dor: Analgésicos  Fentanil: alivio da dor e efeito depressor usado junto com o anestesico
 Para inconsciencia: Anestesico leva a inconsciencia
 Impedir movimentos involuntários: bloqueadores neuromusculares que bloqueiam receptores nicotinico na junção
neuromuscular (placa)

Precisa de ventilação mecanica

Estágio 1; analgesia

Estagio 2: excitação

Estagio 3: anestesia cirurgica

Estagio 4: depressão bulbar

FARMACO IDEAL: Nenhum dos fármacos anestésicos disponíveis no momento, quando usado isoladamente, apresenta todas as
características citadas

 Induzir rápida, mas reversível, perda da consciência;

 Promover amnésia;
 Promover analgesia;
 Inibir os reflexos autonômicos;
 Induzir relaxamento da musculatura esquelética;
 Apresentar ampla margem de segurança

FASES DA ANESTESIA GERAL:

1. Pré-anestésica (fármacos pré-anestésicos): Diminuir a ansiedade, aliviar a dor, reduzir a quantidade de anestésico
utilizado; Alguns autores não consideram a pré-anestesia como uma das fases.
2. Indução anestésica: Estabelecimento do estado de inconsciência (via inalatória ou endovenosa);
3. Manutenção (ou fase transoperatória): Preservação da perda da consciência e relaxamento muscular;
4. Recuperação: Retorno da consciência.

ADJUVANTES ANESTÉSICOS
  Benzodiazepinicos tem propriedade amnésica, redução da ansiedade
 Barbituricos: sedação rápida, como tiopental
 Anti-histaminicos: evitar reação alergica
 Antieméticos: contra nauseas pós-operatoria
 Opioides: analgesia

Anestésico local: pode ser usado com ou sem vasoconstritor (uso do vasoconstritor para não perder o anestésico
rapidamente pela circulação)

FARMACOS PRE ANESTESICOS:

 Reduzir efeitos adversos no peri e pós-operatorio

MECANISMO DE AÇÃO

Hipótese atual  alvos proteicos (que apresentam bolsões hidrofóbicos) localizados em multiplos niveis do SNC: atuam em
nivel de sinapse: facilitam o efeito inibitório e/ou inibem oo efeito excitatório
PROPRIEDADES ANESTÉSICAS E RECEPTORES ALVO

ANESTÉSICOS INALATÓRIOS – VOLÁTEIS E GÁS

Chegam mais rapidamente ao SNC

Oxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano

*Alotano tomou lugar do oxido nitroso: ox nitroso tem baixa solubilidade no sangue, o halotano tem alta solubilidade (

Sem grupamento hidroxila, moleculas são faceis de se dissolver no sangue e passar as membranas biologicas

Os anestésicos inalatórios equilibram-se de acordo com sua pressão parcial em cada tecido. Na indução, a pressão alveolar é maior
que a cerebral  Pressão parcial específica no alvéolo se propaga até atingir o equilíbrio com o sangue e, posteriormente, com o
tecido alvo (cérebro). No momento do equilíbrio, a pressão alveolar expirada reflete a pressão parcial no cérebro (analisador de
gases)
 POTENCIA ANESTÉSICA

CAM = CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA necessaria para abolir a resposta a

incisão cirurgica (impedir movimento) em 50% dos pacientes. Quanto menor a CAM,
maior a potencia!!!

Alguns fármacos (pré-anestésicos) podem ser usados para reduzir a CAM (opioides,
BDZs...)

A potência de um anestésico inalável é diretamente proporcional à sua

lipossolubilidade.

