UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ

INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

FACULDADE DE FARMÁCIA

Química Medicinal
Inibidores enzimáticos - Celecoxibe

Docente: Prof. Dra. Consuelo Yumiko Yoshioca e Silva

Discentes: Alanna Lorena Pimentel, Ana Caroline Farias,
Beatriz Reis e Milena Almeida.
 Introdução
O celecoxibe é um antiinflamatório não esteróides inibidores seletivos da ciclooxigenase-
2.

Estruturalmente conhecido como benzeno sulfonamida, é um composto pirazol

substituído por diaril.

Ele exibe sua ação inibindo especificamente a isoenzima COX2 com seletividade de 5 a 50
vezes

Desenvolvido pela GD Searle, promovido pelo nome comercial Celebrex pela empresa-
mãe da Searle (Monsanto Company) e a Monsanto fundiu-se com a Pharmacia e a Pfizer.
A Pfizer tem a propriedade da molécula de celecoxibe.

É usado para controlar os sintomas de vários tipos de dor de artrite e na polipose

adenomatosa familiar para reduzir pólipos pré-cancerosos no cólon.
(SAXENA, 2020; DRUGBANK, 2023)
 Histórico de sua descoberta
Na década de setenta-
mecanismo de ação do AAS, e
assim foi descoberto o AAS e os
AINES inibem a produção de
PGs no processo inflamatório.
PGs anti-inflamatórias são
produzidas através da COX-1
e as PGs pró-inflamatórias são
produzidas pela COX-2.
Pesquisa e investigação do AINES,
estabelecendo a COX – alvo
molecular no desenvolvimento de
novos fármacos com efeito na
redução da inflamação, dor e
febre.
Em 1995, a primeira geração de
coxibes. Celecoxibe que começou a
ser sujeito a vários ensaios clínicos
que demonstraram que reduzia a
dor e a inflamação aguda crônica.
Em 1989, identifação da segunda
isoforma da COX, A COX-2, por
parte Philipe Needleman-
investigação de moléculas que a
bloqueiam seletivamente.
31 de dezembro de 1998, a
FDA aprova a comercialização
nos EUA do celebrex para duas
doenças, artrite reumatóide e
osteoartrite.
(TAVARES, 2012)
 Contextualização e importância das doenças

Osteoartrite Artrite reumatoide

Doença das articulações: A artrite reumatoide é
joelhos, quadris, mãos e uma doença autoimune
conluna vertebral. inflamatória.
Espondilite Inflamação
Celecoxibe Dor aguda
anquilosante
Inflamação das articulaçoes Pós-operatório de cirurgia
da coluna, quadris, ombro e ortopédica ou odontológica.
outras regiões.
Dismenorreia
Lombalgia
primária
Dor pelvica, associada a Dor na lombar, causada por
superprodução de PG pelo má postura, inflamação das
endométrio articulações.

(MOBASHERI, 2016; GOELDNER, 2011; GUIMARÃES et al. 2021)

 Mecanismo da inflamação

Dor Edema Rubor

Perda da
função
Figura 1: Mecanismo da inflamação
Calor

Fonte: Autores, 2023

Figura 2: Sinais da inflamação
(SIMON, 1999; MUZAMIL, 2021)
 Papel da enzima na doença

COX-1 COX-2
Ciclooxigenase
Funções homeostáticas: Forma induzível:
• Como manter a mucosa • Expressa em resposta a
gástrica normal estímulos inflamatórios
• Influenciar o fluxo e outros estímulos
sanguíneo renal fisiológicos
• Auxiliar na coagulação • Fatores de crescimento e
sanguínea por estimular a está envolvida na
agregação plaquetária. produção das
prostaglandinas
• Dor e dão suporte ao
(SIMON, 1999; GOODMAN; GILMAN, 2019) processo inflamatório.
 Por que inibir essa enzima?
● A COX-2 é fortemente expressa em tecidos inflamados onde é induzida por mediadores
inflamatórios como IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF)

Prostagladinas
COX-2

Prostagladinas
C
G2 Prostagladinas H2

COX-2 Prostaciclina
Tromboxano A2
Alivio da dor e da Prostaglandinas
inflamação D2, E2 e F2a
(HILÁRIO et al, 2006)
 Fármaco
Figura 3: Celecoxibe

● O celecoxibe é um inibidor seletivo da

ciclooxigenase-2 (COX-2), é um anti-
inflamatório não esteroidal (AINE).

