OPIÓIDES

Mecanismo de ação
Os opióides inibem a excitabilidade das fibras aferentes e do impulso nociceptivo. Eles
reduzem a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato e a substancia P.
Se ligam reversivelmente a receptores específicos do cérebro e da medula espinhal, inibindo
a nocicepção e a percepção da dor.

Receptores opióides
Os receptores opióides estão localizados nos neurônios aferentes nociceptivos, nos
neurônios espinhais no corno dorsal, no sistema límbico e na massa cinzenta do periarqueduto.
Existem três tipos de receptores: mu, kappa e delta.
Um opióide que se liga ao receptor mu causará analgesia supraespinhal, entretanto também
produzirá depressão respiratória, bradicardia, euforia, dependência física e hiperpolarização
dos nervos periféricos induzidos pela resposta imune e inflamatória.
Um opióide que se liga ao receptor kappa causará analgesia espinhal, e seu estímulo
produz miose, sedação e disforia.
Um opióide que se liga ao receptor delta desencadeará atividade psicomimética, analgesia
espinhal, alucinação, estimulo vasomotor e respiratório.

Opióides endógenos
São divididos em três famílias, encefalinas, endorfinas e dinorfinas, identificadas em
diversas regiões do SNC, TGI e outros tecidos periféricos.

Classificação
São classificados de acordo com o tipo de receptores e a maneira que se ligam a estes,
fatores determinantes do grau de analgesia e da farmacodonâmica.

Agonista puro → possuem alta afinidade e atividade em seus receptores.

Agonista parcial → possuem afinidade por apenas alguns receptores e possuem atividade
significante apenas pelos receptores que interagem. São aqueles em que mesmo com a
saturação total dos seus receptores, seus efeitos continuarão sendo menores do que aqueles
obtidos por os agonistas plenos.
Agonista-antagonista → são agonistas de um certo tipo de receptor e antagonista de outros
(ex.: butorfanol). Isto implica na afinidade por todos os receptores, mas atividade em um
receptor e nenhuma em outro.
Antagonista → se ligam aos receptores sem produzir efeito farmacológico, mas pelo
deslocamento competitivo de um agonista.

Efeitos farmacológicos
- Analgesia
Produzem analgesia ao se ligarem a receptores específicos localizados no SNC em nível
supraespinhal e espinhal e SNP. O grau de analgesia depende do tipo de ligação do opióide
com o receptor (agonista pleno, agonista parcial, agonista-antagonista, antagonista), da dose,
da via de administração e da farmacocinética.
A maioria dos opióides do mercado são agonistas de receptores mu.
Além do efeito analgésico, a maioria dos opióides causa sedação e reduz a ansiedade e o
stress. Quando empregados no pré-operatório são capazes de fornecer analgesia preemptiva,
ou seja, prevenirem a sensibilização central ao estimulo doloroso.

- Sistema respiratório
 Um efeito colateral é a depressão respiratória causada pelo uso de doses elevadas de
opióides, que se dá pela diminuição da resposta dos centros respiratórios, localizados no
tronco cerebral, à elevação de dióxido de carbono (esse efeito é mais visto em humanos, em
animais tem pouca relevância, com exceção os opióides de curta duração – fentanil, no período
trans-operatório, que causa intensa depressão respiratória e apnéia).

- Antitussígeno
Principalmente a codeína, butorfanol e morfina, devido a atividade em receptores mu e
kappa.

- Sistema cardiovascular
Tem estabilidade cardiovascular apesar de poderem induzir bradicardia mediada pelo
aumento do tônus vagal.
Ao se ligarem aos receptores opióides no tronco cerebral e no coração, os opióides inibem o
tônus simpático cardíaco, o que pode causar bradicardia vago-mediada e hipotensão. Tal fato
ocorre principalmente com a administração IV no trans-operatório, podendo ser atenuada pela
administração de anticolinérgicos (atropina). Esse efeito ocorre principalmente em animal sem
dor, quando é administrado como MPA.
A meperidina e a morfina podem causar hipotensão e vasodilatação quando administradas
IV, dada a liberação de histamina pelos mastócitos, o que pode levar ao broncoespasmo e
prurido.