A lipossolubilidade refere-se a capacidade de uma substância de se solubilizar em uma fase oleosa, ou a capacidade de se
solubilizar em lipídeos, com isso espera-se que quanto maior for essa lipossolubilidade, mais facilmente o fármaco atravessa
a membrana. Determina a taxa de difusão passiva pelas membranas  quando mais lipossoluvel o anestésico inalatório,
maior sua potencia

ANESTEDICOS VOLATEIS – FARMACOCINÉTICA - CAPTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO

Gases se difundem de acordo com suas pressões parciais

Fatores que alteram a captação e distribuição:

1. Propriedades do anestesico inalatorio:

  Coeficiente de partição sangue/gás (solubilidade no sangue): Quanto mais solúvel no sangue, mais tempo
levará para se estabelecer o estado equilíbrio e, portanto, maior será o tempo de indução e recuperação da
anestesia.

 Coeficiente de partição tecido/gás (solubilidade no tecido): Quanto maior o coeficiente de partição tecido/gás,
maior será o tempo para o estado de equilíbrio.

2. Fatores fisiológicos:
 Taxa de ventilação alveolar: quanto maior, maior será a velocidade de indução
  Débito cardíaco: quanto maior, menor será a velocidade de diluição (aumento de captação por outros tecidos
menos vascularizados)

ELIMINAÇÃO

1. Coeficiente de solubilidade no sangue:

2. Ventilação pulmonar

CARACTERÍSTICAS GERAIS:
 ANESTÉSICOS INJETÁVEIS
Representantes: Propofol, tiopental, cetamina, midazolam e etomidato;

Atuam de maneira mais rápida que o mais rapidamente ativo anestésico inalatório, o óxido nitroso. Em função disso, são
utilizados principalmente na indução do estado anestésico: Tiopental produz inconsciência em ~20 s (RANG & DALE, 2020).

Pouco usados para a fase de manutenção (exceto o propofol), pois a administração prolongada de anestésicos injetáveis resulta
em eliminação relativamente lenta quando comparado com os agentes inalatórios;

Principais efeitos adversos do propofol, do tiopental e do etomidato: depressão respiratória e cardiovascular (RANG &
DALE, 2020). Com o etomidato, esses efeitos adversos são mais brandos;

Principais efeitos adversos da cetamina: Efeitos psicotomiméticos depois da recuperação (memória da alucinação). Náuseas,
vômitos e salivação pós-operatórios.

Acumulo de farmaco em alguns tecidos: após recuperação, os efeitos adversos podem ser provocados devido a liberação lenta do
farmaco desses tecidos

Uso de propofol na manutenção da cirurgia: metabolização que leva a ser excretado mais rapidamente do que outros (meia vida
menor do que outros), não tem muito ganho de tempo em relação a meia vida
farmacodinamica

entrada de cloro é facilitada  hiperpolarização  reduz a excitabilidade neuronal

Compostos da classe dos barbituratos (tiopental), benzodiazepínicos (midazolam e diazepam), fenóis (propofol) e imidazólicos
(etomidato);

Propofol é particularmente útil na cirurgia ambulatorial, principalmente porque provoca menos náuseas e vômitos que os
anestésicos inalatórios (RANG & DALE, 2020).

Derivados da fenciclidina (cetamina)

Cetamina age no reeptor de glutamato (NMDA)

Fentanil no anestésico – é um opioide forte, para analgesia. Causa depressao respiratoria (age em receptores opióides do bulbo)

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES:

Receptores de acetilcolina nos neuronios da junção neuromuscular

Primeiro musculo que volta após a recuperação: diafragma e intercostais

Dois tipos:

 adespolarizante: antagonistas dos receptores nicotinicos.–?

 despolarizantes: antagonistas. Faz bloqueio competitivo da Ach – sugamadex, antidoto que remove o bloqueador
neuromuscular – succinilcolina

Essas drogas bloqueiam a transmissão colinérgica entre as terminações nervosas motoras e os receptores nicotínicos no esqueleto.
Eles possuem algumas semelhanças químicas com a ACh e atuam como antagonistas (não despolarizantes) ou como agonistas
(despolarizantes) nos receptores na placa terminal da JNM.

