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FARMACOLOGIA CLÍNICA
Ana Beatriz Galgaro

4ª fase – 2023/01

SEDAÇÃO E ANALGESIA (SEDOANALGESIA)

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Sedação – tornar a pessoa menos reativa a estímulos e junto, analgesia (como na realização de
intubação orotraqueal).
O pilar da sedoanalgesia é a morfina (opioide) e fentanil (normalmente não é usado como monoterapia,
pois provoca depressão respiratória muito acentuada mesmo em doses baixas).
Dependendo da dose existem níveis de indução do
sistema nervoso – dose responde relationship.
Durante sedação existe manutenção das vias aérea, no
momento da anestesia as vias aéreas não são mantidas
pérvias – portanto são necessárias auxilio respiratório.
Sedativo + analgésico + anestésico + bloqueadores
neuromusculares = para se chegar na anestesia
necessita dessas classes

Estágios da anestesia geral – estágio II indesejável

Considerando graus de acordo com a sedação do paciente – os agentes sedativos podem provocar sedação
ou agitação. Pode ocorrer essa agitação quando inicia a retirada de uma sedação profunda. É necessário
ter o paciente alerta e calmo, grau 0 na escala de RASS para ocorrer a sedação e a retirada do estado
sedado. Paciente bloqueado não se consegue avaliar com a escala de RASS. Se bloqueado e sedado se
avalia por EEG – avalia grau de dor
Avaliar o contato visual e vias aéreas para avaliar entrada de ventilação mecânica
SEDAÇÃO
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 Conforto segurança e taxa de sucesso

 Instabilidade do paciente
 Associado ao analgésico
 Reavaliar estabilidade hemodinâmica e vias aéreas
OPIOIDES – FENTANILA

 Mais potente – quase 100x mais que a morfina, sem propriedades amnésicas
 Antagonista de receptores mi opioides
 Pode provocar depressão do miocárdio, por isso o opioide é seguro pois não leva a depressão do
miocárdio.
 Em caso de intoxicação o efeito depressor pode ser revertido pela administração de antagonista de
receptores opioides, por exemplo naloxona. Com aparecimento da miose como primeiro sintoma
de intoxicação.
Principal receptor é o receptor mi, mas também o kapa

 Um efeito agudo que ocorre é a constipação.

MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS
Os benzodiazepínicos, midazolan e diazepan como principais e com atividades amnésicas, propofol,
etomidato e todos são moduladores positivos do receptor GABAA.
GABA é inibitório, seu agonista leva a letargia e assim à sedação. Quando ligados facilita o influxo de Cl-
com uma hiperpolarização. O endógeno liga na interface entre as subunidades B e Alfa e os benzo ligam-se
a um sítio na interface A e gama. Portanto, o sitio de ligação difere até mesmo entre os exógenos, por isso
podem ocorrer efeitos aditivos – mesmo receptor, sítios alostéricos diferentes. Efeito somatório.
 Efeitos sinérgicos de benzo e opioides, dois benzo, como benzo e propofol.
PROPOFOL

 Anestésico intravenoso, classe dos fenóis

 Sedativo hipnótico e amnésico, sem propriedade analgésica
 GABAa aumentando influxo de cloro
 Duração de ação cerca de minutos
 Ação ante emética – útil em cirurgia ambulatorial
Efeitos adversos

 Alteração EEG
 Diminui fluxo sanguíneo cerebral e a taxa metabólica cerebral de consumo de O2
 Induz pronunciada queda de pressão arterial com vasodilatação arterial periférica
 Potente depressor respiratório
 Menos tendência do que os barbitúricos para provocar broncoespasmo e pode ser uma boa opção
em pacientes asmáticos
 Acúmulo no tecido adiposo (lipossolúveis) – pode ocorrer deposito que dificulta a retirada
 Dor à injeção, pode ser reduzida com lidocaína e o uso de veias do braço ante cubitais de maior
calibre.
BENZODIAZEPÍNICOS
Perda de memória – subunidade alfa5 do receptor gabaergico que induz um certo potencial amnésico.
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Agem em alfa 1, alfa2 e alfa3 que causam a sedação e diminuição da ansiedade, que se destacam o
diazepan e midazolan.
DIAZEPAM

 Efeito ansiolítico agudo do benzo é utilizado

 Ações mediados por receptor gabaA
 Cuidar com outros fármacos associados depressivos do SNC
 Tempo de meia vida de mais ou menos 13h
 Depressão respiratória, redução de pressão arterial e tolerância e dependência
 Antagonista para intoxicação ISOLADA pro Benzo é o flumazenil, em mista pode levar a arritmias
cardíacas e disfunção cardiovascular.
ETOMIDATO

 Anestésico intravenoso sem efeito analgésico

 Via receptor GABAa
 Estabilidade cardiovascular
 Provocam menor grau de sedação respiratória
 Efeitos adversos
 Doses de indução tem alta indecência de dor e movimento mioclônicos
 Associado a episódios convulsivos, principalmente em pacientes com tendência
 Associado a náuseas e vômitos
CETAMINA

 Derivado da fenciclidina, produzido através da inibição do complexo receptor NMDA – não é

esclarecido, possível hipótese.
 O isômero S é o mais potente e com menos efeitos colaterais
 Um isômero tem mais efeito antidepressivo e os outros efeitos colaterais como alucinações
 Gera rapidamente um estado hipnótico
 Provoca sonhos vividos – lembra de coisas que alucinou durante o uso do sedativo, podendo entrar
num estado dissociativo – desvantagem
 Potencialização de efeitos adversos quando associados
 Proteção de via aérea a melhor indicação, mas não descarta depressão respiratória
 Útil para risco de aspiração e para sedação em paciente com risco de broncoespasmo
Utilizada no parto.
FARMACOCINETICA

