Antibioticoterapia

Dra. Elisabeth Nicodemo

Glicopeptídeos
 Glicopeptídeos

Vancomicina

Teicoplanina
 Staphylococcus aureus MRSA

Nos anos 80, devido a disseminação de cepas

MRSA, o tratamento das infecções
hospitalares por MRSA passou a ser feito com
vancomicina
Estrutura da Vancomicina
 Mecanismo de Ação

Inibem a síntese do peptidoglicano de parede

Portanto, inibem a síntese da parede da bactéria

São bactericidas

Os betalactâmicos também inibem a síntese da parede, mas

agem em sítios diferentes (PBP)

liga-se na porção terminal D-Ala-D-Ala de um pentapeptídeo

encontrado em precursores de peptidoglicano
 Espectro

Cocos gram-positivos

•Estreptococos Incluindo pneumococo R

•Estafilocos MRSA e Coa Neg

•Enterococos E. faecium e faecalis

•Anaeróbios Gram-positivos Clostridium difficile

 Atividade Antiestafilocócica dos
Glicopeptídeos

Ativo contra MSSA, mas inferior à oxacilina

Ativo contra MRSA, droga de escolha

Antimicrobiano vs. Mortalidade em PNM
bacteriêmica

Mortality rates among patients with bacteremic pneumonia caused by

methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Surce:
Gonzales C, et al. Clin Infect Dis. 1999;29:1171-1177.
 Curva morte/tempo para naficilina e
vancomicina em concentrações 4x a MIC*

10.5

9.5 Controle
Título de Bactérias

8.5
(log10 cfu/ml)

7.5

6.5
Vancomicina
5.5

4.5
Nafcillina
3.5
0 5 10 15 20 25

Tempo (horas)
*10 isolados de S.
aureus
Small PM et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 34: 1227-31
 Uso Clínico
Infecção hospitalar estafilocócica (MRSA)

Infecções enterocócicas
(Em associação com aminoglicosídeo)

•Infecções por estafilococo coagulase negativo

Em qualquer sítio:
• Pneumonia relacionada à ventilação mecânica
• Infecção de corrente sanguínea relacionada a cateter
• Endocardite
• Infecção de partes moles
• Infecção de ferida cirúrgica
• Osteomielites
• Infecção de SNC pós neurocirurgia
• Prótese ortopédica
• Endoprótese
 Uso Clínico

Colite pseudomembranosa:
Causada pelas toxinas (A e B) do Clostridium
difficile

O tratamento preferencial para o Clostridium

difficile é o metronidazol

Quando se indica a VANCO, deve ser via oral: ação

local, sem absorção pelo TGI
 Vancomicina

Reações Adversas

Infusão endovenosa rápida: pode liberar histamina:

“síndrome do homem vermelho”
Soluções diluídas em 100ml e infusões lentas em 1 hora

Nefrotoxicidade:
Mais comum com os preparados antigos de
vancomicina
 Monitorar Vancocinemia

Dose da Vancomicina: 15 a 20mg/kg/ dose; 8/8h a

12/12h. Não ultrapassar 2g/ dose.

Risco de ocorrer Síndrome do Homem Vermelho,

com doses maiores – Infundir em 2h

Nível basal é o que tem maior precisão para se

monitorar a vancocinemia - colher antes da próxima
dose

Dosar vancocinemia depois da quarta ou quinta dose

(concentrações plasmáticas estáveis ou steady-state)
 Monitorar Vancocinemia

Para infecções graves como bacteremia, endocardite

bacteriana, osteomielite, meningite, pneumonia e
infecção grave de pele e partes moles (fasceíte
necrotizante), manter nível basal (no vale) de 15 a
20 µg/mL

Para pacientes com infecção não grave (pele e partes

moles), com função renal normal, não obesos é
recomendada a dose habitual de 1g 12/12h EV. Não
há necessidade de monitorar o nível sérico da
vancomicina
Teicoplanina
 Vancomicina e Teicoplanina