- Sistema digestório
Reduzem o peristaltismo e atividade propulsiva do TGI e aumentam o tônus da musculatura
lisa e esfíncter anal, o que pode causar constipação e aumento do tempo de esvaziamento
gástrico em animais, sob uso crônico.
A náusea e o vomito podem ocorrer por ativação da zona quimiorreceptora do gatilho.

- Sistema urinário
A administração epidural de morfina pode causar retenção urinaria por um decréscimo no
tônus do musculo detrusor da bexiga e aumento do tônus do esfíncter vesical.

- Sistema locomotor
Na espécie canina os opióides podem causar sedação e decréscimo da atividade
locomotora.
Em felinos causam aumento da atividade locomotora (administrar junto com acepromazina
ou xilazina).

Farmacocinética
Os opióides são facilmente absorvidos no intestino, mas devido ao alto efeito de primeira
passagem, a biodisponibilidade resultante da administração oral é baixa, por isso, deve-se
preferir a administração parenteral.

Opióides de uso em medicina veterinária

Agonistas puros – alta afinidade e atividade para receptores mu, com a atividade variável em
outros receptores. Produzem analgesia potente, mas tem a desvantagem de deflagrar efeitos
colaterais clássicos.

 Sulfato de morfina
É utilizada para qualquer tipo de dor, principalmente as de intensidade moderada a severa.
A dose em cães é de 0,2 a 1 mg/kg em cães e 0,1 a 0,3 mg/kg em gatos.
 A náusea e o vomito são efeitos colaterais comuns, e são causados pela estimulação do
centro do vomito no SNC. A atividade do centro do vomito pode ser deprimida com a
administração concomitante de acepromazina.
Ao ser absorvida no estomago e intestino delgado, a morfina se distribui principalmente para
o SNC, fígado, rins, pulmões e músculos.
A excreção é 90% pela urina e 10% pelas fezes.
No cão a meia-vida é curta, cerca de 1 a 2 horas e a duração de ação 2 a 4 horas. No gato a
duração de ação é cerca de 6 a 8 horas. As concentrações plasmáticas no SNC após a
administração pela via epidural resulta em um efeito analgésico mais prolongado, chegando
inclusive aos membros torácicos.
Os animais podem-se apresentar disfóricos, principalmente na ausência de dor, mas o mais
comum, pela própria atividade agonista em receptores mu deste fármaco, é a euforia. No cão
pode ocorrer um breve período de excitação, inquietação, salivação, náusea, vomito, micção e
defecação, que pode ser evitado pela administração IV lenta ou IM ou SC.
Após a administração ocorre depressão dos centros vasomotor, da tosse, e respiratório.
Tem diminuição do volume minuto e aumento da tensão de CO2. Apresenta pouco efeito no
rendimento cardíaco, mantendo a frequência e ritmo cardíaco normalmente inalterados. Se IV
libera histamina, que faz vasodilatação periférica levando a hipotensão.
Pode desenvolver tolerância se for utilizada por mais de 10 dias.
Quando aplicado na MPA pode ser junto com um fenotiazínico (acepromazina), para
produzir em estado determinado de neuroleptoanalgesia. O fenotiazinico incrementa a sedação
e potencializa o efeito analgésico.

 Fosfato de codeína
Tem 1/10 da potencia da morfina.
Cerca de 50% é eliminado pela urina.
Seu uso se dá como antitussígeno.

 Cloridrato de meperidina
Tem 1/10 da potencia da morfina.
O período de latência é de 15 a 30 minutos. O período de ação é até 2 horas.
Seus efeitos cardiovasculares, respiratórios e gastrointestinais são semelhantes aos da
morfina, mas não estimulam o centro do vomito. Libera histamina, com hipotensão rápida após
administração IV.
Evitar em cardiopatas, por reduzir a contratilidade do miocárdio.
Evitar a via SC.