BNMs não despolarizantes

Os BNMs bloqueiam competitivamente a ACh nos receptores nicotínicos. Eles competem com a ACh no receptor sem estimulá-
la, evitando assim a despolarização da membrana da célula muscular e inibindo contração. Sua ação competitiva pode ser
superada pela administração de inibidores da colinesterase, como neostigmina e edrofônio, que aumentam a concentração de ACh
na JNM.

Sugammadex

BNMs despolarizantes

Os agentes bloqueadores despolarizantes atuam despolarizando a membrana plasmática da fibra muscular, semelhante à ação de
ACh. No entanto, esses agentes são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e podem levar a uma
despolarização persistentemente das fibras musculares.

Ex: A succinilcolina (obs: em desuso)

A duração da ação depende da difusão da placa motora e da hidrólise pelo plasma colinesterase (também chamada
butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase); Tal como acontece com os bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios são
paralisados por último. A succinilcolina inicialmente produz breves fasciculações musculares que causam dor muscular.

Afeitos colaterais: Bradicardia, arritmia cardiaca, aumento da pressao intra-ocular, hipertermia maligna, dor muscular pos
operatoria

ANESTÉSICOS LOCAIS
O farmaco tem que se dissociar (ionizar) pra fazer efeito dentro da celula, mas antes, pra passar pela membrana ele deve estar sem
carga e conseguir passar

Base fraca no meio ácido favorece a dissociação e prejudica a absorção

Anestésicos locais: Associação com vasoconstritores

A duração da ação do anestésico local é proporcional ao tempo de contato com o nervo;

A maioria dos anestésicos locais são vasodilatadores e, por essa razão, a associação com agentes vasoconstritores resulta no
prolongamento da duração da anestesia -> reduz a taxa de absorção e de degradação do anestésico (Ex.: Epinefrina e

Fenilefrina).

Anestesicos e locais de dor

Locais típicos de injeção dos anestésicos locais no canal vertebral e ao seu redor

A raquidiana (ou anestesia subaracnóidea ou anestesia espinal) a injeção do anestésico é dentro do LCR. O local de injeção do
anestésico é o espaço subaracnóideo. A agulha não chega até a espinha do paciente (determina bloqueio total: autonômico,
sensitivo e motor). Usada geralmente para cirurgias dos membros inferiores.

A epidural é mais externa do que a raquidiana e por isso, alguns autores não consideram que ela seja anestesia espinal. As
concentrações do anestésico local utilizado na epidural determinam os tipos de fibras nervosas que serão bloqueadas. As
concentrações mais elevadas são utilizadas quando se deseja um bloqueio simpático, somatossensorial e motor somático. As
concentrações intermediarias resultam em anestesia somatossensorial sem relaxamento muscular. As baixas concentrações irão
bloquear apenas as fibras simpáticas pré-ganglionares. No entanto, dependendo da dose, a anestesia epidural também poderá agir
na medula. Na epidural pode ser mantido o cateter , onde os fármacos podem ser administrados repetidamente, fornecendo um
maior controle do bloqueio (Goodman). Pode bloquear apenas a dor, mantendo a sensação tátil e pressão (em doses menores). Já
em doses altas , pode bloquear tudo porque o anestésico se difunde para a medula.

A anestesia peridural pode ser usada para cirurgias de pequeno porte, mas é muito comumente utilizada no parto normal ou no
parto cesariano.
 AINEs
CASCATA DO ACIDO ARACDONICO

O ácido araquidônico (AA) é componente estrutural da membrana celular e é formado pela quebra dos fosfolipídios da membrana
pela fosfolipase A2. Os eicosanoides são produtos da oxigenação de ácidos graxos e incluem prostaglandinas, tromboxanos e
leucotrienos. O AA é oxigenado por quatro vias enzimáticas independentes: cicloxigenases (COX), lipoxigenase e epoxigenase.