● Se comparado a outros AINEs, diminui o

risco de causar sangramento gastrointestinal.

Fonte: Google imagens

(SHIN, 2018)
 Estrutura química
Celecoxibe
Figura 4. Celecoxibe em 2D Figura 5. Celecoxibe em 3D

Fonte: Drug bank Fonte: PubChem

(PUBCHEM, 2023; DRUG BANK, 2023)

 Estrutura química
Celecoxibe

Figura 6. Celecoxibe em 2D

Nome IUPAC Fórmula química

4-[5-(4-metilfenil)- C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S
3(trifluorometil)-1H-pirazol-
1-il]benzeno-1 sulfonamida

Identificação – Drug
Bank
Classe
DB00482 Pirazóis, sulfonamida,
toluenos e organofluorados
Fonte: Drug bank

(PUBCHEM, 2023; DRUG BANK, 2023)

 Estrutura química
Celecoxibe

Figura 7. Celecoxibe em 2D

02

4-sulfamoilfenil p-tolil
01 03
04 03

02 trifluorometil 04 1H-Pirazol

01

Sistema (PUBCHEM, 2023; DRUG BANK, 2023; BORGES,2016)

terfenilíco
 Ligação molécula-alvo
Celecoxibe

Figura 8. Sitio alvo da COX-2

Inexistente na COX-1
Nicho
lipofílico

Permite o acesso do Bolso lateral

hidrofílico
inibidor
Estas diferenças
estruturais explicam a
Resulta no aumento no seletividade dos
volume do sítio ativo coxibes pela isoforma
da COX-2 2.

Fonte: Al-Turki et al, 2010. (BARREIRO, 2015; BORGES, 2016)

 Ligação molécula-alvo
Celecoxibe
Figura 9. Visão esquemática do sitio de reconhecimento molecular da COX-2

Peroxidase

Val 523

Cicloxigenase

Val 523 Fonte: Adaptado Barreiro, 2014.

(BARREIRO, 2014; MAGALHÃES, 2012
MALKOWSKI, 1937)
 Grupo Farmacofórico
Celecoxibe
Figura 10. Celecoxibe em 2D

Sulfonamida garante a
especificidade à COX-2 pela
interação com a VAL 523

Fonte: Drug bank

(BARREIRO, 2014; MAGALHÃES, 2012 MALKOWSKI, 1937)

 Ligações Químicas
Celecoxibe

O composto inserido entre as hélices α 6 e 17

Figura 11. Celecoxibe no sitio da COX-2

Interações de Van der Waals com a histidina 90 (HIS90)

Ligações de hidrogênio com valina 116 (VAL116), leucina

352 (LEU352), tirosina 355 (TYR 355), leucina 359 (LEU
359), fenilalanina 518 (PHE 518) e leucina 531 (LEU 531)

Interações com os anéis aromáticos do celecoxibe, sendo

todas elas do tipo CH...π e realizadas pelos resíduos serina Fonte: Adaptado Pedroso, 2021.
353 (SER353), valina 523 (VAL523) e alanina 527
(ALA527).
(PEDROSO, 2021)
 Perspectiva futura
Papel funcional do Celecoxibe como um agente pró oxidante e mitocans no tratamento do câncer

Celecoxibe mostrou potência para matar as células cancerígenas metastáticas pela

via independente COX-2 chamada de via de apoptose induzida por mitocôndrias
(abertura do complexo de poros da membrana mitocondrial) por sinalização de ROS
(espécies reativas de oxigênio). O celecoxibe exerce sua ação atuando como
“mitocans” e “agente pró-oxidante” durante condições de estresse (hipóxia e
hipoglicemia). Mitocans são os agentes anticancerígenos que visam as mitocôndrias e
diminuem a carga de células tumorais metastáticas.

Inibição da cascata enzimática COX2, bem como da via dependente de ROS ( células
cancerígenas metastáticas) pelo celecoxibe. O objetivo é o celecoxibe como um importante
agente quimiopreventivo.

(SAXENA, 2020)
 Referências
Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia. "PubChem Compound Summary for CID 2662, Celecoxib“.
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248, 2012.

BARREIRO, Eliezer J. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Disponível em:

http://www.lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2020/xxvi_evqfm_1_2.pdf . Acesso em 22 de abril de 2023.

BARREIRO, Eliezer J.; FRAGA, Carlos Alberto Manssour. Química Medicinal-: As bases moleculares da ação
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 Referências
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