 Cloridrato de metadona
Potencia similar a da morfina.
O período de ação é de 3 a 4 horas.
É metabolizada no fígado.
Causa menor liberação de histamina que a morfina, e pode ser administrada IV.

 Citrato de fentalina
Potencia 100 vezes maior que a morfina.
Curto período de latência e ação, por isso é comumente utilizada no trans-operatório
anestésico. Dura 20 a 30 minutos.
Em infusão continua a dose é de 20 a 45 ug/kg/h IV. Diminui em até 65% a concentração
alveolar mínima dos anestésicos inalatórios.
É muito lipossolúvel, então se redistribui pelos tecidos do organismo, o que impede seu uso
em infusão continua por mais de 2 horas, devido ao acúmulo no organismo.
 Causa depressão respiratória com diminuição da resposta ventilatória à hipercapnia e a
hipóxia, pode levar a apnéia. É altamente recomendada a ventilação artificial de animais sob
infusão continua de fentanil. A bradicardia é frequentemente observada devido a ação
vagomimética do opióide (pode ser revertida com o uso de atropina).

 Cloridrato de sufentanila
Potencia 100 vezes maior que a morfina.
Se diferencia da fentanila pela maior potencia (5 a 10 vezes maior) e lipossolubilidade.

 Cloridrato de alfentanila
Potencia 25 vezes maior que a morfina.
Período de ação de 2 a 5 minutos.

 Cloridrato de remifentanila
25 a 30 vezes maios potente que a alfentanila e 50 vezes mais potente que a morfina.
A ação é ultra-curta, a meia-vida de eliminação é de 10 minutos.

 Cloridrato de tramadol
Tem afinidade pelos receptores mu, porém, esta afinidade é 6000 vezes inferior a da
morfina.
Age nos receptores opióides mu e também tem um mecanismo não opióide, a inibição
neuronal de noradrenalina e serotonina.
Dor leve a moderada.
O período de ação é de 4 a 6 horas.

Agonistas-antagonistas
 Cloridrato de butorfanol
Agonista de receptores mu e antagonista de receptores kappa.
Potencia 30 vezes maior que a morfina.
Período de latência de 45 minutos e período de ação de 6 a 12 horas (é o opióide de
duração mais prolongado utilizado clinicamente).
Em felinos pode causar midríase e euforia.

 Tartarato de butorfanol
Antagonista de receptores mu e agonista de receptores kappa.
Potencia 7 a 10 vezes maior que a morfina.
É um analgésico para dor visceral na dose de 0,2 mg/kg. Meia-vida e período de ação curto,
45 minutos em felinos e 2 horas em gatos.
Causa menor depressão respiratória que a morfina.
Causa menor incidência de efeitos colaterais como depressão respiratória e constipação.
A eficácia analgésica é limitada.
A associação do butorfanol (0,4 mg/kg) com um fenotiazinico (0,03 a 0,05 mg.kg de
acepram) produz sedação moderada a intensa, podendo ser empregada de forma segura em
cães hígidos. Os felinos são menos sensíveis a esta associação.

 Pentazocina
1/3 da potencia da morfina.
Período de ação de 2 horas.
Em gatos sem dor causa ataxia e alteração comportamental.

 Cloridrato de nalbufina
 Antagonista de receptores mu e agonista de receptores kappa.
Efeitos analgésicos moderados, pouco efeito sedativo.
Mínimos efeitos sobre o sistema respiratório e cardiovascular.

Antagonista
 Nalorfina
É agonista quando usada isoladamente ou antagonista quando usada após agonistas.
Dose de 1 mg para cada 10 mg de morfina ou 20 mg de meperidina para reversão dos
efeitos desses opióides.

 Naloxona
É o antagonista clássico de receptores opióides. O uso mais comum é a reversão dos
efeitos sedativos, excitatórios e depressão respiratória. Em doses elevadas de naloxona a
analgesia também é revertida.

* a potencia maior não indica uma eficácia analgésica melhor, ela está associada a afinidade
pelos receptores, por exemplo: um fármaco pode ser muito potente por possuir uma alta
afinidade e não representar atividade.