Antiagregantes
Há uma exposição endotelial, e com isso inicia a
Fármacos úteis no tto de importantes disfunções do
sangue: trombose, sangramento, problemas de
circulação e anemia.
Trombose é a formação de um coágulo indesejado
dentro dos vasos sanguíneos - anormalidade mais
comum da hemostasia. Os distúrbios trombóticos
incluem IAM, trombose de veias profundas, embolia
pulmonar e derrame cerebral isquêmico agudo. Os
distúrbios de sangramento envolvendo falhas da
hemostasia são menos comuns. Incluem hemofilia,
que é tratada com transfusão de Fator VIII preparado
por técnicas de DNA recombinante, e deficiência de
vitamina K, que é tratada com suplemento na dieta.
As anemias causadas por deficiências nutricionais,
como a por deficiência de ferro, podem ser tratadas
com suplementação na dieta ou farmacêutica.
Contudo, as de base genética, como a anemia
falciforme, podem se beneficiar de tto adicional.
Trombo: coágulo intravascular que flutua no sangue.
Êmbolo: coágulo intravascular que flutua no sangue.
Assim, um trombo destacado se torna um êmbolo.
- Ambos são perigosos, pois podem ocluir o vaso e
privar os tecidos de oxigênio e nutrientes.
A trombose arterial ocorre mais frequentemente em
vasos de calibre médio tornados trombogênicos por
lesões superficiais das células endoteliais causadas
por aterosclerose. Em geral, consiste em um coágulo
rico em plaquetas. Um trombo venoso é iniciado pela
estase do sangue ou ativação inapropriada da cascata
da coagulação, geralmente como resultado de um
defeito nos mecanismos de defesa da hemostasia
normal.
RESPOSTA PLAQUETÁRIA À LESÃO VASCULAR
O traumatismo físico, como uma punção ou um corte,
inicia uma série complexa de interações entre
plaquetas, células endoteliais e a cascata da
coagulação. Estas interações levam à hemostasia ou à
interrupção na perda de sangue a partir de vasos
sanguineos danificados.
hemostasia primária com a adesão plaquetária.
Ocorre através da GP6 e GB1b, que se ligam ao
colágeno e ao fator de von willebrand e vão fazer a
adesão no lugar da lesão.
Com isso, ocorre a ativação plaquetária, onde os
receptores na superfície das plaquetas aderentes são
ativados pelo colágeno do tecido conectivo
subjacente. Isso causa alterações morfológicas e a
liberação de grânulos contendo mediadores químicos,
como ADP (que vai ser produzido dentro da plaqueta
que se liga ao receptor P2Y1 e P2Y12), tromboxano
A2, serotonina, fator de aglutinação plaquetária e
trombina (fator IIa) que se liga ao receptor PAR-1 e
PAR-4.
Essas moléculas sinalizadoras se ligam aos receptores
na membrana externa em repouso circulantes
vizinhas, onde funcionam como sensores que são
ativados pelos sinais enviados das plaquetas
aderentes. As plaquetas previamente dormentes se
tornam ativas e iniciam a aglutinação. Estas ações são
mediadas por vários sistemas mensageiros que, no
final, resultam na elevação dos níveis de Ca2+ e na
diminuição da concentração de AMP e dentro da
plaqueta.
Através da ativação desses receptores, há uma
inibição do MPciclico, uma ativação da
fosfodiesterase, e com isso a ativação da COX1 com
formação do tromboxano A, o que leva a um estimulo
à agregação plaquetaria, porque terá uma ativação da
GB IIb/ IIa, no qual tem uma modificação estrutural
em que consiga se conectar com o fibrinogênio e
através dele ancorar uma plaqueta na outra.
Todas as 3 fases são interligadas – uma estimula a
outra. Então quando divide os fármacos em classe,
Formação do coágulo: A estimulação local da cascata
pelos fatores teciduais liberados dos tecidos lesados e
pelos mediadores da superfície das plaquetas, resulta
na formação de trombina (Fator llA), uma serina
protease. Por sua vez, catalisa a hidrólise do
fibrinogênio em fibrina, que é incorporada no tampão.
Ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina
estabilizam o coágulo e formam um tampão fibrina-
plaquetas hemostático.
Fibrinólise: Durante a formação do tampão, a via
fibrinolítica é ativada localmente. O plasminogênio é
processado enzimaticamente à plasmina (fibrinolisina)
pelos ativadores de plasminogênio nos tecidos. A
plasmina limita o crescimento do coágulo e dissolve a
rede de fibrina à medida que ocorre a cicatrização.
Atualmente, inúmeras enzimas fibrinolíticas estão
