Aluno: Allan Veloso

Anticoagulantes, antiagregantes e fibrinolíticos

Visão Geral da Hemostasia

- A hemostasia é a cessação da perda de sangue a partir de um vaso lesado.
- No primeiro momento, as plaquetas aderem às macromoléculas nas regiões subendoteliais do vaso sanguíneo
lesado, onde são ativadas.
- As plaquetas aderentes liberam substâncias que ativam plaquetas próximas, recrutando-as para o local da lesão.
As plaquetas ativadas se agregam para formar o tampão hemostático primário.
- Além de iniciar a adesão e ativação plaquetárias, a lesão na parede do vaso também expõe o fator tecidual (FT),
que inicia o sistema de coagulação.
- As plaquetas apoiam e potencializam a ativação do sistema de coagulação ao fornecer uma superfície na qual
os fatores de coagulação se reúnem, e através da liberação dos fatores de coagulação armazenados, que leva à
explosão da geração de trombina (fator lla).
OBS!!! A trombose é a formação patológica de um tampão “hemostático” dentro da vasculatura na ausência de
sangramento (“hemostasia no local errado”).
 Tríade de Virchow
 Lesão da parede vascular – por exemplo, quando uma placa ateromatosa se rompe ou sofre erosão;
 Alteração do fluxo arterial – por exemplo, na aurícula atrial esquerda durante a fibrilação atrial, ou nas
veias dos membros inferiores ao sentar erradamente após uma longa caminhada;
 Coagulabilidade anormal do sangue – como ocorre, por exemplo, nos últimos estágios da gravidez
ou durante o tratamento com alguns anticoncepcionais orais.
 O aumento da coagulabilidade pode ser hereditário e, nesses casos, é denominado trombofilia.
 Um trombo arterial é composto pelo trombo branco, que consiste, principalmente, em plaquetas em uma
trama de fibrina. Geralmente ele está associado à aterosclerose e pode interromper o fluxo sanguíneo,
causando isquemia ou morte (infarto) do tecido a distância.
 O trombo venoso é composto de um “trombo vermelho” e consiste em uma cabeça branca pequena e uma
cauda longa vermelha, de consistência semelhante à gelatina, com composição parecida à do coágulo
sanguíneo, que se projeta ao longo do fluxo.
 O trombo pode soltar-se do local que está aderido e flutuar pela circulação formando um êmbolo; os
êmbolos venosos geralmente se alojam na artéria pulmonar (“embolismo pulmonar”), enquanto os trombos
provenientes do lado esquerdo do coração ou da artéria carótida geralmente se alojam em uma artéria, no
cérebro ou em outros órgãos, causando morte, acidente vascular ou outra grave consequência.
OBS!!! Anticoagulantes e antiagregantes → prevenção da formação de trombos;
Fibrinolíticos → intervenção do tratamento de trombos já formados

Cascata de Coagulação

- A coagulação sanguínea é a conversão de sangue líquido em coágulo.

- O evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina por ação da trombina, o
último passo de uma complexa cascata enzimática.
- Os componentes (chamados fatores) estão presentes no sangue como precursores inativos (zimogênios) de
enzimas proteolíticas e cofatores. Estes são ativados por proteólise, sendo as formas ativas designadas pelo
sufixo “a”.
- Os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) são todos serina-proteases.
- A ativação de pequenas quantidades de cada fator catalisa a formação de quantidades maiores do fator seguinte,
que catalisa a formação de quantidades ainda maiores do próximo, e, assim, sucessivamente; consequentemente,
a cascata funciona como um mecanismo de amplificação.
 Aluno: Allan Veloso
- Essa cascata enzimática em aceleração precisa ser controlada por inibidores, caso contrário todo o sangue no
corpo se solidificaria dentro de minutos após o início do processo hemostático. Um dos fatores mais importantes
é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da cascata.
- Duas vias principais de formação de fibrina foram descritas tradicionalmente (chamadas de “intrínseca” – porque
todos os componentes estão presentes no sangue – e a outra de “extrínseca” – porque alguns componentes vêm
de fora do sangue).
- O dano no tecido expõe o sangue ao fator tecidual, iniciando o processo e levando à produção de uma pequena
quantidade de trombina.
- Esta atua através de inúmeros mecanismos de retroalimentação positiva (sobre Va, VIIIa e plaquetas) que
amplificam e propagam o processo com a produção de mais trombina.
- O “fator tecidual” é o receptor celular para o fator VII, que, na presença de Ca2+, sofre uma transição do local
ativo. Isso resulta na ativação autocatalítica rápida de fator VII em VIIa. O complexo fator tecidual-VIIa ativa o
fator IX e o fator X. Fosfolipídeos ácidos funcionam como catalisadores de superfície. Eles se tornam disponíveis
durante a ativação de plaquetas, que expõe fosfolipídeos ácidos (especialmente a fosfatidilserina), e estes ativam
vários fatores de coagulação, justapondo-os intimamente na forma de complexos funcionais.
- As plaquetas também contribuem através da secreção de fatores de coagulação, como o fator Va e o
fibrinogênio.
- A coagulação é sustentada pela geração de mais fator Xa pelo complexo IXa-VIIIa-Ca2+-fosfolipídeo. Isso é
necessário porque o complexo fator tecidual-VIIa é rapidamente inativado no plasma pelo inibidor da via do fator
tecidual (TPPI) e pela antitrombina III.
- A via de contato (intrínseca) começa quando o fator XII (fator de Hageman) se adere a uma superfície de carga
negativa e converge com a via in vivo no estágio da ativação do fator X.