A vancomicina não é metabolizada e é excretada não modificada na urina por

filtração glomerular. Peso molecular grande e difícil ser removida por diálise
atividade da droga é relacionada com o tamanho do inóculo
 Teicoplanina
Espectro igual à VANCO

Diferenças farmacocinéticas:

EV ou IM

1 vez ao dia

400 mg EV de 12/12 horas no primeiro dia, e 200

ou 400 mg a cada 24 horas

Mais rara a Síndrome do Homem Vermelho

Menor nefrotoxicidade (?)
 Teicoplanina

Não é disponível a teicocinemia

Para artrite séptica e endocardite

Dose de ataque 12mg/kg 12/12h por 3 doses

Dose 12mg/kg/dia de manutenção

Endocardite no vale 20 µg/ml

 Resistência

Existem cepas de Enterococcus faecalis e E.

faecium resistentes aos glicopeptídeos

VRE “vancomycin-resistant enterococci”

 Enterococcus SPP

Resistência à vancomicina
– Descrita em 1988 na Europa

– A seguir, descrita nos EUA

– Disseminou-se rapidamente: vários países e

estados americanos

– Hospitalar e comunitária

– Comunitária relacionada a promotores de

crescimento animal (avoparcina)
 Resistência

3 genes medeiam a resistência e determinam

três fenótipos:

Van A, Van B, Van C

 Resistência

Van A

Mais comum

MEDIADA POR GEN PLASMIDIAL

(altera proteína da parede, que não liga mais o glicopeptídeo)

Confere resistência à vanco e à teico

Staphylococcus aureus MRSA e VISA

Nos anos 80, devido a disseminação de cepas

MRSA, o tratamento das infecções
hospitalares por MRSA passou a ser feito
com vancomicina.

Como consequência, houve o surgimento,

nos anos 90, de cepas de Staphylococcus
com sensibilidade diminuída à vancomicina
VISA
Falhas clínicas com vanco e MICs mais altos
MIC atual Sensível ≤ 2 µg/ml
Microscopia eletrônica de varredura, Staphylococcus aureus em
aumento de 348.000 vezes.
À esquerda , MRSA mostrando parede celular normal.
À direita, VISA (Michigan, paciente em hemodiálise) com
aumento do material extracelular.
MRSA
VISA

CLINICAL
MICROBIOLOGY
REVIEWS, Jan.
2010, Vol. 23, No.
1,
p. 99–139
 VRSA

• Muito raro
• S.aureus resistente à vancomicina

• 2002: EUA

• Mecanismo: Produção de peptideoglicano

com baixa afinidade para glicopeptídeos
(gene van A que veio do VRE)
Tenover FC. Clinical Microbiology Newsletter 2005
Vancomicina não é droga ultrapassada

Vancomicina ainda é uma droga extremamente

útil e referência para o tratamento de MRSA

Comparador “padrão ouro” em estudos clínicos

Desfechos clínicos semelhantes aos das novas

drogas

Tem se verificado um aumento de cepas com

sensibilidade diminuída porém, ainda é pouco
comum
 Vancomicina
• ,Cuidado!!!
• MIC alto entre 1,5 a 2 para vancomicina tem mais falhas
terapêuticas
•
loading dose para alcançar mais rapidamente os níveis
terapêuticos
Manter nível basal alto entre 15 e 20 mg/dl

AUC/MIC > 400 – variável associada com resposta clínica a vancomicina

• Infusão contínua não tem benefíci

Vancomycin: A 50-something-year-old antibiotic we still don´t understand.

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011:78, 465-471
MRSA – opções terapêuticas

Vancomicina
Teicoplanina
Linezolida
Daptomicina
VRE e VISA- opções terapêuticas
quando não se pode usar a vanco

Linezolida
Daptomicina
 Unificado-MG - Clínica Médica - 2014

A Síndrome do homem vermelho (ou pescoço

vermelho) que cursa com prurido, eritema,
congestão e angioedema do pescoço e tórax e,
raramente, com choque, está relacionada à infusão
rápida de qual das seguintes droga antimicrobiana?