disponíveis para o tto de infarto do miocárdio,
êmbolos pulmonares e choques isquêmicos.
Ou seja... Inicialmente ocorre um vasoespasmo no
vaso danificado para prevenir perda de sangue
adicional. A etapa seguinte envolve a formação de
tampão de fibrina e plaquetas (coágulo) no local da
punção  A criação de um trombo indesejado
envolve várias das mesmas etapas da coagulação,
exceto que o estímulo disparador é uma condição
patológica.
Plaquetas em repouso: atuam como sentinelas
vasculares, monitorando a integridade do endotélio.
Na ausência de lesão, circulam livremente, pois a
sinalização química indica que o sistema vascular não
está lesado.
Mediadores químicos sintetizados pelas células
endoteliais: como prostaciclinas (prostaglandina I2) e
óxido nítrico, atuam como inibidores da aglutinação
das plaquetas. As prostaciclinas atuam ligando-se a
receptores de membrana plaquetários que estão
acoplados à síntese de AMPc, um mensageiro
intracelular  níveis elevados estão associados a uma
diminuição de cálcio intracelular, isso evita a
aglutinação das plaquetas e a subsequente liberação
de fatores de agregação plaquetária.
As células endoteliais danificadas sintetizam menos
prostaciclinas, resultando em uma redução localizada
nos níveis. A ligação da prostaciclina aos receptores
plaquetários diminui, resultando em níveis mais
baixos de AMPc intracelular, o que leva à aglutinação
plaquetária.
Papéis da trombina, do tromboxano e do colágeno: A
membrana das plaquetas também tem receptores
que podem ligar trombina, tromboxanos e colágeno
exposto. Nos vasos normais intactos, os níveis de
trombina e tromboxano são baixos, e o endotélio
intacto cobre o colágeno nas camadas subendoteliais.
Os correspondentes receptores das plaquetas estão
desocupados e permanecem inativos; como
consequência, não se inicia ativação ou agregação
plaquetária. Quando ocupados, cada um inicia uma
série de reações que levam à liberação na circulação
de grânulos intracelulares pelas plaquetas -
estimulando a aglutinação das plaquetas.
Fármacos na ativação
Inibidores da cicloxigenase (COX-1): aspirina.
Inibidores do receptor da trombina: vorapaxar.
Bloqueadores do receptor P2Y12: clopidogrel,
prasugrel, ticagrelor, cangrelor.
Fármacos na agregação
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: abciximabe,
eptifibatibe, tirofibana.
Fármacos na inibição da função plaquetária
Inibidores da adenosina deaminase (ADA): dipiridamol
INIBIDORES DA AGLUTINAÇÃO PLAQUETÁRIA
Inibem a ciclo-oxigenase-1 (COX-1) ou bloqueiam os
receptores de GP llb/llla ou ADP, interferindo, assim,
no sinal que promove a aglutinação plaquetária.
**Os receptores o GP llb/llla regula a interação
plaqueta - plaqueta e a formação do trombo. Assim,
agentes ativadores de plaquetas, como tromboxano
A2, ADP, trombina, serotonina e colágeno, promovem
as alterações conformacionais necessárias para o
receptor fixar os ligantes, particularmente o
fibrinogênio, no qual simultaneamente se liga aos
receptores em duas plaquetas vizinhas, resultando na
ligação cruzada entre as plaquetas e na aglutinação.
OBS! Como têm diferentes mecanismos de ação,
efeitos sinérgicos ou aditivos podem ser obtidos
quando fármacos de classes diferentes são
associados.
São benéficos na prevenção e no tto de doenças
cardiovasculares oclusivas, na manutenção de
transplantes vasculares e na patência arterial e como
auxiliares aos inibidores de trombina ou tto
trombolítico no infarto do miocárdio.
ACIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
Mecanismo de ação: Inibição irreversível da COX-1.
A estimulação das plaquetas por trombina, colágeno e
ADP resulta na ativação das fosfolipases, que liberam
ác. Araquidônico e é convertido em prostaglandina H2
pela COX-1, e transformada em tromboxano A2, que é
liberado no plasma, e promove o processo de
aglutinação - essencial para a rápida formação do
tampão hemostático.
A supressão da aglutinação induzida pelo AAS persiste
por toda a vida da plaqueta anucleada - que é 7 a 10
dias. A adm repetida tem efeito acumulativo na
função das plaquetas.
Metabolismo hepático e excreção renal.
A dose antiplaquetária (50-375mg/dia) é diferente da
dose anti-inflamatória (chega a mais de 1g/dia –