 Alta lipossolubilidade
 Baixa ligação com proteínas plasmáticas
EFEITOS ADVERSOS

 Instabilidade hemodinâmica – aumento frequência debito e pressão arterial (efeitos

cardiovasculares indiretos).
 Embora não seja arritmogênica pode aumentar consumo de O2 pelo miocárdio
 Vasodilatador cerebral pode aumentar pressão intracraniana
 Frequente lacrimejamento e salivação.
DEXMEDETOMIDINA (PRECEDEX)
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 Agonista dos receptores alfa 2 adrenérgicos – diminui influxo Calcio e ocasiona exocitose liberando
menos neurotransmissor (mecanismo de ação indireto)
 Útil quando deseja apenas atividade sobre agitação ao despertar – tem efeito ansiolítico sobre a
agitação do despertar de uma sedação – diminuição da resistência vascular e PA
 Bradicardia
 Diminui a dose necessária para anestésico inalatórios e injetado
 Útil para despertar e transição para o pós-operatório
 Efeito sedativo produzido diferente, pois, se assemelha a um estado fisiológico de sono por
ativação de vias endógenas do sono
 Clonidina – primo pobre do precedex
 Com mesmo efeito – mas tem mais chance de causar efeito adversos como bradicardia e
hipotensão
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Bloqueio de placa motora
Tubocurarina

 Usada pelos índios

 Precursor dos bloqueadores neuromusculares
 Leva a morte da presa devido a um quadro de asfixia relaxamento de musculo esquelético –
diafragma.
Dois tipos:
1. Bloqueador neuromuscular não despolarizantes (BNMND).
 Não há despolarização
 Possível ocasionar a reversão, possui antídotos
 Pancuronio, vecuronio, etc.
Pancuronio mais utilizado – demora 1 minuto para iniciar a ação e leva 43 minutos para recuperar 25%.
Tem menor tempo de indução menor tempo de recuperação - tem reversão do quadro de intoxicação

 Antidoto sugammadex ou o uso de neostigmina que inibe a colinesterase – ganha quem tem
maior afinidade. Inibição competitiva
 Relaxamento dos m esqueléticos principalmente na parede abdominal
 Pouco absorvidos pelo TGI
 Não atravessam a placenta – não provoca bloqueio no feto
 Efeito farmacológico – paralisia flácida músculos pequenos e de contração rápida são afetados mais
rapidamente, mas recupera ao contrário – músculos respiratórios recuperam primeiro mas são
induzidos a paralisia por ultimo
 Desacetilados no fígado e excretados inalterados na bile
Vecuronio – seguro para asmáticos, além de causar poucos efeitos adversos (demora um pouco mais para
fazer efeito).
2. BNMD – Bloqueador neuromuscular despolarizantes
Vai provocar a despolarização das células e não consegue repolarizar por estimulo contínuo no receptor
nicotínico – impede a contração muscular
Succinilcolina/ suxametonio – muito usado na emergência
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 Semelhança estrutural com acetilcolina

 Despolarização descontinuada e a duração depende da difusão da placa motora e da hidrolise pela
colinesterase.
 Inicialmente a succinilcolina produz breves fasciculações musculares que causa dor muscular
 Não tem antídoto – se administrado inibidor da acetilcolinesterase pode piorar ainda mais.
Efeitos adversos

 Bradicardia – efeito agonista muscarínico

 Tende aumentar potássio no meio extracelular – causa despolarização da célula muscular
 Miose por aumento da pressão intraocular
 Hipertermia maligna
ANESTÉSICOS

Anestésico geral ideal:

 Induzir rápido, mas reversível perda de consciência

 Promover amnesia
 Inibir reflexos autonômicos
 Promover analgesia
 Relaxamento da musculatura esquelética
 Apresentar ampla margem de segurança
Utilizados – fases da anestesia geral
1. Pré-anestésica – Reduzir efeitos adversos no Peri e pós-operatório, diminuir a ansiedade, aliviar a
dor, reduzir a quantidade de anestésico utilizado;
2. Indução anestésica – estabelecimento do estado de inconsciência (via inalatória ou endovenosa)
3. Manutenção – preservação da perda da consciência e relaxamento muscular
4. Recuperação – retorno da consciência
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MECANISMOS DE AÇÃO – ANESTÉSICOS EM GERAL

Atuam em nível de sinapse: facilitam o efeito inibitório e/ou inibem o efeito
excitatório Tendência a acumulo maior no tecido gorduroso, diz-se que ficam armazenados em bolsas
(bolsões hidrofóbicos) e vai mantendo a pessoa anestesiada – aumentam a ação GABA, alguns com
bloqueio de NMDA, que diminuem influxo de cloro e cálcio, respectivamente além da excitação.
São diversos, mas envolvem o aumento da concentração do cloro com saída de potássio com uma
hiperpolarização com dificuldade de despolarizar.
Também diminuem a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico
1. Depois da adição de fármaco induzem hiperpolarização
2. Dificultam despolarização
 fármacos voláteis possuem um perfil melhor de anestesia – não agem em receptores NMDA (menos
alucinação nos pacientes), agem sobre GABA
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 Norepinefrina (age em receptores pré-sinápticos ALFA-2, dessa forma vai inibir a despolarização da
membrana) inibindo o influxo de cálcio
 GABA- B (vai inibir a entrada do Cálcio)
 Endorfinas e encefalinas também vão impedir a entrada de cálcio.
 GABA A vai ser ativado promovendo um influxo de Cl na célula, hiperpolarizando-a
 Só que a inibição da dor no cérebro ocorre pela inibição do Gaba que quando inibido promove uma
maior liberação de serotonina, noradrenalina, dopamina, etc.