ANTI-INFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS

Os agentes anti-inflamatórios não esteroidais produzem seus efeitos terapêuticos por meio da inibição da via da cicloxigenase
(COX 1 e COX 2), responsável pela síntese de prostaglandinas. Os salicilatos e outros agentes semelhantes usados no tratamento
da doença reumática compartilham a capacidade de serem:

 Anti-inflamatórios;
 Analgésicos;
 Antipiréticos.

Todos os AINEs, com exceção da nabumetona (pró-fármaco), são ácidos orgânicos fracos. Os AINEs são, na maioria,
metabolizados pelas famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado.

Maioria dos AINEs se liga às proteínas plasmáticas (98%), em geral à albumina.

Ibuprofeno, nimesulida

Paracetamol, dipirona – analgésicos

FUNÇÃO DOS PROSTANOIDES

TX: tromboxano;

PGE: prostaglandina.

TXA2 (via COX-1 plaquetária): estimula a agregação plaquetária; vasoconstrição.

PGE2: EP1 – sensibilização de nociceptores; EP2 – vasodilatação e broncodilatação; EP3 – inibição da liberação de ácido gástrico
com aumento da secreção de muco; contração uterina em gestantes.

PGI2 (via COX-2): vasodilatação; inibição da agregação plaquetária.

FARMACODINAMICA:

Atividade anti-inflamatoria se dá pela inibição da sintese de

prostaglandinas

Ácido acetilsalicílico (AAS): bloqueia irreversivelmente a

COX das plaquetas, ao passo que os AINES não seletivos
da COX são inibidores reversíveis.

Salicilatos não acetilados: por serem menos efetivos na

inibição do COX e por não inibirem a agregação
plaquetária, são preferíveis na asma.

Inibidores seletivos da COX-2: não apresentam os

efeitos cardioprotetores do AINEs não seletivos
tradicionais. Causam toxicidade renal semelhante aos
AINEs tradicionais. Incluem rofecoxibe, valdecoxibe,
colecoxibe e meloxicam.

Inibidores não seletivos da COX: diclofenaco, diflunisal,

etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina,
cetoprofeno, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco e tolmetina (este último pouco efetivo no tratamento da
gota).

Ser mais seletivo para uma COX não significa que ele não interage com a outra

Auxiliam na resolução da inflamação

Nimesulida x ibuprofeno: nimesulida tem maior efeito anti-inflamatório – em situação de pós operatório. Ibuprofeno é excelente
analgésico

ADENDOS

Paracetamol: analgesico, antitermico de baixa potencia anti-inflamatoria

Dipirona (metamizol): pouco efeito anti-inflamatorio. Hipotese de que inibe a COX3. Mal formação fetal, prejuízos a coagulação
sanguinea

Nimesulina: inibidor preferencial da COX2

Derivados do AAS:

 Indometacina: hepatotóxico, nefrotóxico;

 Sulindaco;
 Diclofenaco de sódio.

Disponíveis no Brasil: etoricoxibe (Arcoxia), Celecoxibe (Celebra) e Parecoxibe (Bextra), este último restrito para uso
hospitalar e é pró-fármaco de valdecoxibe.

Retirados do mercado internacional: rofecoxibe (Vioxx), valdecoxibe (Bextra) – cardiotoxicidade – e lumiracoxibe (Prexige)
– hepatotoxicidade.

EFEITOS ANALGESICOS

São eficazes contra artrite, bursite, dor odontológica, dismenorreia, dor muscular, dor vascular e dor pós parto. O
mecanismo de ação é a redução da sensibilização de terminações nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a
bradicinina e a 5-hidroxitriptamina.

EFEITO ANTIPIRETICO
O hipotálamo controla o equilíbrio entre produção e perda de calor, regulando a temperatura corporal. A IL-1 libera
prostaglandinas no SNC, que eleva o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura causando a febre.