pouco utilizada). Infantil tem 100mg, o dado no posto
de saúde. AAS tamponado é 81mg.
É usada no tto profilático da isquemia cerebral
transitória, para reduzir a incidência de infartos do
miocárdio recorrentes e para diminuir a mortalidade
nos pacientes pré e pós-infartados.
O tempo de sangramento é alongado com o tto com
AAS, causando complicações que incluem um
aumento da incidência de choque hemorrágico, bem
como de sangramento GI, especialmente com as
dosagens mais elevadas.
É usado, com frequência, em combinação com outros
fármacos anticoagulantes, como heparina ou
clopidogrel. Fármacos anti-inflamatórios não
esteroides (AINES), como o ibuprofeno, inibem a COX-
1 por competição transitória no sítio catalítico - por
isso, deve ser ingerido 30 minutos no mínimo antes ou
pelo menos 8 horas após. Embora o celecoxibe (um
inibidor seletivo de COX-2) não interfira na atividade
antiaglutinante do AAS, há alguma evidência de que
pode contribuir para os eventos cardiovasculares
deslocando o equilíbrio dos mediadores químicos em
favor do tromboxano A2. Interação importante é a
com metotrexato em doença reumatológica.
É o único AINE que tem eficácia antitrombótica
irreversível.
Contraindicação: hipersensibilidade (alergia), úlcera
péptica ativa, discrasia sanguínea, hepatopatia grave.
 Mal estar epigástrico – uma das razões para
usar após o almoço. Candidato a uso via retal.
TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL, PRASUGREL,
TICAGRELOR, CANGRELOR
Antagonistas do receptor P2Y12. Inibição reversível e
irrevesivel.
Mecanismo de ação: inibem a ligação do ADP aos
seus receptores e, assim, inibem a ativação dos
receptores de GP llb/llla necessários para que as
plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às outras.
Usos terapêuticos: A ticlopidina está aprovada para a
prevenção de ataques isquêmicos transitórios e
derrames aos pacientes com evento trombótico
cerebral prévio. Também é empregada como fármaco
auxiliar com o AAS após a implantação de stent
coronário para diminuir a incidência de trombose.
Todavia, devido às reações adversas hematológicas
com risco de vida, incluindo neutropenia e
agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica
(PTT) e anemia aplástica, em geral é reservada aos
pacientes intolerantes a outros ttos.
O clopidogrel é para a prevenção de eventos
ateroscleróticos que seguem ao infarto do miocárdio
recente, derrame e doença arterial periférica
estabelecida. Também está aprovado para a profilaxia
de eventos trombóticos na síndrome coronária aguda
(angina instável ou infarto do miocárdio não onda Q).
É usado para prevenir eventos trombóticos associados
com intervenção coronária percutânea com ou sem
stent. Comparado com a ticlopidina, é o preferido nos
eventos isquêmicos cardíacos, porque existem mais
dados apoiando seu uso nos pacientes cardíacos.
Também tem perfil de efeitos adversos melhor,
embora também possa provocar PTT.
O prasugrel está aprovado para diminuir os eventos
trombóticos cardiovasculares em pacientes com
síndrome coronária aguda (angina instável, infarto do
miocárdio sem elevação ST e infartos do miocárdio
com elevação ST que é tratada com intervenção
coronária percutânea). Em triagens clínicas, foi mais
eficaz do que o clopidogrel na redução da morte
cardiovascular, ataque cardíaco não fatal e derrame
não fatal.
Farmacocinética: Os alimentos interferem na
absorção da ticlopidina. Após ingestão oral, são
extensamente ligados às proteínas plasmáticas.
Sofrem biotransformação hepática pelo sistema
citocromo P450 a metabólitos ativos. O efeito máximo
é alcançado em 3 a 5 dias; mas quando o tto é
suspenso, o sistema plaquetário requer um tempo
para se recuperar. A eliminação ocorre por via renal e
fecal.
Efeitos adversos: prolongam o sangramento e não
possuem antídoto, mas o sangramento é mais comum
com prasugrel. A ticlopidina tem uma advertência em
tarja preta, do FDA, quanto aos graves efeitos
adversos hematológicos associados com seu uso
(incluem neutropenia, PTI e anemia aplástica exigindo
frequente monitoração do sangue, especialmente
durante os três primeiros meses de tratamento).
O clopidogrel causa menos efeitos adversos, e a
incidência de neutropenia é menor. Contudo, PTT foi