Anestésicos inalatórios – gases/voláteis

Quanto mais lipossolubilidade menos se difunde no sangue – mais rápido satura aquele meio e cria uma
facilidade para passar pelos tecidos por aumento de pressão. Ex: óxido nitroso. Vai provocar uma indução
mais rápida, mas não quer dizer que é mais potente.

Possível controlar a quantidade

Anestésicos voláteis: farmacocinética

Captação e distribuição – fatores que as afetam:

Fatores fisiológicos

 Debito cardíaco – quanto maior será o DC, menor será a velocidade de indução (aumento da
captação por outros tecidos menos vascularizados).
 Taxa de ventilação alveolar – quanto maior a taxa de ventilação alveolar, maior será a velocidade
de indução. Volume de ar por tempo

Propriedades do anestésico inalatório

 Coeficiente de partição sangue/gás (solubilidade no sangue)

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Quanto mais rápido a concentração alveolar subir menor a solubilidade no sangue = rápida indução

 Coeficiente de partição tecido/ gás (solubilidade no tecido)

Quanto maior a partição tecido/gás, maior será o tempo para o estado de equilíbrio – demora mais para
induzir a ação

Captação e distribuição – concentração alveolar é a força propulsora para a captação de um anestésico

inalatório – gases se difundem de acordo com as suas pressões parciais.

Para recuperação é o contrário, depende que o anestésico saia do SNC.

Eliminação

 Coeficiente de partição
sangue/gás (solubilidade no
sangue)

A baixa solubilidade no sangue,

um coeficiente de partição
sangue/gás menor, faz com que a
recuperação seja mais rápida. Da
mesma forma que esse mesmo
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composto terá uma concentração alveolar em menos tempo, menos solúvel no sangue, menos
tempo vai levar para induzir a anestesia.

Até atingir um estado de equilíbrio – o que tá no pulmão e o que está no SNC (No momento do
equilíbrio, a pressão alveolar expirada reflete a pressão parcial no cérebro (analisador de gases)

 Halotano tem alta solubilidade, então necessita de muito mais fármaco para que haja passagem
para o tecido, ou seja, a saturação demora mais para acontecer – coeficiente de partição é maior.
 Halotano é mais potente, pois a concentração pode ser menor para gerar efeito.

CAM -> concentração alveolar mínima necessária para abolir a resposta à incisão cirúrgica, impedir o
movimento em 50% dos pacientes. Quanto menor a CAM,
maior a potência!!

Alguns fármacos pré-anestésicos podem ser usados

para reduzir a CAM (opioides e BDZs)

Tempo de indução é proporcional a recuperação

- quanto maior o coeficiente de partição tecido/gás maior

será o tempo para o estado de equilíbrio, demora mais
para surtir resultado – quanto mais hidrossolúveis maior
é o tempo que leva para saturar, maior tempo leva para
chegar aos tecidos.

A potência de um anestésico inalavel é diretamente proporcional à sua lipossolubilidade.

Se o debito aumenta e o meio está saturado, menor será a velocidade de indução, mais rápido chega nos
tecidos

METABOLIZAÇÃO:

 Sevoflurano – pode promover a liberação de fluoretos, hepatotoxicos, e o halotano é o que mais

sofre essa metabolização.
 Gestantes não devem ser anestesiadas com halotano por anestesia de musculo liso.
 Hipertermia – rara, mas pode acontecer, pode-se usar dentroleno.
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ANESTESICOS INJETÁVEIS
Representantes: Propofol, tiopental (Pouco utilizado na clínica), cetamina,
midazolam e etomidato;

 Atuam de maneira mais rápida que o mais rapidamente ativo

anestésico inalatório, o oxido nitroso. Por isso, são utilizados
principalmente na INDUÇÃO do estado anestésico.
 Tiopental produz inconsciência em 20s
 Fármacos injetáveis tem 100% de biodisponibilidade – via EV.
 Normalmente usados no início do procedimento, e pouco usados na
manutenção (exceto propofol) pois a adm prolongada de anestésicos
injetáveis resulta em eliminação relativamente lenta quando comparado com
agentes inalatórios.
 Propofol usado para ambos
 Principais efeitos do propofol, tiopental e etomidato: depressão
respiratória e cardiovascular (etomidato mais brando).
 Principais efeitos adversos da cetamina: Efeitos psicotomiméticos depois
da recuperação (memória da alucinação). Náuseas, vômitos e salivação pós-
operatórios.

Farmacocinética

Alguns não podem ser feitos com infusão prolongada

pois pode aumentar os efeitos colaterais por aumento do
tempo de meia vida do fármaco. Por isso precisa de
manutenção pois a dose de indução ocorre em poucos
minutos (tabela).

Após infusões prolongadas, as meias-vidas e as durações

da ação tornam-se dependentes de uma interação complexa
entre a taxa de redistribuição, a quantidade acumulada na
gordura e a taxa metabólica do fármaco = dependência do
contexto.

Farmacodinâmica

 Compostos da classe dos barbituratos

(tiopental), benzodiazepínicos (midazolam e Diazepam), fenóis (propofol) e imidazólicos
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 Propofol – melhor para não provocar náuseas e vômitos que os anestésicos inalatórios, no caso de cirurgias
ambulatoriais.