 Febre = desequilibrio do termostato

 A temperatura corporal normal no homem sadio não é afetada pelos AINEs

AINE inibe a síntese de prostglandinas, tromboxanos, leucotrienos

EFEITOS COLATERAIS

Salicilatos: gastrite, úlcera péptica, hemorragia, síndrome de Reye (esteatose hepática e encefalopatia).
Inibidores seletivos da COX-2: menos dano gastrintestinal, porém maior incidência de doenças cardíacas.

Cuidado com pacientes asmáticos

Inibidores seletivos cox2 – pensados para reduzir efeitos adversos causados pelos mais seletivos para cox1

cuidado com
paciente com
hipertensão 
constrição da
arteriola aferente,
diminui a TFG e
aumenta a pressão

ASPIRINA:

 Primeiro protótipo dessa classe a ser sintetizado

 Atividade anti-inflamatoria, analgésica e antipirética
 Ácidos organicos com valores de pKa relativamente baixos
 Aspirina tamponada
 Normalmente causam efeitos gástricos – o tamponamento protege a degradação gástrica e facilita a absorção
Efeitos impedidos pelo uso de AINEs: inibição de efeitos inflamatorios (calor, rubor, edema, dor), diminui proteção gastrica,
homeostase renal, agregação de plaquetas

Bloqueio da cox2 é mais efetivo  tem atividade aumentada durante o processo inflamatório

SELETIVIDADE

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-1

 AAS em baixas doses – anti-agregante plaquetario

INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX

 AAS em altas doses

 Ibuprofeno
 Naproxeno
 Sulindaco
 Piroxicam

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

 Nimesulida
 Colecoxibe
 Meloxicam
 Etodolaco
INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS DA COX-2

 Etoricoxibe
 rofecoxibe

CLASSIFICAÇÃO:

1. salicilatos: AAS
2. derivados do p-aminofenol: paracetamol
3. derivados do acido acético: diclofenaco, indometacina, sulindaco
4. derivados do acido propionico: ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno
5. derivados N-fenilantranilicos: acido mefenamico e meclofenamato
6. acidos enolicos: meloxicam e piroxicam
7. derivados pirazolonicos: dipirona (metamizol)
8. AINEs seletivos pra Cox-2 diaril heterocicilicos: colecoxibe, parecoxibe e
etoricoxibe
9. Outros não esteroidais: nimesulida e apazona

SALICILATOS

Principal: acido acetilsalicilico. Inibidor reversive da COX

Profilaxia de doença tromboembolica  inibição da COX-1 das plaquetas que reduz a

formação de tromboxano A2

Anti-inflamatorio, analgesico, antipiretico

Efeitos adversos:

 Disturbios gastrointstinais (gastrite e ulceras)

 Inibição da agregação plaquetária – risco de hemorragia
 Sindrome de Reye

Contraindicações:

 Insuficiencia hepática e renal

Interação farmacologica: varfarina. Risco de hemorragias

PARACETAMOL:

Hipotese: inibição reversivel da COX-3

Ação antipiretica e analgesica. Pouco efeito anti-inflamatorio

De escolha em infecções virais, não altera formação do TXA2

Inibe sintese de prostaglandinas no SNC e periferia

Não altera tempo de sangramento

Hepatotoxico

Antidoto: N-acetilcisteina
 AIEs
EIXO HIPOTALAMO-HIPOFISE-ADRENAL
HORMONIOS DO CORTEX SUPRARRENAL

São hormonios esteroides denominados: adrenocorticoesteroides, corticoesteroides, corticoides

O colesterol é a molécula precursora de todos os hormonios esteroides

DHEA = desidroepiandrosterona

GLANDULA SUPRARRENAL: corticoesteroides

E seus derivados sintéticos biologicamente ativos diferem nas suas atividades metabólicas (glicocorticoides) e de regulação dos
eletrólitos (mineralocorticoides)

ESTEROIDES DO CORTEX ADRENAL

Aldosterona (principal mineralocorticoide – regulação de eletrólitos)  zona glomerulosa  influenciada por Ang II e K+