registrada. Embora não descrita para o prasugrel, a
TTP é possível. Tem advertência em tarja preta para
os pacientes que são maus biotransformadores. É um
pró-fármaco e seu efeito terapêutico depende
inteiramente no metabólito ativo  Os denominados
"maus biotransformadores" com síndrome coronária
aguda ou que estão sob intervenção conorária
subcutânea revelaram as maiores taxas de eventos
cardiovasculares quando tratados com dosagens-
padrão comparado com metabolizadores normais.
O principal do prasugrel é a hemorragia, que pode ser
fatal. Tem advertência em tarja preta quanto a
hemorragias, derrames e suspensão abrupta do uso
em pacientes que serão submetidos à intervenção
coronária percutânea. Como podem inibir o sistema
CIP450, podem interferir na biotransformação de
fármacos como fenitoína, varfarina, uvastatina e
tamoxifeno, se ingeridos concomitantemente.
INIBIDORES DA AGREGAÇÃO
Antagonistas do GBIIb/IIIa
ABCIXIMABE
É um anticorpo monoclonal murino contra o
complexo GP llb/llla. Ligando-se ao GP llb/llla,
bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von
Willebrand e, consequentemente, não acontece a
aglutinação.
É adm por via IV junto com heparina ou AAS como um
auxiliar nas intervenções coronarianas percutâneas
para prevenção das complicações isquêmicas
cardíacas. Aprovado também para a angina instável e
para uso profilático no infarto do miocárdio. Após
interromper a infusão, a função plaquetária
gradualmente retorna ao normal, com o efeito
antiplaquetário persistindo por 24 a 48 horas.
O principal efeito adverso é o potencial para
sangramentos, especialmente se for usado com
anticoagulantes ou se o paciente tem uma condição
clínica hemorrágica. É caro, limitando seu uso.
EPTIFIBATIDA E TIROFIBANA
Atuam bloqueando o receptor de GP llb/l lla  A
eptifibatida é um peptídeo cíclico que se liga ao GP
llb/llla no local de interação com a sequência arginina-
glicina-ácido aspártico do fibrinogênio. O tirofibana
não é um peptídeo, mas bloqueia o mesmo local.
Podem diminuir a incidência de complicações
trombóticas associadas a síndromes coronarianas
agudas. Quando a infusão IV é suspensa, são
rapidamente eliminados do plasma, mas seu efeito
pode persistir por até 4 horas. As preparações orais
são muito tóxicas.
A eptifibatida e seu metabólito são excretados pelos
rins. A tirofibana é excretada pelos rins e nas fezes. O
principal efeito adverso é o sangramento.
INIBIDORES DA FUNÇÃO
DIPIRIDAMOL
Aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo A
fosfodiesterase, resultando em diminuição da síntese
de tromboxano A2. E também aumento da adenosina.
Apesar de não ser muito usado como anti-plaquetário,
tem um importante efeito cardíaco por ser
vasodilatador arterial (diminui a PA) e causa um
estresse miocárdio pela taquicardia associada. Ou
seja, é usado para cintilografia de perfusão miocárdica
com estresse farmacológico – induz estresse
miocárdio sem que o paciente tenha que fazer esforço
físico para tal.
É descrito como "inadequado" para uso em idosos
como único devido aos problemas GI e de ortostasia.
COAGULAÇAO DO SANGUE
O processo de coagulação que gera trombina consiste
em duas vias inter-relacionadas: o sistema extrínseco
é iniciado pela ativação do Fator de coagulação VII por
um fator tecidual ou tromboplastina. O s. intrínseco é
iniciado, in vivo, pelo contato do Fator XII com células
superficiais contendo fosfolipídeos.
Formação da fibrina: Os sistemas envolvem uma
cascata de reações enzimáticas que transformam
sequencialmente vários fatores plasmáticos (pró-
enzimas) em suas formas ativas (enzimas). No final,
eles produzem o Fator Xa, que converte protrombina
(Fator II) em trombina (Fator lla).
**A trombina é responsável pela geração de fibrina,
que é a GP que forma a matriz tipo tela do coágulo de
sangue. Se a trombina não é formada ou sua função é
impedida, a coagulação é inibida. Cada etapa do
processo de ativação é catalítico; por exemplo, uma
unidade de Fator ativado Xa pode gerar,
potencialmente, 40 unidades de trombina, o que
resulta na produção de grande quantidade de fibrina
no local da lesão.
Papel das superfícies celulares: Cada reação
envolvida com a cascata da coagulação ocorre em
uma superfície celular ativada localizada, onde o
