Farmacologia dos

analgésicos opió ides e

não-opió ides
Bruno Gedeon
Farmacêutico Clínico
O que são analgésicos
opió ides?
• Compostos semelhantes ao ópio – derivado da
papoula.
• Opiáceos – fármacos derivados do ópio –
produtos naturais – morfina, codeína e tebaína.
• Existem outros semissintéticos.
• Peptídos Opióides endógenos – endorfinas –
ligantes naturais.
• Narcóticos – referência aos opióides
Existe um Sistema opióide endógeno?

• Diversas funções:
- Sensorial – inibição das respostas aos estímulos
dolorosos.
- Modulação do TGI;
- Endócrina e autonômica
- Função emocional;
- Atividade cognitiva
Peptídeos opió ides endó genos
• Existem três famílias de peptídeos opióides clássicos:
- Encefalinas
- Endorfinas
- Dinorfinas
• Formadas por diferentes proteínas percursoras – genes
diferentes.
• O principal peptídeo é a b-endorfina.
E como são os receptores opió ides?
• Existem três tipos de receptores clássicos:  
 . Existe um outro receptor N/OFQ que não está
totalmente definido (comportamentais e
moduladoras da dor?)
• Foram caracterizados por meio de ligantes
altamente seletivos.
• Cada receptor apresenta padrões de distribuição
anatômica no cérebro, medula espinhal e tecidos
periféricos.
E como são os receptores opió ides?
• Existem relações estreitas entre receptores  e ,
com maiores diferenças para o receptor .
• A maioria dos opióides utilizados na prática
clinica são relativamente seletivos para
receptores . – Seletividade x dose?
• Dose X taquifilaxia?
E qual o mecanismo de ação?
• Receptores opióides pertencem a família dos acoplados a
proteína G.
• Inibem adenilciclase e reduzem AMPc
• Abertura dos canais de K
• Supressão das correntes de Ca controladas
• Hiperpoplarização da membrana celular.
• Diminuem liberação de NT
• Diminuição de estímulos dolorosos
E quais os efeitos clínicos?
• Na prática clínica, os efeitos derivam-se da
interação com receptores :
- Analgesia
- Afetam o humor e comportamento de
gratificação.
- Função respiratória, cardiovascular, do TGI e
neuroendócrina
E quais os efeitos clínicos mediados por
esses receptores?
• Os agonistas de receptores  são analgésicos
potentes em animais, e alguns em humanos.
• Agonistas seletivos de receptores  provoca
analgesia no tecido espinhal. – menos efeitos na
depressão respiratória e miose.
• Ao invés de euforia, causam disforia e
psicotomiméticos.
Analgesia
• Morfina e derivados
- É obtida sem perda da consciência.

- Quando dose terapêutica – diminuição ou desaparecimento

completo da dor – com sonolência.

- Alguns pacientes podem apresentar euforia.