a) cefalotina
b) cloranfenicol
c) penicilinacristalina
d) vancomicina
 UFF-RJ R3 CM 2012

Paciente, 18 anos, é admitido na emergência de hospital público

com infarto agudo do miocárdio. No sexto dia de internação,
apresenta febre (temperatura axilar: 38°C) e leucometria de
14500/mm3, com 8% de bastões. Ao exame físico, é detectada área
de hiperemia (halo: 3 cm) em sítio de inserção de cateter vascular
profundo. As hemoculturas realizadas como parte da investigação
do quadro infeccioso detectam crescimento de Staphylococcus
aureus resistente a oxacilina. A principal opção terapêutica para o
microorganismo detectado é:

a) linezolida
b) cefoxitina
c) vancomicina
d) teicoplanina
e) sullfametoxazol/trimetoprim
 UNESP- Clínica Médica - 2014

O melhor equilíbrio entre dose terapêutica e

dose tóxica da vancomicina ocorre quando

a) a dosagem da vancomicina sérica atinge

concentrações entre 15 a 20 mg/L
b) a dose administrada é de 15 mg/kg uma vez ao
dia
c) a dosagem da vancomicina urinária atinge
concentrações entre 20 mg/L e 30 mg/L
d) a dosagem da vancomicina sérica atinge
concentrações entre 7 a 10 mg/L
e) a dose administrada é de 15 mg/kg em infusão
contínua por 24 h
Oxazolidinonas:
linezolida
 Linezolida
• Antibiótico sintético

• Inibidor da síntese proteica (se liga à

subunidade 23S da unidade 50S)

• Espectro antibacteriano Gram +

Clinical update on linezolid in the treatment of Gram-positive

bacterial infections. Infect Drug Resist 2012: 5 87-102 Sally
Ager & Kate Gould
 Linezolida

O
O
O N N O
5 C
H N CH3
F H
 Bacteriostático

A linezolida é bacteriostática

Importância da atividade bactericida

 Infecções graves como meningite/endocardite
 Concentrações Plasmáticas

28
Linezolida VO 600 mg 2x/dia
24
Conc.Plasm. (µg/mL)

20

16

12

8
MIC90
4 Staphylococcus
Enterococcus
0 Streptococcus

0 2 4 6 8 10 12
Tempo após a dose, em horas
 Biodisponibilidade Absoluta da
Linezolida
16
Conc. Plasm. (µg/mL)

12
IV (AUC - 50 µg h/mL)

Oral (AUC - 52 µg h/mL)

0
0 2 4 6 8 10 12
Tempo após a dose, em horas
 Espectro da linezolida

Ativo contra

•Estafilococos resistentes à oxaciclina MRSA e GISA

•Pneumococos resistentes à penicilina

•Enterococos resistentes à vancomicina

 Aprovação – FDA - 2000

Pneumonia hospitalar
Pneumonia adquirida na comunidade
Infecções complicadas da pele e tecidos moles
Infecções não complicadas da pele e tecidos moles
Infecções pelo Enterococcus faecium resistente à Vancomicina

Crianças
Pé diabético
 LINEZOLIDA: uso em crianças

Neonatos 10-15mg/kg
Em maiores que 3 anos: dosagem de 10 mg/Kg

2004: Aprovação do FDA Pediatria/Neonatologia

Clinical Efficacy and Tolerability of Linezolid in Pediatric Patients: a

systematic review
Clinical Therapeutics 2010 32(1): 66-88
 LINEZOLIDA: uso na gestação

Categoria C

Linezolida e metabólitos são excretados no leite

materno (C leite = C plasma)
 Concentrações teciduais de Linezolida comparada à
Vancomicina (% concentração plasmática)

Linezolida Vancomicina

Saliva 120% Sem informação

Músculo 94% 30%

Fluido inflamatório 104% Sem informação

450% (sadios)
Fluido epitelial pulmonar 120% (PAV)* 19%

LCR 70 % < 10%

 Precauções

Plaquetopenia

(Risco com uso por mais de 2 semanas)