complexo proteína-proteína com base em fosfolipídeo
se formou. O cálcio é essencial nesse processo, unindo
fosfolipídeos aniônicos a resíduos de ácido Y-
carboxiglutâmico dos fatores de coagulação.
Inibidores de coagulação: É importante que a
coagulação fique restrita ao local da lesão vascular.
Endogenamente existem vários inibidores dos fatores
de coagulação, incluindo proteína C, proteína S,
antitrombina III e inibidor da via do fator tissular. O
mecanismo de ação dos vários fármacos
anticoagulantes envolve a ativação desses inibidores
endógenos.
ANTICOAGULANTES
Inibem a ação dos fatores de coagulação (os
inibidores de trombina, como a heparina e os
fármacos heparina-relacionados) ou interferem na
síntese dos fatores de coagulação (os antagonistas da
vitamina K, como a varfarina).
INIBIDORES DE TROMBINA: HEPARINA E HEPARINAS
DE BAIXA MASSA MOLECULAR
Anticoagulante injetável de ação rápida que é usado
com frequência para interferir agudamente na
formação de trombos.
Normalmente ocorre como uma macromolécula
complexada com histamina nos mastócitos, onde sua
função fisiológica é desconhecida. Para uso comercial,
é extraída da mucosa intestinal suína. É muito ácida
devido à presença de sulfato e grupos de ácido
carboxílico.
É usada na prevenção de trombose venosa e no tto de
uma variedade de doenças trombóticas, como
embolia pulmonar e IAM.
O conhecimento de que formas de heparina de baixa
massa molecular (HBMM) também conseguem atuar
como anticoagulantes levou ao isolamento da
enoxaparina. As HBMMs são compostos heterogêneos
(têm um terço do tamanho da heparina não
fracionada) produzidos pela despolimerização química
ou enzimática da heparina não fracionada. Como são
isentas de desvantagens associadas ao polímero,
estão substituindo o uso em várias situações clínicas.
Mecanismo de ação: As moléculas de heparina se
ligam à antitrombina III, induzindo alteração
conformacional que acelera sua velocidade de ação
cerca de mil vezes, causando uma rápida inativação
subsequente dos fatores de coagulação
Atua como verdadeiro catalisador, permitindo que a
antitrombina III se combine rapidamente com a
trombina circulante e o Fator Xa e os iniba. Em
contraste, as HBMMs complexam com a antitrombina
III e inativam o Fator Xa (incluindo o localizado nas
superfícies das plaquetas), mas não se ligam tão
avidamente à trombina. Sem dúvida, a ativação das
plaquetas em repouso é menos provável com as
HBMMs do que com a heparina.
Usos terapêuticos: limitam a expansão dos trombos
evitando a formação de fibrina.
- Principal fármaco antitrombótico para o tto da
trombose aguda de veias profundas e do embolismo
pulmonar.
- A incidência de episódios tromboembólicos
recorrentes diminui.
- Usada profilaticamente para prevenir trombos
venosos pós-cirúrgicos em pacientes submetidos à
cirurgia eletiva (p. ex., prótese de bacia) e em IAM.
- A retrotrombose arterial coronariana após o tto
trombolítico é reduzida.
- Usado nos aparelhos de circulação extracorpórea (p.
ex., máquinas de diálise) para prevenir a trombose.
- De escolha para o tto da gestante com válvula
cardíaca prostética ou tromboembolismo venoso, pois
não atravessam a placenta (devido ao grande
tamanho e carga negativa).
A HBMM não requer a mesma monitoração intensa
que a heparina, exige; em consequência, poupam
tempo e custos laboratoriais e de enfermagem –as
tornam úteis para pacientes hospitalizados e
ambulatoriais.
Farmacocinética: Absorção: o efeito anticoagulande
da heparina ocorre minutos após a adm por via IV (ou
em 1 a 2 horas após injeção SC), a atividade antifator
Xa máxima das HBMMs ocorre em cerca de 4 horas
após a injeção SC.
OBS! Isso é comparável aos anticoagulantes
antagonistas da vitamina K, como a varfarina, cuja
atividade exige de 8 a 12 horas.
OBS! Precisa ser adm por via parenteral, em locais se
profundos ou por via IV, pois não atravessa
membranas com facilidade. As HBMMs são adm por
via SC. *a adm de ambos por via IM é contraindicada
devido à formação de hematoma.
OBS! A heparina com frequência é adm por via IV em
bolus para obter anticoagulação imediata. Isso é
seguido de doses menores ou infusão contínua de
heparina por 7 a 10 dias, titulando a dose de forma
que o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)