Cortisol (principal glicocorticoide – metabolismo)  a maioria das atividades glicocorticoideas das secreções suprarrenais
resultam da secreção de cortisol ou hidrocortisona. O restante é corticoesterona  zona faciculada/reticular  influenciada
por ACTH

Reguladores da produção de DHEA (desidroepiandrosterona) pela zona reticular ainda não tem regulador conhecido
Quem controla a secreção de hormonios pela suprarrenal

 Aldosterona, quem controla a secreção é o angiotensina II

 Renina controla produção de angiotensina II, que controla a aldosterona
 Aumento de aldosterona: aumenta reabsorção de sódio e agua.
 Renina produzida no rim controla secreção de aldosterona

MECANISMOS DE AÇÃO

Hormonios esteroides atuam principalmente em receptores intracelulares

O cortisol é um regulador negativo do sistema imune (linfócitos, macrófagos,

neutrófilos)

 os glicocorticoides tem propriedades anti-inflamatorias  mecanismo de ação

anti-inflamatorio = não forma o acido aracdonico

O EFEITO ANTI-INFLAMATORIO DOS AIEs

Se relaciona com a inibição da produção de prostaglandinas, por tres mecanismo:

1. indução e ativação de anexina I (lipocortina-1)  inibidor da fosfolipase A2

citosolica  impede a transformação dos fosfolipidios de membrana em acido
aracdonico
2. indução da MAPK fosfatase 1
 3. supressão da transcrição da ciclo-oxigenase 2

GLICOCORTICOIDES:

EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS

Etimula a gliconeogenese: aumenta as enzimas necessarias pra converter os Aa em glicose nas células hepaticas. Induz a redução
da utilização de glicose pelas células do organismo. Antagoniza ações perifericas da insulina (aumento da resistencia)

EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DE PROTEINAS

Estimulo a proteases: degradação de proteinas do musculo (pode causar miopatias), ossos, tecido celular subcutaneo  para
servir se substrato  a quantidade de Aa aumenta e são direcionados pro figado para serem convertidos em glicose (fonte de
energia que não vem da glicose da corrente sanguinea)

IMUNOSSUPRESSÃO:
Linfopenia por redistribuição nos orgaos linfaticos. Alteram celulas de adesão e diminuiem a permeabilidade, vasoconstrição
(menos células inflamatorias chegam ao tecido). Diminui interleucinas – IL2 e LTCD4 (Th1 e 2). Neutrofilia por apoptose dessas
celulas (sem a IL5 que levam a sobrevida). Tambem diminui a liberação de histamina

também aumentam atividade de osteoclastos, além de uma ação relacionada ao calcio – reduz absorção pelo TGI e umenta
eliminaçao pelos rins levando a osteoporose. Podem causar atrofia da suprarrenal

exemplo de glicocorticoide: predinisona, predinisolona, dexametasona, betametasona, hidrocortisona, cortisona

exemplo de mineralocorticoide: fludrocortisona, desoxicorticosterona

USO PROLONGADO - EFEITOS:

Sistema musculo-esqueletico: osteoporose, miopatia e fraqueza

Disfunção hipofisária: alteração menstrual, diminuição da libido, interrupção do crescimento e nanismo

Sistema cardio: hipertensão por aumento da reatividade a agentes vasoconstritores (IAM, AVC)

Implicações: tratar patologias de supressão de eixo de suprarrenal,

que pode ser causada em situações de:

 Iatrogenia: um farmaco prescrito pra ser usado em doses acima

da usual e por tempo além do usual  as vezes necessario, ex:
doenças autoimunes, em oncologia (dexametasona, único
corticoide com efeito a nivel de SNC usado na oncologia pra
diminuir edema e inflamação – Decadron 20mg. Chega a se
tomar até 100mg ao dia). Em hanseníase

Prescrição de forma errada de corticoides:

