ETIOLOGIA ATEROSCLEROSE DE

MÖNCKEBERG
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA DE TÚNICA MÉDICA
ARTERIAL COM CONSEQUENTE AUMENTO DE ECC
QUE NÃO REFLETE RISCO ATEROSCLERÓTICO FIEL EM
DIABÉTICOS E IRC

O NRF-2 é uma proteína que atua como um fator de transcrição, ou

seja, é capaz de influenciar a expressão genética e a transcrição de
outras proteínas. Dentre elas estão as proteínas antioxidantes, que
protegem o corpo contra o estresse oxidativo crônico, danos e
inflamação.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?
title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=7990983_12079_2020_592_Fig1_HTML.jpg

↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑
 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28634229/
Nossos resultados demonstraram que
Ativação de Akt pela proteína quinase quinase 2 dependente de Ca 2+ /calmodulina (CaMKK2) em células de câncer de ovário ratos normotensos expostos à altas
concentrações de cloreto de sódio desde
o desmame até se tornarem adultos
inibição farmacológica de CaMKK2 produziu fenótipos esperados de inibição de Akt, incluindo reduções no crescimento jovens tem redução dos níveis circulantes
celular e viabilidade celular e na regulação de alvos a jusante de Akt envolvidos na transição G 1 /S e apoptose. de angiotensina II e aldosterona.
Entretanto houve maior responsividade
vascular para a angiotensina II, uma
O knockdown combinado de CaMKK2 e PDK1 ou a inibição de CaMKK e PI3K, respectivamente, produziram efeitos aditivos na condição associada pelo menos em
p-Akt e no crescimento celular, consistentes com a fosforilação direta de Akt por CaMKK2. Esta conclusão foi apoiada pela parte, com o aumento da expressão de
ausência de efeitos de knockdown/inibição de CaMKK2 em meios alternativos de ativação de Akt via p-Akt Thr-450, p-PDK1 receptores AT1. Além disso, nossos
Ser-241 ou p-IRS1 Ser-636/639. O CaMKK2 recombinante ativou diretamente a Akt recombinante por fosforilação em Thr-308 dados nos sugerem que uma longa
de uma maneira dependente de Ca2 + /CaM. exposição à dieta high salt aumenta a
atividade da RhoA e reduz a recaptação
de cálcio para dentro do retículo
A proteína quinase quinase 2 dependente de cálcio/calmodulina (CAMKK2) é uma endoplasmático, revelando o
serina/treonina-proteína quinase pertencente à subfamília da proteína quinase envolvimento dessas vias nos efeitos
dependente de Ca 2+ /calmodulina. CAMKK2 possui um sítio autocatalítico, que fica deletérios no sistema cardiovascular
exposto quando Ca 2+ /calmodulina (CAM) se liga a ele. Isto resulta em causados pela ingestão excessiva de sal.
autofosforilação e ativação completa de CAMKK2. Os três principais alvos a jusante
conhecidos de CAMKK2 são a proteína quinase ativada por 5'-adenosina monofosfato
(AMP) (AMPKα), a proteína quinase 1 dependente de cálcio / calmodulina (CAMK1) e a
proteína quinase 4 dependente de cálcio / calmodulina (CAMK4). A ativação desses
alvos pela CAMKK2 é importante para a manutenção de diferentes processos celulares
e fisiológicos dentro da célula. CAMKK2 é considerado importante no desenvolvimento
neuronal, remodelação óssea, adipogênese e homeostase sistêmica da glicose,
osteoclastgênese e miogênese pós-natal.
A calcificação da túnica das artérias periféricas é conhecida como esclerose de Mönckeberg e ocorre comumente em indivíduos
idosos. No entanto, também ocorre em pacientes mais jovens com diabetes mellitus e insuficiência renal crónica. Em pacientes
diabéticos, a calcificação medial parece ser um forte preditor independente de mortalidade cardiovascular. Neste relato,
apresentamos um paciente de 20 anos com extensa calcificação arterial periférica. A etiologia da calcificação não foi identificada.
Foi sugerido que esta era uma forma incomum de esclerose de Mönckeberg.