seja 1,5 a 2,5 vezes o valor controle normal *aos
pacientes com insuficiência renal, a dosagem deve ser
reduzida para compensar a diminuição da função
renal.
Distribuição: No sangue, a heparina se liga a várias
proteínas que neutralizam sua atividade, causando,
assim, resistência e farmacocinética imprevisível. A
ligação é variável em pacientes com doença
tromboembólioca. Embora geralmente restrita à
circulação, a heparina é captada pelo sistema
monócitos/macrófagos e sofre despolimerização e
dessulfatação a produtos inativos.
OBS! Tem meia-vida mais longa em pacientes com
cirrose hepática.
Os metabólitos inativos são excretados na urina.
Portanto, a insuficiência renal também prolonga a
meia-vida.
Não atravessam a barreira placentária.
A meia-vida da heparina é de cerca de 1,5 hora, das
HBMMs é duas a quatro vezes mais longa, variando de
3 a 7 horas.
Efeitos adversos: Apesar da expectativa de menos
efeitos adversos com as HBMM, verificou-se que as
complicações são similares às observadas com a
heparina. Todavia, os problemas tromboembólicos
são menos comuns.
- Hemorragias: principal complicação. A monitoração
cuidadosa do tempo de sangramento é necessária
para minimizar esse problema. Pode ser controlado
pela interrupção do uso da heparina ou pela adm de
sulfato de protamina (infundido lentamente, se
combina ionicamente com a heparina para formar um
complexo 1:1 estável e inativo).
- Reações de hipersensibilidade: As preparações são
obtidas de suínos e, assim, podem ser antigênicas -i
ncluem calafrios, febre, urticária e choque anafilático.
- Trombose: A adm crônica ou intermitente pode levar
à redução da atividade da antitrombina III,
diminuindo, assim, a inativação dos fatores de
coagulação e aumentando o risco de trombose. Para
minimizar esse risco, são empregados tto com doses
baixas.
- Trombocitopenia: o sangue circulante contém um
número anormalmente pequeno de plaquetas, é uma
anormalidade comum entre os pacientes
hospitalizados que recebem heparina. O tto deve ser
interrompido se apresentar grave trombocitopenia e
pode ser substituída por outro anticoagulante.
Contraindicações: em pacientes que são
hipersensíveis a ela ou têm distúrbios de coagulação,
são alcoólatras ou que tiveram recentemente ou
terão cirurgia no cérebro, no olho ou na medula
espinal.
ANTAGONISTAS DA VITAMINA K
Os anticoagulantes cumarínicos, que incluem a
varfarina, comumente usada, e o dicumarol
(antigamente bisidroxicumarina), raramente usado.
Ambos devem sua ação à sua capacidade de
antagonizar a função de cofator da vitamina K.
Inicialmente usada como raticida, a varfarina hoje é
muito usada clinicamente como anticoagulante oral.
Com a disponibilização das HBMMs e os inibidores da
aglutinação das plaquetas, contudo, o uso dos
antagonistas da vitamina K está diminuindo. A
morbidade potencial associada ao uso da varfarina
torna importante identificar os pacientes que
realmente estão em risco de trombose. Mesmo a
monitoração cuidadosa, não impede complicações de
sangramento em vários pacientes.
Mecanismo de ação: Vários dos fatores de coagulação
proteicos (incluindo os Fatores II, VII, IX e X) precisam
da vit K como um cofator para sua síntese pelo fígado
- esses fatores sofrem uma modificação pós-
translacional dependente de vitK, na qual alguns de
seus resíduos de ácido glutâmico são carboxilados
para formar resíduos de ácido Y-carboxiglutâmico, no
qual ligam íons cálcio, que são essenciais para a
interação entre os fatores de coagulação e as
membranas plaquetárias. Nas reações de
carboxilação, a carboxilase dependente de vit K fixa
CO2 para formar os novos grupos COOH no ácido
glutâmico. O cofator vit K reduzido é convertido em
epóxido de vitamina K durante a reação. A vit K é
regenerada do epóxido pela vit K epóxido-redutase - a
enzima que é inibida pela varfarina.
O tto com varfarina resulta na produção de fatores de
coagulação menos ativos (de 10 a 40% do normal),
pois lhes faltam suficientes cadeias laterais Y-
carboxiglutamil.
Diferente da heparina, os efeitos anticoagulantes não
são observados até 8 a 12h depois da adm, mas o pico
do efeito pode demorar até 72 a 96h, tempo
necessário para esgotar o estoque de fatores de
coagulação circulantes.