Limitações e indicações de uso

ANESTESICOS LOCAIS

Derivados de éster e amidas

1. ESTERES
 Metabolizados pela colinesterase plasmática
 Ácido p-aminobenzoico
 Cloprocaína
 Benzocaína
 Cocaína (metabolizada no fígado)
 Tetracaína
2. AMIDAS
 Metabolização principalmente hepática CYP P450
 Efeitos mais duradouros
 Lidocaína
 Mepivacaína
 Prilocaína
 Ropivacaína
 Bupivacaína
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Usa-se vasoconstritor junto para diminuir a reabsorção, precisa do efeito local não do efeito sistêmico:

 a duração da ação do anestésico local e proporcional ao tempo de contato com o nervo

 A maioria dos anestésicos locais são vasodilatadores e por essa razão, a associação com agentes vasoconstritores
resulta no prolongamento da duração da anestesia  reduz taxa de absorção e de degradação do anestésico (ex:
epinefrina e fenilefrina)

 Tecidos inflamados não anestesiam bem

 Noção de PKa para passagem pela membrana plasmática –
 Por que o tecido inflamatório tem mais dificuldade de pegar anestesia no tecido?
Tecidos inflamados favorecem a forma ionizada do fármaco. A eficácia anestésica é influenciada pelo pH

Lidocaína era falada para tratamento de arritmias, mas hoje em dia para corrigir se diz o bicarbonato de sódio.

Anestésicos também podem ser injetados no canal vertebral e ao seu redor – veicular por vias por exemplo epidural
e raquidiana.

FARMACOLOGIA DA DOR E OPIOIDES

O que é a dor: A experiencia sensitiva e emocional desagradável, associada a lesão tecidual ou não, o ultimo
relacionado por razões psicológicas

Locais típicos de administração dos anestésicos:

 Raquidiana – ou subaracnoide, a injeção do anestésico é dentro do LCR. Não chega até a espinha do paciente
(determina bloqueio total: autonômico, sensitivo e motor)
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 Epidural – é mais externa que a raquidiana, as concentrações determinam as fibras que serão bloqueadas
concentrações elevadas são utilizadas no bloqueio simpático, somatossensorial e motor somático.
Concentrações intermediarias resultam em anestesia somatossensorial sem relaxamento muscular; baixas,
apenas fibras simpáticas pré-ganglionares. Pode bloquear somente a dor mantendo sensação tátil e pressão
em doses menores.
 Peridural – cirurgias de pequeno porte, comum em parto normal e cesariana

Anestésicos locais e dor

O que é a dor:

Caráter multidimensional:

 Componente sensorial-discriminativo – permite que

discrimine a intensidade e localização da dor
 Afetivo-emocional – exp. Emocional desagradável
associada com o desejo de que a sensação da dor termine
o mais rápido possível.
 Cognitivo-avaliativo – memória da experiência

Classificação da dor

 Nociceptiva – estimulação direta de nociceptores intactos.

Somática ou visceral
 Neuropática – causada por lesão ou disfunção do sistema
nervoso periférico (neuralgia do trigêmeo, por exemplo)
 Dor psicogênica – dores que não apresentam causas orgânicas (ex: dor fantasma)

Em termos temporais:

 Dor aguda – pouco tempo, menor que 3 meses. Dor relacionada a cirurgias, inflamação, infecção e
traumatismos
 Dor crônica – duração maior que 3 meses (não desaparece após a cura da lesão ou relacionada a processos
patológicos crônicos)

Nociceptores

 Fibra C não é mielinizada, dor lenta e menos intensa e em queimação ou de dor crônica
o Químico – substancias liberadas em lesão tecidual, como bradicinina, ions potássio, prostlandinas e
ácidos.
o Palioesopinotalamica
o Terminais da fibra C fazem conexão com os neurônios com axônios curtos, e esses que farão
conexão com outro neurônio com fobras longas que levam o impulso até o encéfalo.
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 Fibras A-delta – rápida

o Percebem estimulo doloroso mecânico e térmico
o Estimulo as vias neoespinotalamicas
o Terminal axônio entra no corno posterior da medula (raiz posterior) na lamina marginal
o As fibras a delta fazem conexão com o 2º neuronio que atravessa a medula até a região anterolateral
da medula, ascendendo até o encéfalo, formando o trato neoespinotalâmico
 Detecta tato – Beta

O anestésico entra em contato com as 3 fibras

Hiperalgesia e alodinia

 Hiperalgesia – definida como um aumento da intensidade da dor associada a estimulo nocivo leve – dor
exagerada após pequena agulhada
 Alodinia – dor provocada por estimulo não nocivo

VIAS DE DOR

Via ascendente – modulando a dor

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O glutamato vai sendo liberado com a informação até o SNC, a via descendente modula a dor tentando diminuir a
sensação e essa é composta por noradrenalina e serotonina. Eles diminuem a transmissão glutamatergica.

1. Leve de 1 a 3 – utilizar não opioides = analgésico + coadjuvante

2. Moderada de 4 a 6 – utilizar opioides fracos +
analgésicos não opioides
3. Dor intensa 7 a 10 – opioides e analgésicos simples/
não opioides + adjuvantes (podem modular a via
descendente da dor, por exemplos antidepressivos
tricíclicos, gabapentina, etc)
4. Dor de difícil controle >10 – procedimentos invasivos
(cirurgias, radioterapia paliativa) uso de opioides fortes e fracos + adjuvantes e analgésicos não opioides.

 Esses adjuvantes podem ser utilizados em qualquer um desses degraus

 Uso em via transdermica diminui o efeito colateral de depressão respiratória.
 Dor de curto período normalmente não tem adição de adjuvante

Administração aguda de morfina quando se liga no receptor MI (endogenamente se liga a encefalinas) – acontece
para dor, mas também para instalar a dependência de morfina. Diminui síntese de proteínas. Com uso crônico,
existe um mecanismo compensatório e de tolerância à morfina – leva ao ajuste de dose para ativar o receptor. Com
o passar do tempo o aumento da dose não é suficiente, ao invés de diminuir aumentar a fosforilação da CREB e
aumento da enzima tirosina hidroxilase, que é produtor de dopamina. Quanto maior a potencia do opioide maior
será a instalação da dependência.
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Ex: metadona, receptor MI, muito usado em dor crônica – usado em longos períodos e diminui o numero de
aplicações por meia vida longa. Usado na dependência, descontinuar a dependência (meia vida maior para diminuir
as aplicações, por exemplo).