 Estrogeno (não é produzido na suprarrenal, ela produz seu

precursor) e testosterona tem a concentração alterada por
supressão da suprarrenal. DHEA é produzido na suprarrenal e
vai pra periferia produzir esses outros
 Pode ocorrer hiponatremia, por diminuição da reabsorção de
sódio
 Mulheres ficam com caracteristicas mais masculinas
 Uso de glicocorticoides exógenos: atuam a nivel de hipotalamo
e adeno-hipofise
 Glicocorticoides endógenos: ação anti-inflamatoria e
imunossupressora
 Mineralocorticoides endogenos: ações perifericas no
metabolismo de sais e da água

Corticoesteroides:

Nem todo corticoide causa inchaço, isso depende de sua ação nos receptores e tempo de ação

 Regulam eletrólitos: O que causainchaço é o que tem atividade em receptores MR – mineralocorticoide, simulando
efeitos da aldosterona  faz retenção de sódio. Como fludrocortisona e desoxicorticosterona
 Regulam atividades metabólicas: aqueles com propriedade anti-inflamatoria maior, a ação é maior do que os que atingem
os receptores GR – glicocorticoides e também os receptores MR, como o cortisol
FARMACOCINETICA

 Metabolismo hepático
 Excreção biliar e renal
 Se ligam a globulinas
 Tempo de ação prolongado e capacidade de atravessae membranas (gupamento OH e moleculas de fluor)
 Diferença de creme e pomada

ESCOLHA DO FARMACO

Se baseia na sua atividade anti-inflamatória, capacidade de retenção de sódio

Os que tem mesma ação em receptores de mineralocorticoides e de glicocorticoides: cortisona e hidrocortisona:

 Usados em terapia de reposição de cortisol

 Não usados como anti-inflamatorio

Prednisolona, prednisona, metilprednisolona:

 Primeira escolha de anti-inflamatorio e imunossupressores a longo prazo, situações cronicas

 Meias-vidas plasmaticas intermediarias
 Baixa ação mineralocorticoide

Atividade só em receptores de glicocorticoides (só ação anti-inflamatória): dexametasona, betametasona:

 Terapia anti-inflamatoria aguda: choque septico, edema cerebral

 Meia-vida plasmatica muito longa

EFEITOS ADVERSOS:

1. Exposição excessiva de glicocorticoides

 Sindrome de Cushing endogena (adenomas renais secretores de hormonio adrenocorticotrofico ou produção ectópica
de ACTH) ou iatrogenica (corticoides exogenos)
2. Supressão da adrenal (atrofia) devido uso prolongado de glicocorticoides exogenos
3. Hiperglicemia: glicocorticoides aumentam gliconeogenese,
diminuiem captação de glicose da corrente sanguinea
4. Diminuição do crescimento em crianças
5. Miopatias
6. Suscetibiliade a infecções
7. Osteoporose: aumenta osteoclastos e diminui osteoblastos
8. Hiperglicemia com resistencia insulinica
9. Aumenta secreção de acido cloridrico – risco de ulcera
10. Catarata, glaucoma
11. Doença hepática e metabolismo de 1ª passagem: para pacientes
com doença hepática se usa a prednisolona que tem o
metabolito já ativo da prednisona

Deficiencia de cortisol: doença de adson

doença de Cushing

CONTRAINDICAÇÕES

 Diabetes melitus
 Infecções
 Atrofia muscular
 Osteoporose
 Ulcera peptica

INIBIDORES DA BIOSSINTESE E AÇÃO DOS ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS

Cetoconazol: em doses superiores as usadas em terapia antifungica. Inibe a esteroidogenese suprarrenal e gonadal, pela inibição
da CYP17

Mifepristona: antagonista do receptor de progesterona. Em doses altas inibe receptor GR e bloqueia regulação do eixo HHSR por
retroalimentação e aumenta os niveis de ACTH endogeno e de cortisol.
DESMAME

Necessario se o uso estiver senfo feito por mais de 5 dias. Reduzir a dose a cada 7-14 dias ou a cada semana.