O efeito anticoagulante pode ser superado pela adm
de vit K. Contudo, a reversão após a adm demora
cerca de 24h (tempo necessário para degradação de
todos os fatores de coagulação sintetizados).
Usos terapêuticos: prevenir a progressão ou a
recorrência de trombose aguda de veias profundas ou
de embolia pulmonar, após o tto inicial com heparina.
Também usada para a prevenção do
tromboembolismo venoso durante cirurgias
ortopédicas ou ginecológicas. Profilaticamente, é
usada em pacientes com IAM, válvulas cardíacas
prostéticas e fibrilação atrial crônica.
Farmacocinética: Absorção: rapidamente absorvida
após admvia oral. Embora alimentos possam retardar,
não alteram a extensão da absorção.
Liga-se 99% à albumina plasmática, o que evita sua
difusão para o líquido cerebrospinal, para a urina e
para o leite materno. Contudo, fármacos que tenham
maior afinidade pelo local de ligação da albumina,
como as sulfonamidas, podem deslocar os
anticoagulantes e levar a um aumento transitório da
atividade.
Atravessa facilmente a placenta. A meia-vida média é
de cerca de 40 horas, mas este valor é muito variável
entre indivíduos. O tempo de protrombina, uma
medida da via extrínseca, pode ser usado para
monitorar o ttto.
Tem índice terapêutico estreito e, portanto é
importante que o INR seja mantido na faixa ideal.
Valores de INR acima ou abaixo da faixa aumentam o
risco de trombose e hemorragia respectivamente. .
Efeitos adversos: Hemorragias: principal, a
embalagem dos medicamentos que a contém tem
advertência em tarja preta alertando para o risco. Por
isso, é importante monitorar com frequência e ajustar
o efeito do anticoagulante. Pequenos sangramentos
podem ser tratados com a retirada do fármaco e a
adm de vitamina K1 oral, mas hemorragias exigem
doses maiores de vitamina adm por via IV. Sangue
total, plasma congelado e concentrados plasmáticos
dos fatores sanguíneos também podem ser usados
para reverter a ação rapidamente.
Interações com fármacos e outras: tem numerosas
interações que podem potencializar ou atenuar seu
efeito anticoagulante. Numerosos fatores influenciam
a resposta terapêutica à varfarina, como alterações
ambientais, dieta, estado físico e medicações. Pode
ser necessário monitorar a resposta do paciente mais
amiude com mensuração do tempo de
protrombina/INR se um ou mais dos fatores listados
estão presentes.
Contraindicações: não deve ser usada durante a
gestação, pois é teratogênica e pode causar aborto,
bem como defeitos no parto (Classificação X). Se o tto
anticoagulante é necessário durante a gestação, deve-
se administrar heparina ou HBMM.
Fibrinolíticos
A doença tromboembólica aguda em determinados
pacientes pode ser tratada com a adm de fármacos
que ativam a conversão de plasminogênio em
plasmina - uma serina-protease que hidrolisa fibrina e,
assim, dissolve coágulos.
Mecanismo dos fármacos: aumento da fibrinólise in
vivo.
Fibrinólise in vivo
O endotélio produz o ativador do plasminogênio (t-PA
ou o u-PA) que o transforma em plasmina, no qual
corta a fibrina. Esse ativador pode ser inibido pela PAI-
1 e PAI-2 e não é muito ativo se não tiver fibrina no
endotélio, ou seja, mesmo que o endotélio produza o
esses ativadores, se não tiver fibrina, se não tiver
formação de coágulo, eles não estrão ativos. Ou serão
degradados, ou inativados pela PAI, ou não chegarão
a fazer efeito, pois uma vez tendo fibrina no sangue,
chega a ter seu efeito maximizado em 300x.
Por isso utiliza-se a fibrinólise in vivo para a fibrinólise
terapêutica  aumenta a quantidade sérica desse
ativador da plasmina de forma que os mecanismos
anti-fibrinolíticos in vivo sejam menos importantes do
que a quantidade de ativador de plasminogênio no
sangue.
Todos os fármacos são equivalentes ao t-PA e u-PA e
vão levar a uma maior ativação de plasminogênio,
com isso uma maior formação de plasmina e uma
maior capacidade de quebra desse trombo de fibrina.
t-PA: mais associado à ativação do plasminogenio
relacionado a fibrina no intravascular
u-PA: também associado aos coágulos formados no
extravascular.
A estreptoquinase causa um estado fibrinolítico
sistêmico que pode levar a problemas de
sangramento.
O alteplase atua mais localizadamente na fibrina
trombótica para produzir fibrinólise.