Naloxona é o antagonista do local em que os opioides se ligam e serve como antidoto – cuidar com opioides com
vida longa, por isso realiza sucessivas aplicações de naloxona para diminuir a quantidade de opioides até um
ponto seguro.

Glutamato, nora e serotonina que conduzem a dor também são modulados pela morfina, hiperpolarização, então a
informação conduzida é menor.

FARMACOCINÉTICA DOS OPIOIDES

Opiáceos: refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados no ópio. Os
opiáceos incluem os alcaloides vegetais naturais como a morfina, a codeína, a tebaína e muitos derivados
semissintéticos (resultantes de modificações parciais das substâncias naturais; ex. heroína).

Opioides: Refere-se a qualquer composto independente de sua estrutura que possua as propriedades funcionais e
farmacológicas de um opiáceo.

 Modestamente absorvidos no TGI SOFREM METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM

 Atravessam a placenta, neonato tem atividade biotransformadora menor, leva a depressão respiratória –
petidina analgesia no parto e menos efeitos de depressão no neonato
 Excreção renal
 Oxicodona e codeína são pros-fármacos todos metabolizados por CYP2D6

FARMACOCINÉTICA

Inibem a CYP2D6 – Paroxetina e fluoxetina

Sistema opioide endógeno

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Com o uso de opioides ocorre a diminuição da produção de adenilato ciclase,

diminuindo ATP e como uma cascata, AMPC, PKA e consequentemente a
fosforilação de proteínas alvo

INTERAÇÕES

Relação com fármacos ativos – inversamente proporcional

 Induzir a CYP aumenta sua expressão e o fármaco vai ter sua atividade
diminuída por degradação mais rápida tendo menos efeito ou por menos
tempo.
 Inibir a CYP diminui a expressão e o fármaco vai ter o tempo de meia vida
aumentado, por exemplo

Relação com pro fármaco – diretamente proporcional

 Induzir a CYP transforma o pro fármaco mais rápido em fármaco – pode se

ter um aumento de dependência
 Inibir a CYP pode não ter efeito o fármaco
 Ex: codeína

- Inibidores enzimáticos (CYP3A4) - tais como, o ciprofloxacino, os antibióticos

macrolídeos (claritromicina e eritromicina), o fluconazol e o cetoconazol
aumentam a analgesia e o risco de toxicidade da Metadona e do Fentanil;
(alternativa = Morfina e Hidromorfona);

- inibidores enzimáticos CYP3A4 – como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína

reduzem tais efeitos

- Depressores do sistema nervoso central - (benzodiazepínicos, antipsicóticos, álcool...) podem potencializar os

efeitos dos agonistas opioides, especialmente a depressão respiratória;

- Associação de IMAO ou ISRS com meperidina ou tramadol pode induzir a síndrome da serotonina. Diante dessa
síndrome podem ser usados BDZs e cirpo-heptadina (antagonista 5-HT2).

EFEITOS ADVERSOS DOS OPIOIDES

 Uso agudo menor que 30 a 90 dias consecutivos

 Uso crônico >90 dias consecutivos
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TOLERÂNCIA AOS OPIOIDES

TOLERÂNCIA – aumento da dose necessaira para produzir

efeito. Desenvolve rapidamente quando grandes doses em
intervalos curtos (fármacos de meia vida longa são sugeridos
para diminuir dependência)

A tolerância pode só se manifestar clinicamente depois de 2 a

3 semanas de exposição frequente a doses terapêuticas
habituais. Por outro lado, o uso de opioides ultra potentes
como a Remifentanil (~100 a 200 vezes mais potente
comparado a Morfina), no perioperatório, é capaz de induzir
tolerância em poucas horas.

TRANSTORNO POR USO DE OPIOIDES RETIRADA ABRUPTA E SINDROME DE ABSTINENCIA

Dep. Psicológica – fissura (desejo compulsivo) que tende a levar o individuo a utilizar uma droga novamente ->
recompensa associada à ativação da via dopaminérgica mesolímbica.

Dep. Física - Dependência física: Esta condição é caracterizada por uma síndrome de retirada ou abstinência em que
se experimentam efeitos fisiológicos adversos com a cessação da administração da droga ou com a administração de
um antagonista.

TRATAMENTO DE SUPERDOSAGEM

Usa naloxona (emergência) – agonista não seletivo desses opioides. A ligação da naxolona não ativa o receptor; por
isso, ela reverte os efeitos dos agonistas opioides, como morfina e a heroína.
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Dose de ataque em adultos:

 - 0,1 a 0,4 mg IV
 - Se o paciente não responder: 2 mg e repetir a cada 5-10 min até no máximo 10 mg

Dose de ataque em crianças:

 - 0,01 mg/kg até 2 mg

DOR NEUROPÁTICA

Principais achados científicos:

1. Aumento na expressão de canais para sódio (Carbamazepina);

2. Aumento na expressão de canais para cálcio do tipo N (Gabapentina);

3. Efeito inibitório mediado pelas vias descendentes (locus coeruleus) está reduzido em cerca de 50% (ADT;
Amitriptilina);

4. Redução na expressão de receptores opioides (eficácia vs ineficácia; monoterapia com opioides)

ANALGESIA NÃO OPIOIDE (AINEs??)