ARTRITE REUMATOIDE

Uso de corticoides para imunossupressão

ARTRITE GOTOSA

Glicocorticoide usado pra diminuir inflamação e dor

 ANTI-HISTAMINICOS
ORIGEM DE PRODUÇÃO DA HISTAMINA: pulmão, pele, SNC, estomago, vasos sanguineos

Mastocitos (tecidos): e basofilos (sangue)

Síntese da histamina:

Função: reações alergicas, broncoconstrição,manutenção da vigilia

RECEPTORES

RECEPTORES H1 E H2

Reações alergicas, principalmente via H1

H1:

 ativação de eNOS endotelial – na musculatura lisa vascular, causa vasodilatação rápida e de curta duração
 edema
 prurido e dor nos nervos perifericos
 contração do musculo liso do pulmão – broncoconstrição
 aumento do peristaltismo - diarreia
 manutenção estado de vigilia
 inotropismo positivo (aumenta força contratil)

H2:

 relaxamento da musculatura lisa vascular via AMPc de forma lenta e persistente

 secreção de ions envolvidos na formação de àcido cloridrico pelas celulas parietais no estomago
 cronotropismo positivo (aumenta FC) e inotropismo positivo (aumenta força contratil)
GERAÇÕES

PRIMEIRA GREAÇÃO: ultrapassam barreira hematoencefálica e causam sedação. Podem bloquear também receptores,
colinérgicos, adrenergicos, serotoninergicos. etanolaminas: carbinoxamina, dimenidrinato, difenidramina. Derivados de
piperazina: hidroxizina, ciclizina, meclizina. Alquilaminas: bronfeniramina, clorferinamina. Derivado da fenotiazina:
prometazina.

SEGUNDA GERAÇÃO: efeitos restritos à periferia, ionizado no pH fisiologico. Maior seletividade pra receptores H1,
menos/sem efeitos anticolinergicos. Ex: loratadina. Piperidina: fexofenadina. Miscelânea: loratadina, desloratadina,
cetirizina. Alguns como o terfnadina tem certa toxicidade cardiacibuprofena (tirado do mercado)

Mais vasoconstritor: allegra e allexofedrin

USO CLINICO – EAFUSA

EA – emergencia alergica

F – febre do feno (rinite alergica- alergia a polen). Levocitirizina, loratadina, cetirizina, fexofenadina (Allegra)

U – urticaria

S – sedação. prometazina
A – antiemetico. Dimenidrinato, difenidramina

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Com antibioticos – inibem CYP3A4 levando a aumento da concentração sanguinea dos anti-histaminicos

Anti-histamínico + cetoconazol, itraconazol ou antibióticos macrolídeos (eritromicina) = arritmias ventriculares letais. Isso
porque os agentes microbianos inibem o metabolismo pela CYP3A4, acumulando anti-histamínico no organismo.

ANTAGONISTA DE RECEPTORES H1

Exemplos: Cinarizina, diminidrinato (seguro para gestantes), prometazina.

Eficazes contra nauseas e vomitos originados principalmente da cinetose pos-operatoria. Pouco eficazes em substancias que
atuam sobre a ZGQ (zona de gatilho quimioceptora) (sem receptores H1)

Efeitos adversos:

 sonolencia e sedação (bloqueio H1), tontura, boca seca, retenção urinaria

 os de segunda geração não causam sedação

interações farmacologicas: depressores do SNC (benzodiazepinicos)

FARMACOS ANTIEMETICOS

Alivio de sintomas agudos e tardios, evitar pneumonia por aspiração e desidratação. Criterio de escolha baseado no mecanismo de
ação e na etiologia do vomito. Combinação de farmacos é usada em pacientes que usam farmacos anticancer.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2

Ex.: cimetidina
Contra ulcera peptica duodenal, ulcera gastrica, disturbio de refluxo gastroesofagico, esofagite erosiva, condições
hipersecretoras

Efeitos adversos: sonolencia, cansaço, visao turva, tremores, vertigem