A uroquinase é produzida naturalmente nos rins

humanos e converte diretamente plasminogênio em
plasmina ativa.

No caso de IAM, os fármacos trombolíticos são

reservados para as situações nas quais a angioplastia
não é uma opção ou até que o paciente possa ser
levado ao local que tenha condições de realizar
intervenções coronárias percutâneas. Os fibrinolíticos
podem lisar trombos patológicos e normais.

Mecanismo de ação: Todos atuam convertendo

plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a
fibrina, lisando, assim, os trombos.

A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com

maior frequência quando o tto é iniciado logo após a
formação do trombo, pois ele se torna mais resistente
à lise à medida que envelhece. Infelizmente, um maior
número de trombos pode ocorrer enquanto o trombo
se dissolve, levando a uma maior agregação das
plaquetas e trombose. Estratégias para evitar essa
situação incluem a adm de fármacos antiplaquetários,
como o AAS, ou antitrombóticos, como a heparina.

Usos terapêuticos: trombose de veias profundas e

embolismo pulmonar grave. Sua tendência de causar
hemorragias também comprometeu seu uso no tto do
IAM ou trombose arterial periférica. Contudo, são
úteis para restabelecer a função de cateteres e
anastomoses (shunts) lisando os coágulos que causam
a oclusão. Também são usados para dissolver
coágulos que resultam em AVE.

Farmacocinética: Para o IAM, a aplicação

intracoronariana é a forma mais confiável em termos
de obter a recanalização. Contudo, a cateterização
cardíaca pode não ser possível nas 2 a 6 horas de
"janela terapêutica", após as quais a recuperação
miocárdica significativa se torna menos provável.
Assim, são adm por via IV, pois essa via é rápida,
barata e não tem os riscos da cateterização.

Efeitos adversos: não diferenciam entre a fibrina de

um trombo indesejado e a fibrina de um tampão
hemostático benéfico. Assim, a hemorragia é o
principal efeito adverso.

São contraindicados em pacientes com ferimentos em

cicatrização, gestação, história de AVE, tumor
cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento
intracranial e câncer metastático. A presença contínua
do estímulo trombogênico pode causar
retrotrombose após a lise do coágulo inicial.