Estão dentro da classe mesmo sendo analgésicos

Paracetamol e dipirona – pois agem na COX

Analgésicos não opioides

Diclofenacp, dipirona, ibuprofeno

IC50 concentração inibitória para se chgar na metade de concentração inibitória de uma enzima – quantidade de que
necessita para inibir metade da COX no caso da dipirona e paracetalmo. Todos eles têm baixa seletividade para inibir
a cox, agem por outros meios, por isso não possuem tanta atividade anti inflamatoria

Cetorolac – maior potencial analgésico e menor anti-inflamatória

Ibuprofeno – maios controle de dor também, até 2,4g dia

Nimesulida – AINE, alta potencial anti-inflamatório, menos potencial de controle de dor – para se ter o mesmo efeito
do ibuprofeno 800mg de nimesulida.
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Diclofenaco – enxaqueca, alto potencial anti

DIPIRONA/ METAMIZOL

 Peso molecular 311,6 = maior facilidade de atravessar barreiras e melhor absorvidos no SNC
 Analgesico e antipirético com pouco efeito anti inflamatório
 VO sofre metabolização de primeira passagem, já degradada antes de ser abs no intestino em 4MAA – não
chega a dipirona no sangue degradad antes de ser absorvida. O que se absorve são os metabolitos da
dipirona – metabolitos 2-4 horas – efeito da dipirona passa rápido.

Possíveis mecanismos de ação dipirona (pirazolona)

Com relação ao efeito analgésico:

 Ativa o sistema opiodergico e ativa o sistrma canabiboides (cb2) e inibe a COX3 a novel se SNC, bastante
relacionado com a temperatura. Ocasionam também desensibilização dos receptores vaniloides
 Possível mecanismo anti-inflamatorio
 Dose máxima 4g dia
 Inibidro reversive da cox3 – praticamente não inibe cox 1 e 2 nas plaquetas (não causa aumento de
agregação plaquetária e não interfere em relação a filtração glomerular)
 Associada a cafeína e orfenadrina (sedação e relaxamento)

REAÇÕES ADVERSAS

Hipotensão

Náusea e vomito

Queda de pressão por dipirona – vasodilatação por rápida adm de dipirona EV

Hipersensibilidade: geralmente é ao amarelo de tartazina o corante, por exemplo quando tolera o dorflex e não
consegue tomar dipirona liquida.

Discrasisas sanguíneas medulares – agranulocitose (se ocorrer agranulocitose, acompanhada por hemograma,
suspender)

Seguro renal

Associar com paracetamol em horário alternados para evitar toxicidade

Não inibe cox1 – chances mínimas de causar problemas gástricos e não atua sobre a agregação

Paracetamol

Analgésico e antipirético

Derivados do p-aminofenol

Se liga a receptores cb1- Inibidor reversível da COX 3 (hipótese)

Presença de altas concentraçãoes de peróxicods, conforme observado em locais de inflamação diminui a atividade
inibitória da COX

De escolha para afecções virais (dengue, não altera produção de TXA2)

Toxicidade – hepatotóxico para doses maiores que 7,5g – cuidar com hepatopatas como na dengue por exemplo

Paciente com doença hepática dose máxima de 2g/dia – evitar uso se possível, causa morte por falência hepática;

A partir do cetoaminofeno é produzido o NAPQI

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N acetilcisteina é o antidoto para a toxicidade possibilitando metabolizar o intermediário toxico – ingesta depois de
12h para gestantes e adultos saudáveis 24h. Site ciatox – uso de carvão ativado perdendo o uso

Derivados do p aminofenol

EV

AINES UTILIZADOS NA ANALGESIA resumo no goodman

 Inibindo cox 1 e 2
 Cetorolaco
 Etodolaco

Cetorolaco – usado para pos operatório (alto risco de hemorragia ou homeostase excluir no pos parto)

Inibe síntese de protaglandinas e TXA2 (agrega menos) hemorragia

Prolongamento do tempo médio de coagulação

Excretado e metabolizado pelo fígado e através da urina

Efeitos colaterais

Discrasias por conta de hemorragias

Gastrite

IR grave ou moderada

Adm intratecal ou epidural contraindicado por possuir álcool na composição

DICLOFENACO

Anti inflamatório

De sódio e potássio

Pode causar retenção de liquido

Usado na dor de articulaoes por se acumular no liquido sinovial

IBUPROFENO, NAPROXENO E CETOPROFENO

Fracamente seletivo para cox 1

Bem tolerado para tGI – menos efeitos adversos do muco e do que outros AINES

PREGABALINA E GABAPENTINA

Adjuvante ligantes da subunidade alfa 2 1 – modulando via descendente da dor

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AÇÃO ANTI-INFLAMATORIA
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Degradação em ácido araquidônico:

 Via cox – prostanoides.

 Via LOX – lipoxinas

AINES via COX – inibem a cox tem sobra de substrato e

isso é revertido para via LOX (pode ser um problema
para pessoas asmáticas, bronquites, pois causam
broncoconstrição e aumento da secreção de muco – já
que interferem muito mais no sistema respiratório.

A reação anti-inflamatória se dá pela inibição de

prostaglandinas.