- Se administrado em indivíduo sem dor – experiência

desagradável.
Alteraçõ es de humor e recompensa
• Euforia
• Tranquilidade
• Alterações de humor (recompansantes).
• Envolvimento de vias dopaminérgicas no sistema
de recompensa.
E os Outros efeitos no SNC?
• Hipotálamo: altera a regulação da temperatura
(diminuindo) agudamente.
• Miose: Constrição pupilar por ação excitatória na
inervação parassimpática das pupilas. Midríase
quando há asfixia.
• Tosse: Deprime o reflexo da tosse, por ação
direta no centro respiratório do bulbo.
E os Outros efeitos no SNC?
• Convulsões: vários e diferentes mecanismos.
- Excitação de neurônios nas células piramidais do
hipocampo pela inibição de GABA.
- Ocorre em doses pouco acima da analgesia.
- Naloxona pode ser útil. Anticonvulsivantes nem
sempre eficazes.
E os Outros efeitos no SNC?
• Respiração: efeito direto nos centro respiratório do tronco
cerebral.
- Dose dependente. Ocorre em doses menores para inibir
consciência.
- Aumenta a mortalidade por intoxicação.
• Efeitos nauseantes e eméticos: Estimulação direta da zona de
ativação dos quimiorreceptores da área postrema do bulbo.
- Raro em pacientes em decúbito: Componente vestibular?
- Pode ser revertido pela metoclopramida e antagonista 5-HT.
Como são os efeitos no sistema CV?
• Não produz efeitos CV em pacientes em decúbito em doses
terapêuticas.
- Porém provoca vasodilatação;
- Diminuição da resistência periférica;
- Inibe reflexo barorreceptores.
Pode haver hipotensão ortostática e queda.
- Diminuir inotropismo, cronotropismo. – util no IAM.
E no TGI?
• Estômago: Diminui a motilidade gástrica e prolonga tempo de
esvaziamento.
- Aumento do tônus da região antral do estômago.
- Absorção? Entubação?
• Intestino delgado: diminui secreções biliares, pancreáticas e
intestinais- Retarda digestão
• Intestino Grosso: diminuição ou supressão das ondas
peristalticas – ressecamento das fezes.
E na pele?
• Pode ocorrer ruborização e prurido, devido a
liberação de histamina.
• O prurido pode ser fator limitante da terapia
com opióides.
• O prurido é acentuado no local de aplicação de
opióides injetáveis.
Tolerância X Dependência
Física
• Podem se desenvolver após administração
repetida.
• Tolerância: diminuição dos efeitos com dose
habitual – necessário aumento de dose.
• Dependência física: alterações na homeostasia
quando o fármaco é retirado. – Síndrome de
abstinência.
Morfina e agonistas opióides semelhantes
• A morfina é o padrão de comparação dos analgésicos mais
modernos.
• Respostas individuais a cada analgésico.
Morfina e agonistas opióides semelhantes

• Absorção
- Pelo TGI, ou mucosa retal.(Irregular)
- Absorção transdérmica de fármacos mais
lipossolúveis.
- Rapidamente absorvidos pela via subcutânea e
intramuscular.
- Passa por metabolismo de primeira passagem –
variável.
- Compostos mais lipossolúveis atravessam mais
rapidamente a barreira Hematoencefálica.
Morfina e agonistas opióides semelhantes

• Distribuição e Destino:
- Baixa ligação às PP (33%) – não se acumula
nos tecidos.
- Concentração mínima após 24 horas.
- Metabólito com efeito eufórico e outro
com efeito analgésico semelhante à
morfina.(Efeito prolongado)
- Excretado via renal – ajuste de dose
Morfina e agonistas opióides semelhantes
• Codeína
- Tem eficácia de 60% administrada via oral x parenteral.
-Análogos: levofarnol, oxicodona e metadona têm alta potência
oral – menor metabolismo de primeira passagem.
- Metabolizada pelo fígado, e parte é desmetilada em morfina.
(polimorfismos da CYP2D6 – resistência em caucasianos)
- Efeito analgésico devido morfina, e antitussígeno
independente.
Morfina e agonistas opióides semelhantes
• Tramadol: análogo sintético da codeína, agonista fraco de
receptores opióides.
- Ação analgésica produzida pela inibição de captação de NE e
5-HT.
- Eficácia equivalente à morfina em dores brandas e
moderadas.
- Usado em dores do trabalho de parto – menor depressão
respiratória neonatal.
Morfina e agonistas opióides semelhantes

• Efeitos adversos X precauções:

- Pacientes com mais dor toleram doses
maiores de morfina.
- Cautela em pacientes hepatopatas e
nefropatas.
- Cautela em pacientes com disfunsão
respiratória.
- Evitar em pacientes com historico de asma
e hipotensos.
Outros agonistas de receptores

• Meperidina e congêneres
- Atua no SNC e componentes neurais do
intestino.
- Não é mais recomendado para dores
crônicas -Efeito analgésico levemente mais
rápido do que a morfina.
- Mais lipossolúvel do que morfina –
necessita de doses menores.
Outros agonistas de receptores

- Possui metabólito ativo (normeperidina) –
doses elevadas e repetidas em intervalos
curtos – sindrome excitatória.
- Efeitos bloqueados por antagonistas
opióides.
- Não deve ser administrada por mais de 48h
ou doses acima de 600mg/dia.
Outros agonistas de receptores