 LINEZOLIDA: interação medicamentosa
Linezolida: inibidor fraco, reversível e não seletivo da MAO

risco de síndrome serotonina com antidepressivos inibidores

da recaptação da serotonina (citalopran, sertralina e
floxetina) reversível

J Antimicrob Chemother 2012 Feb;67(2):494-502

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012 Volume 66, Issue
suppl 4 p. 3-6

Cautela com pacientes com alta ingestão de Tiramina

(>100 mg)

Queijos: 0-15 mg / 30g

Vinho tinto: 0-6 mg / 240ml

 “Of label” – limitação do uso pelo tempo
de tratamento

• não foi aprovado ainda para o tratamento de

endocardite bacteriana e osteomielite

•Excelente concentração no SCN – infecção em

neurocirugia

• tem sido usada como alternativa, no tratamento

de nocardiose e micobacteriose

•Neurite periférica e neurite óptica - meses

Sem necessidade de ajuste de dose em
pacientes com insuficiência renal

Tanto a linezolida com os metabólitos são dialisáveis

A linezolida deve ser preferencialmente dada após a diálise

 Posologia

• Zyvox

•VO ou EV

• 12/12 HORAS

• 600 mg
 Lipoglicopeptídeos:

Daptomicina
CUBICIN
 Daptomicina
Lipopeptídeo: rompe a membrana celular, através da ligação de
cálcio (despolariza a membrana citoplasmática), é bactericida.
Concentração dependente

Aprovada pelo FDA (2003) para MRSA e VRSA para bacteremia

por S. aureus e endocardite D e infecção de pele e partes
moles

Não deve ser utilizada em pneumonias por ser inibida pelo

surfactante e baixa concentração no tecido pulmonar
 Daptomicina
Excreção renal 80%; ajuste em IR

500mg EV, uma vez ao dia

ou 4 mg/kg/dia
ou 6mg/kg na endocardite

MIC <1 lg/mL para S. aureus

Ação bactericida contra Enterococcus spp. porém, altas

doses de daptomicina para tratar VRE (12mg/Kg/EV a
cada 24 horas) , MIC do VRE é mais do que o dobro do
MIC para o MRSA
 Daptomicina

Cepas de estafilococos resistentes podem

surgir na vigência do tratamento, e exposição
prévia à vancomicina leva à resistência
cruzada

Eventos Adversos: elevação Creatinina

Fosfoquinase (CPK); dor muscular e fraqueza

Categoria B para gestantes

 AMP - 2009

A necessidade de tratamento de infecções por

Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA)
é uma conduta comum em hospitais. Neste contexto
é importante conhecer os antibióticos para o
tratamento deste agente. Marque a alternativa onde
todos os antibióticos possuem espectro para este
agente.

a) vancomicina, clindamicina, eritromicina, azitromicina

b) vancomicina, teicoplanina, linezolida, daptomicina
c) teicoplanina, amicacina, gentamicina, ampicilina
d) ceftazidima, cefepime, vancomicina, piperacilina
e) linezolida, polimixina, cloranfenicol, ciprofloxacino
Dentre os quadros clínicos abaixo, todos estão
relacionados à infecção adquirida em ambiente
hospitalar, EXCETO:

a) sepse por K. pneumoniae com padrão de resistência estendida

às cefalosporinas de 3ª geração
b) pneumonia por S. aureus resistente à oxacilina
c) infecção de corrente sanguínea por Enterococo Van-A
d) fasceíte necrosante por S. pyogenes
 Hospital Nª Sª das Graças - Clínica Médica - 2014

A respeito de eventos adversos relacionados a antibióticos,

relacione a primeira coluna com a segunda:

a) Daptomicina ( ) neuropatia peritônea

b) Polimixina B ( ) ototoxicidade
c) Moxifloxacino ( ) crise convulsiva
d) Gentamicina ( ) pneumonite eosinofílica
e) Imipenem-Cilastatina ( )prolongamento do intervalo QT

A ordem correta de cima para baixo é:

a) E-A-C-B-D
b) A-B-D-C-E
c) B-D-E-A-C
d) D-B-C-A-E
e) C-A-D-E-B