AIES Via LOX – Inibem a fosfolipase A2 então não há

formação de ácido araquidônico

 COX1 – função constitutiva/ fisiológica

 COX2 – função constitutiva (fisiológica) mas no processo inflamatório ela é induzida, leva a uma maior
produção de anti-inflamatórios.
 COX3 – responde ao aumento de prostaglandinas – descamação do endométrio é mediada por PGE2, induz
processo inflamatório local
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Os agentes anti-inflamatórios não esteroidais produzem efeitos terapêuticos por meio da inibição da via da
cicloxigenase (COX1 e COX2), responsável pela síntese de prostaglandinas. Os salicilatos e outros agentes
semelhantes usados no tratamento da doença reumática compartilham a capacidade de serem:

 Anti-inflamatórios;
 Analgésicos;
 Antipiréticos.
 Todos os AINEs, com exceção da nabumetona
(pró-fármaco), são ácidos orgânicos fracos. Os
AINEs são, na maioria, metabolizados pelas
famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do
fígado.

FUNÇÃO PROSTANOIDES

 PGE2 funções – sensibilização, vasodilatação e

broncodilatação
 TX, PGE, TXA2 (via COX1 plaquetária): estimula a
agregação plaquetária; vasoconstrição
 PGE2: EP1 – sensibilização de nociceptores; EP2
– vasodilatação e broncodilatação; EP3 – inibição
da liberação de ácido gástrico com aumento da
secreção de muco; contração uterina em
gestantes.
 PGI2 (via COX-2): vasodilatação; inibição da agregação plaquetária.

AINES

Boa solubilidade em tecidos, principalmente em tecidos inflamados – estrutura dos AINEs

Inibem cox 1 e cox2 – provocam efeitos gástricos, principalmente pela COX1 que tem maior PGE2, então COX2 tem
menos efeitos.

Cascata do acido araquidônico

O ácido araquidônico (AA) é componente estrutural da membrana celular e é formado pela quebra dos fosfolipídios
da membrana pela fosfolipase A2. Os eicosanoides são produtos da oxigenação de ácidos graxos e incluem
prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. O AA é oxigenado por quatro vias enzimáticas independentes:
cicloxigenases (COX), lipoxigenase e epoxigenase

Inicia com um estimulo fisiológico ou de lesão, que estimulam a ativação da enzima fosfolipase A2, responsável pela
degradação da membrana celular. Esse processo libera ácido araquidônico que é responsável pela produção de
proteínas: cicloxigenase e lipoxigenase COX E LOX

 COX – COX1 e COX2

 LOX – Leucotrienos e lipoxinas

COX 1 e COX 2 produz prostaglandinas (dor e febre), prostaciclina (vasodilatação), tromboxano (coagulação) –
prostanoides.
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Anti inflamatórios inibem a anexina-1 que inibe a formação do ácido aracdônico evitando que esse chegue para
qualquer via.

CARACTERISTICAS GERAIS

 Aspirina é o agente protótipo desta classe de medicamentos, apresentando atividade anti-inflamatória,

analgésica e antipirética.
 Inibidores seletivos locais reversíveis da COX
 Ácidos araquidônicos com valores de pKa relativamente baixos
 Ácidos orgânicos fracos com estrutura química variada

EFEITOS ANALGESICOS DOS AINES

 Eficazes contra a dor leve ou moderada, em decorrência da inflamação ou lesão tecidual

o Artrite, bursite, odontologica, dismenorreia, dor muscular, dos vascular e dor pós-parto.
 Diminui a produção de prostaglandinas e diminui a sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos
mediadores inflamatórios, como bradicinina e 5-hidroxitriptamina;

Imoedem PGE2, reduz a sensibilização dos receptores da dor e com isso diminui a dor

EFEITOS ANTIPIRÉTICOS

 Diminuem o aumento da síntese de prostaglandinas no hipotálamo e o que ia aumentar a temperatura ela

não aumenta – o hipotálamo controla o equilíbrio entre produção e perda de calor, regulando a temperatura
corporal
 A temperatura normal não é afetada pelos AINES
 A IL1 libera prostaglandinas no SNC que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da
temperatura causando a febre.

Seletividade para a cox – menos chances para desenvolver reações

adversas par ao mecanismo de ação

- Alguns são mais seletivos COX1

- alguns mais para COX2

- Não seletivos
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TEMPO DE MEIA VIDA

Curta e longa – posologia depende do tempo de meia vida

Qualquer aine deve cuidar com o aumento da pressão – relacioando com a

ação do medicamento.

*em preto AINEs, em vermelho inibidores da COX2*

SELETIVIDADE PELAS DIFERENTES ISOFORMAS DA COX

Inibidores seletivos da COX1

 AAS – anti-agregante plaquetário

Inibidores não seletivos COX

 AAS em altas doses

 Piroxicam
 Slindaco
 Naproxeno
 Ibuprofeno

Inibidores seletivos da COX2

 Meloxicam
 Etodolaco
 Nimesulida
 Celecoxibe

Altamente inibidores seletivos da COX2

 Rofecoxibe
 Etoricoxibe

PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DOS AINES

CLASSIFICAÇÃO DOS AINES

 Salicilatos
 Derivados do p-aminofenol
 Derivados do ácido acético
 Derivados do ácido propiônico
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 Derivados N-fenilantronílicos: ácido mefenômico e o meclofenamato

 Ácido enólicos: meloxicam e piroxicam
 Derivados pirazolônicos: dipirona
 AINEs seletivos para a COX2 diaril heterocíclicos
 Outros anti-inflamatorios não esteroides: nimesulida e apazona
1. SALICILATOS

Mecanismo de ação é o mesmo para todos, mas alguns tem mais seletividade e tecido especifico que os diferenciam.