• Fentanila

- Opióide sintético com ações semelhantes aos demais agonistas

de receptores .
- 100x mais potente que a morfina.
- Administrada via endovenosa.
- Efeito analgésico mais rápido do que morfina e meperidina.
- Não aumentam liberação de histamina
- Perfil cardiovascular mais seguro.
- Usado como coadjuvantes anestésicos ou como adesivos
transdérmicos em dores neoplásicas ou graves
Outros agonistas de receptores

• Metadona
Agonista de ação prolongada.
- Atividade analgésica e eficácia oral.
- Supressão de abstinência de indivíduos com dependência
física.
- Efeitos qualitativamente semelhantes à morfina.
- Indicações: dor crônica, síndrome de abstinência e tratamento
de usuários de heroína.
Opió ides disponíveis
Resumo Clínico
Avaliar necessidade de opióides.
Devem ser associados a outros fármacos analgésicos.
Administração repetida gera tolerância e algum grau de
dependência.
A analgesia, tranquilidade e euforia podem ser benéficas nas
doenças terminais.
A constipação é extremamente comum.
O risco de intoxicação é alto.
Antídotos
Naloxona e Naltrexona
Analgésicos não opió ides
Paracetamol
• Inibição da síntese de endoperóxidos cíclicos e
Prostaglandinas, mediadores da inflamação e da hiperalgesia
primária.
• Inibição de COX-3 no SNC
• Analgésico-antipirético com fraco efeito anti-inflamatório.
• Não substitui os AINES em condições crônicas.
• Bem tolerado e baixa incidência de efeitos adversos - Pequena
capacidade de inibir COX
• Overdose aguda pode causar lesão hepática grave.
• Alta biodisponibilidade oral e baixa ligação às PP.
Paracetamol
• Usado quando AINES são contraindicados ou não sejam
necessários.
• Dose máxima de 4g/dia.
• O efeito adverso mais sério é a necrose hepática –
potencialmente fatal.
• Metabólito altamente reativo – N-acetil-p-benzoquinoneimina
Toxicidade do Paracetamol
Conduta em caso de overdose
• É uma emergência médica.
• Ocorre lesão hepática grave em 90% dos casos de overdose.
• Se ingestão até 4h – carvão ativado – diminui entre 50-90% a
absorção.
• Administração de N-acetil-cisteína – reposição de Glutationa.
Dipirona
• Analgésica: Ativação dos canais de K+ sensíveis ao ATP e por
inibição da ativação da adenilciclase por substâncias
hiperalgésicas como por bloqueio direto do influxo de cálcio
no nociceptor.
• Controla a hiperalgesia decorrente da lesão tecidual.
• Antipirética: Bloqueio da COX-3 – Diminuição de PGE no SNC
• Anti-inflamatória: inibição de COX-1 e2 em altas doses.
Dipirona
• Efeitos adversos:
- Reações anafiláticas
- Erupções cutâneas
- Síndrome de Steven-Johnson
- Hipotensão arterial (endovenosa rápida)
- Agranulocitose.
• Sobredosagem da dipirona provoca várias reações como:
náuseas, vômito, dor abdominal, insuficiência renal, vertigem,
e outros.
Dipirona
Paracetamol X Dipirona
• O perfil de tolerabilidade e segurança de paracetamol é o
maior fator para seu difundido emprego.
• Paracetamol é útil no manejo de dor e febre em pacientes de
todas as idades, desde que usado em doses terapêuticas.
• Recomendam-se prescrição e uso de paracetamol em doses
corretas, para evitar subdoses (ineficácia) e sobredoses
(toxicidade).
Paracetamol X Dipirona
• Recomenda-se a educação de pacientes, prescritores e
dispensadores para limitar a utilização de paracetamol em
condições de alto risco.
• As discrasias sangüíneas atribuídas à dipirona são raras -
efeitos idiossincrásicos.
• Dipirona, por seus potenciais efeitos adversos, não deve ser a
primeira escolha – considerar outras opções disponíveis.
Outras classes de medicamentos usados
como coadjuvantes
• Ansiolíticos
• Relaxantes musculares
• Antidepressivos
• Anticonvulsivantes
Escala Analgésica - OMS