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/000331970205300418?
Baxdrostat: Inibidor da síntese de Aldosterona na Hipertensão Resistente url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Uma alternativa que vem sendo estudada são os inibidores da aldosterona-sintase, com ação mais específica. Um limitador
para essa abordagem é a alta similaridade entre essa enzima e a 11B-hidroxilase, enzima final na via de síntese do cortisol.
O primeiro agente da classe, o Osilodrostat, levava a um hipocortisolismo tão frequente que parou de ser estudado para o
tratamento de hipertensão e se tornou alternativa na síndrome de Cushing.

Nesse cenário surgiu o Baxdrostat, com uma seletividade 100x maior para a aldosterona sintase.

Os miócitos integrantes do tecido muscular liso apresentam pouco retículo endoplasmático liso - que
não está envolvido no armazenamento de cálcio – e não apresentam túbulos T. No entanto, possuem
alguns componentes especiais, como os corpos densos e as cavéolas. Os corpos densos apoiam os
microfilamentos contráteis (de actina e miosina) em rede no citoplasma e na membrana plasmática. É
importante ressaltar que esses miócitos não expressam a troponina, ou seja, o cálcio se liga à
calmodulina. Já as cavéolas são depressões no sarcolema, responsáveis pelo transporte (por
pinocitose) de líquidos e eletrólitos (íons Ca++) necessários à contração.

Na análise histológica, ainda, é possível observar um tecido conjuntivo frouxo envolve as fibras
(chamado de endomísio) e lâmina basal.
Tecido conjuntivo frouxo
É o mais comum dos tecidos conjuntivos.
https://www.unioeste.br/portal/microscopio- Preenche espaços não-ocupados por outros
Por fim, evidencia-se que, se lesionadas, as fibras
virtual/tecido-muscular/tecido-muscular-liso tecidos, serve de apoio e nutre o tecido
musculares lisas apresentam capacidade divisão
epitelial, estando sob a pele de todo o
mitótica, ou seja, são células que têm capacidade
corpo, envolve nervos, músculos e vasos
de regeneração.
sanguíneos linfáticos.

– Tecido conjuntivo frouxo

Enzima dependente de CALMODULINA que catalisa a fosforilação de proteínas. Esta enzima também é, É um tecido delicado, flexível e pouco
às vezes, dependente de CÁLCIO. Uma vasta amplitude de proteínas pode agir como aceptor, inclusive a resistente à tração.
VIMENTINA, SINAPSINA, GLICOGÊNIO SINTASE,
 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
18805386/

Estudos de autópsia mostraram a presença quase universal de estrias gordurosas e fibroateromas na população geral de onde surgem os pacientes com doença
renal crônica (DRC). A grande maioria dos pacientes com DRC apresenta múltiplos fatores de risco cardiovasculares convencionais. A aterosclerose, uma vez
presente, pode manifestar-se predominantemente como calcificação medial, anteriormente denominada esclerose de Mönckeberg. Este termo também tem sido
utilizado em casos raros para descrever calcinose vascular não relacionada à DRC. Este esclarecimento é fundamental para avançar no campo em termos de
diagnóstico patológico e tratamento do distúrbio ósseo e mineral da DRC. Fatores que parecem promover a transformação osteoblástica das células musculares
lisas vasculares e aumentar a deposição de cristais de hidroxiapatita de cálcio incluem ativação de fósforo do receptor Pit-1, proteínas morfogênicas ósseas 2 e 4,
leptina, 1,25 di-hidroxivitamina D endógena, ativação de calcificação vascular fator e medidas de estresse oxidativo. Essas entidades atuam na aceleração do
processo aterosclerótico em pacientes com DRC e podem ser alvos futuros para diagnóstico e tratamento. Embora os fatores de risco ateroscleróticos
convencionais devam ser gerenciados de maneira ideal, deve-se notar que os ensaios com inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase não conseguiram
atenuar a taxa de calcificação vascular progressiva medida por tomografia computadorizada.