Mecanismo: Inibidor irreversível da COX

Indicações clínicas:

 Anti inflamatório (não deveria ser usado)

 Anaslgesico (não deveria ser usado)
 Antipirético não deveria ser usado)

Profilaxia de doença tromboembólica (inibe cox1 plaquetária  reduz formação de TXA2) – Principal uso e seu uso
como anti-inflamatório

Em baixas doses para profilaxia 75 a 100mg/dia

A partir de 160 a 325mg para tratamento de eventos vasculares agudos

EFEITOS ADVERSOS

Por inibição da cox 1  distúrbios gastrointestinais (gastrite e ulcera);

 Inibição da agregação plaquetária (hemorragia)

 Doses usuais em crianças com infecções virais podem provocar a síndrome de Reye – encefalopatia aguda
por falência hepática (esteatose)
 Ex: varfarina, se liga a albumina e se torna aspirina, desloca varfarina do sitio de ligação e essa fica livre –
pode ocorrer hemorragia com doses usuais de varfarina.

USO TERAPEUTICO

 Efeitos nocivos raros (não altera tempo de sangramento)

 Efeitos adversos a nível de circulação são raras
 Doses excessivas maiores podem ser toxicas – hepato e nefrotóxico

Doses toxicas:

 Adultos 6 - 7,5g
 Dano hepático após consumo diário de 5g
 Crianças mais de 150mg/kg de peso
 Óbitos: 15g

Introdução de outros grupos funcionais

 Analgésico
 Antipirético
 Anti-reumático
 Supressor de cefaleia
 Meia vida: maior e mais longa e potencia que que o AAS

Outras interações dos salicilatos são:

 Inibidores da anidrase carbônica – aumenta a toxicidade de salicilatos pois reduzem o pH sanguíneo, e já são
ácidos (difícil ocorrer)
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 Corticosteroides aumentam a eliminação de salicilatos e efeito aditivo sobre a mucosa gástrica

 Heparina – aumenta tendência de sangramento com o AAS
 O metotrexato reduz a depuração renal do AAS, o qual aumenta a toxicidade do metotrexato
 As sulfonilureias hipoglicemiantes: o AAS aumenta o metabólito hepático da talbutamida e de outras
sulfonilureias.

2. DERIVADOS DO ACIDO ACETICO

Indometacina

 Fraco seletivo para cox1

 Promove efeito anti-inflamatório e antipirético pouco analgésico.
 Toxicidade: hepatócito, nefrotóxico e pode causar hemorragia
 Efeitos adversos – seguem os usuais relacionados com as cox. Além disso, anemia aplásica, trombocitopenia
e eritropenia e alterações no TGI
 Indicações clínicas - dismenorreia, dor articular, artrite reumatoide, gota aguda, lesões musculoesqueléticas,
dor pós-operatória.
 Ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno
 Ação anti-inflamatória menor que outras classes, analgésica e antipirética


Sulindaco

 Fraco para cox2 (ainda em discussão)

 Ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética
 Indicações clinicas: artrite reumatoide, osteoartrite e lesões músculo-esqueléticas
 Efeitos adversos – sonolência e cefaleia

Diclofenaco

 Fracamente seletivo para COX2

 Ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética
 Dores musculoesqueléticas
 Osteoartrite, artrite reumatoide - Acumulo de liquido sinovial (efeito duradouro)
 Efeitos da classe dos aines aumento da pressão por diminuição da PGE2 e aumenta retenção de sódio e
agua.
 Alterações das transaminases hepáticas

3. DERIVADOS N-FENILANTRANÍLICOS
 Ácidos mefenâmico e o meclofenamato
 Seletivo para alguma isoforma da cox2 (ainda discutido)
 Ação anti-inflamatoria, analgésica e antipirética
 Principal indicação clínica: dismenorreia

4. ÁCIDOS ENOLICOS – MELOXICAM E PIROXICAM

Piroxicam: fracamente seletivo para COX2

Tempo de meia vida=50h (uso 1 vez dia)

Meloxicam: moderadamente seletivo para COX2

Tempo de meia vida=20 horas (uso 1 vez ao dia)

 Indicações clínicas: artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante.

AINEs SELETIVOS PARA A COX2 DIARILHETEROCÍCLICOS

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Celocoxibe, parecoxibe e etoricoxibe.

 Inibidores seletivos cox2

 Ação anti-inflamatória e analgésica
 Indicações clinicas  celocoxibe e etoricoxibe - osrteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante
 Indicação clinica  dor pós-operatória
 Rofecoxibe (exemplo) – retirado do mercado – risco aumentado de complicações cardiovasculares

Receitas retidas na farmácia – alguns na farmácia outros medicamentos são usados a nível hospitalar

Ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno

 Fracamente seletivos para COX1

 Ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética
 Indicações clínicas: Artrite reumatoide, osteoartrite, lesões musculo-esqueléticas, dor pós-operatória e
dismenorreia.

Disponíveis no brasil:

 Parecoxibe – pro fármaco usado no lugar valdecoxibe – utilizado IV

 Colecoxibe – manteve as apresentações de 100 a 200mg, como adequação do texto de sua bula (restrições
relativas ao tempo de tratamento, gravidez e lactação).
 Etoricoxibe – manteve somente as apresentações de 60 a 90mg, com adequação do texto de sua bula
(advertências de segurança).

RETIRADOS POR – cardiotixica ou hepatotoxica observados com o uso do fármaco

 Rofecoxibe – cardiotoxicidade
 Valdecoxiibe – cardiotoxicidade
 Lumiracoxibe – reações adversas hepáticas graves

Outros anti-inflamatórios não esteroidais - Nimesulida e opazona

 Inibidor relativamente seletivo para COX2 – potencial inflamatória alto (muito melhor que cetoprofeno,
diclofenaco falando em inflamação de tecidos moles).
 Indicações clínicas: Dismenorreia, gota, amigdalites, faringites, sinusites agudas, otites,
 Melhor tolerabilidade (poucas alterações no TGI)
 Toxicidade: hepatotoxicidade grave
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