https://abccardiol.org/short-editorial/rigidez-
arterial-e-previsao-de-doenca-renal-cronica/

A proteína quinase B, também conhecida como Akt, é o nome coletivo de um conjunto de três proteínas quinases específicas de serina/treonina que
desempenham papéis-chave em vários processos celulares, como metabolismo da glicose, apoptose, proliferação celular, transcrição e migração celular.
 Escore de cálcio na avaliação cardiovascular do paciente com Maior Rigidez Arterial Prediz Doença Renal
diabetes Crônica no Estudo de Coorte ELSA-Brasil

5. Um ECC elevado se correlaciona com maior incidência de lesões estenosantes, mas não há relação direta e nem A rigidez arterial pode afetar diretamente os
correspondência entre o local da calcificação e da estenose; rins, que são perfundidos passivamente por alto
Os dados de Greenland e cols. (16) demonstraram que aqueles pacientes de risco intermediário pelo escore de fluxo.
https://abccardiol.org/article/maior-
Framingham e com ECC maior que 300 apresentaram eventos coronarianos anuais de 2,8% ou 28% em 10 anos,
compatíveis na realidade com o grupo de alto risco. Com base nesses dados e de outros estudos semelhantes, o recente rigidez-arterial-prediz-doenca-renal-
documento da AHA, publicado conjuntamente com outras sociedades, ratifica a recomendação do NCEP ATP III cronica-no-estudo-de-coorte-elsa-
(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) (19), que promove a utilização do ECC em uma brasil/
seleção de pacientes com risco intermediário pelos métodos tradicionais, ou seja, aqueles com uma estimativa de risco
de 1020% em 10 anos. O teste aplicado nesta população tem a finalidade de discriminar aqueles indivíduos que, apesar
de terem risco intermediário pelos métodos convencionais, quando o ECC é adicionado se tornam indivíduos de alto
risco, e com isso existe uma mudança na terapêutica. https://www.scielo.br/j/abem/a/rwbWrkPxrXrCkbgdrQShLvB/

Volume de Gordura Epicárdica está Associada com Disfunção

Endotelial, mas Não com Calcificação Coronariana: Do ELSA-
apesar de o ECC representar
Brasil
uma estimativa da quantidade total de placas presentes
em um indivíduo, ele não corresponde diretamente ao Os resultados sugerem que o VGE esteja relacionado ao
grau de redução luminal de um determinado vaso desenvolvimento de DAC por uma via diferente da via do CC

https://abccardiol.org/article/volume-de-gordura-
https://www.scielo.br/j/abem/a/rwbWrkPxrXrCkbgdrQShLvB/? epicardica-esta-associada-com-disfuncao-endotelial-
format=pdf&lang=pt#:~:text=Em%20resumo%2C%20o%20ECC mas-nao-com-calcificacao-coronariana-do-elsa-
%20tem,devem%20ser%20feitas%20com%20cautela. brasil/

Baxdrostat: Inibidor da síntese de Aldosterona na Hipertensão Resistente

Uma alternativa que vem sendo estudada são os inibidores da aldosterona-sintase, com ação
mais específica. Um limitador para essa abordagem é a alta similaridade entre essa enzima e
a 11B-hidroxilase, enzima final na via de síntese do cortisol. O primeiro agente da classe, o
Osilodrostat, levava a um hipocortisolismo tão frequente que parou de ser estudado para o
tratamento de hipertensão e se tornou alternativa na síndrome de Cushing.
Nesse cenário surgiu o Baxdrostat, com uma seletividade 100x maior para a aldosterona
sintase.
a dieta com cloreto de sódio aumentou a expressão de
calmodulina, proteína quinase dependente de cálcio/calmodulina II
(CAMKII) e cadeia leve de miosina, mas reduziu a expressão da
quinase de cadeia leve de miosina (MLCK) sem alterar a fosforilação
da cadeia leve de miosina.
 https://abccardiol.org/article/maior-rigidez-arterial-prediz-doenca-
Maior Rigidez Arterial Prediz Doença Renal Crônica no Estudo de Coorte renal-cronica-no-estudo-de-coorte-elsa-brasil/
ELSA-Brasil
A rigidez arterial pode afetar diretamente os rins, que são perfundidos passivamente por alto fluxo.

Etiologia mais frequente da IRC é glomerulosclerose diabética, representando 50% dos indivíduos com IRC. É
uma situação clínica em que prevalecem: o hiperparatireoidismo secundário, a elevação do paratormônio intacto
com alteração das concentrações plasmáticas de vitamina D3, cálcio, fósforo e um aumento do produto cálcio e
fósforo, graças, principalmente, ao aumento do fósforo(8). Ainda, pacientes com IRC têm diminuição da fetuína A,
que inibe a calcificação ectópica. Além disso, pacientes com quartil de produto cálcio e fósforo mais elevado (que
per se incrementa a calcificação vascular) tiveram, paralelamente, proteína C-reativa (PCR)
. Isso implica em uma relação direta entre produto cálcio e fósforo,
índice inflamatório (PCR) e calcificação vascular(14). Outras patolo-
https://www.scielo.br/j/eins/a/dyJdBt6RDPqjp3SqbcG8rJP/ gias em que o produto cálcio e fósforo está elevado, podendo pro-
vocar calcificação vascular, são doenças bem mais raras como a
doença de Paget (na qual há uma atividade aumentada de osteo-
clastos, inclusive com fraturas ósseas), o hiperparatireoidismo pri-
mário (por tumor primário da glândula paratireoide).

Hipoadrenocorticismo primário em um cão

https://www.scielo.br/j/cr/a/wMRn4KLbLj8sdsp3pqNd3dw/

Em um estudo realizado com 42 cães, MELIÁN & PETERSON (1996) relataram como sinais clínicos mais comuns perda de apetite, letargia e vômito.
Perda de peso, tremores, diarréia, poliúria/polidipsia e curso de aparecimento e desaparecimento da doença também são freqüentes. Isto pode ser
explicado pela lenta destruição do córtex adrenal, que ainda pode ser capaz de responder às demandas normais, mas não às situações de estresse.
Ao exame físico, os achados mais comuns são depressão, fraqueza, síncope, hipotermia e desidratação. FELDMAN & PETERSON (1984) ainda citam a
ocorrência de bradicardia, pulso femoral fraco, edema e melena como achados menos freqüentes.

Os achados laboratoriais incluem anemia normocítica normocrômica, eosinofilia e linfocitose absoluta (FELDMAN & FELDMAN, 1977; MELIÁN &
PETERSON, 1996). Azotemia pré-renal com aumento da uréia e creatinina sanguínea e hiperfosfatemia ocorrem na maioria dos cães (MELIÁN &
PETERSON, 1996). A densidade urinária pode estar baixa (< 1030), mas não tão baixa quando comparada àquela encontrada em animais com doença
renal primária (FELDMAN & FELDMAN, 1977). Hipoglicemia (FELDMAN & PETERSON, 1984), hipoalbuminemia (LANGLAIS-BURGESS el al., 1995) e
hipercalcemia (PETERSON & FEINMAN, 1982) também podem estar presentes. Outros achados são: aumento dos níveis de alanina aminotransferase
(ALT), de aspartato aminotransferase (AST) e, menos freqüentemente, da fosfatase alcalina (FA) (PETERSON et al., 1996). Acidose metabólica
freqüentemente é observada (REUSCH, 2004).