- A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio,

produzindo fragmentos que se polimerizam para
formar fibrina. Ela também ativa o fator XIII, uma
fibrinoligase que fortalece as ligações fibrina-fibrina,
de modo a estabilizar o coágulo.
- Além da coagulação, a trombina também promove
agregação de plaquetas, estimula a proliferação
celular e modula a contração de músculo liso.
Paradoxalmente, pode inibir, assim como
promover, a coagulação.
- Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e o
músculo liso são iniciados pela interação com
receptores ativados por protease (RAPs).

Fibrinólise → é o processo através do qual um coágulo de fibrina (produto da coagulação do sangue) é destruído.
A fibrina é degradada pela plasmina levando à produção de fragmentos circulantes que são depois destruídas por
outras proteínas ou pelos rins e fígado. Esse processo é dividido em dois tipos: fibrinólise primária e fibrinólise
secundária.
 Aluno: Allan Veloso
- Quando os trombos obstruem a maioria das artérias e veias, são administradas doses terapêuticas de ativadores
de plasminogênio para degradar a fibrina e restaurar rapidamente o fluxo sanguíneo.
- As células endoteliais secretam o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) nos locais de lesão. O t-PA liga-se
à fibrina e converte o plasminogênio em plasmina, responsável pela digestão da fibrina. Os inibidores do ativador
do plasminogênio 1 e 2 (IAP-1 e IAP-2) inativam o t-PA; α-antiplasmina (α2-AP) inativa a plasmina.

Anticoagulantes Parenterais
Heparina
- A heparina pode ser não fracionada (HNF) e de baixo peso molecular
(HBPM).
- A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da
ativação da antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-
proteases por ligação ao local ativo. A heparina modifica esta interação
ligando-se à antitrombina III, por uma sequência pentassacarídica peculiar,
alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-proteases.
- Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima
como à antitrombina III; para inibir o fator Xa, é necessário apenas que a
heparina se ligue à antitrombina III.
- As HBPMs potencializam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas
não sua ação sobre a trombina, porque as moléculas são pequenas demais
para se ligarem à enzima e ao inibidor simultaneamente, o que é essencial
para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa.
- Não é bem absorvida pelo trato gastrointestinal, devendo ser administrada pela via parenteral, sendo a via
intravenosa preferível devido ao seu efeito imediato. A via intramuscular não deve ser usada porque provoca
formação de hematomas. Ela é metabolizada principalmente no fígado pela heparinase e sua eliminação é feita
pelos rins.
- As heparinas tem como principais efeitos colaterais o sangramento, a trombocitopenia e a osteoporose
(sobretudo HNF em doses superiores a 20.000 UI/dia por mais de 30 dias), sendo os dois últimos menos
frequentes com as HBPM.
- Esse fármaco interage com alguns medicamentos como: cefalosporinas, penicilinas e outros antibióticos, que
podem aumentar o risco de sangramento e hemorragia. Os anti-histamínicos aumentam o efeito da heparina,
assim como tetraciclina, quinina, nicotina e digoxina, já a nitroglicerina em altas doses pode reduzir o efeito da
heparina. O efeito da HNF é neutralizado com sulfato de protamina, na dose de 1 mg para cada 100 UI de HNF,
não existe um método definido para a neutralização do efeito da HBPM.
- O uso da heparina é contra-indicado para pacientes hemofílicos, com púrpura, hipertensão grave, endocardite
infecciosa, pacientes recentemente submetidos a cirurgia cerebral, doença hepática ou renal avançada, entre
outras.
 Aluno: Allan Veloso
Lepirudina
- É uma hirudina recombinante que se liga de forma irreversível à trombina tanto no ponto ligante de fibrina como
no ponto catalítico, e é usada na doença tromboembólica em pacientes com HIT tipo II (trombocitopenia induzida
por heparina).
- É administrada por via intravenosa, sendo que a dose é ajustada conforme o TTPA, e pode causar hemorragia
ou reações de hipersensibilidade (rash ou febre).

Disirudina
- Ela é indicada para a profilaxia de TVP em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de substituição de quadril.
- Ela é eliminada pelos rins; a meia-vida é de aproximadamente 2 h após a administração subcutânea.
- Ela deve ser utilizada com cuidado em pacientes com função renal reduzida, e a creatinina sérica e a TTPa
devem ser monitoradas diariamente.

Bivalirudina

- É utilizada como alternativa da heparina em pacientes submetidos à angioplastia coronariana ou à cirurgia de

revascularização cardiopulmonar.
- Pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina ou história deste distúrbio também podem receber
bivalirudina, ao invés da heparina, durante a angioplastia coronariana.

Argatrobana
- Atua inibindo diretamente a trombina.
- A argatrobana é biotransformada no fígado e tem meia-vida de 39 a 51 minutos, e assim como com os outros
anticoagulantes, o principal efeito adverso é a hemorragia.

Anticoagulantes orais
Varfarina
- A varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase, resultando na produção de fatores de coagulação menos ativos
(de 10 a 40% do normal), pois lhes faltam suficientes cadeias laterais γ-carboxiglutamil
- É rapidamente absorvida (100% de biodisponibilidade com pouca variação individual), é largamente ligada à
albumina plasmática, o que evita sua difusão para o líquido cerebrospinal, para a urina e para o leite materno.
- A varfarina tem um índice terapêutico estreito. Por isso, é importante que a INR seja mantida dentro da faixa
ideal o máximo possível, podendo ser necessário monitorar com frequência.
- Alguns de seus efeitos colaterais mais comuns são: Hemorragia, dermatite, necrose da mama, da parede
abdominal, pênis e pele nas extremidades inferiores; irritação gastrointestinal, urticária, elevação das
transaminases.
- Antídoto: Vitamina K.

Rivaroxabana
- É um inibidor direto oral do fator Xa e que tem posologia única diária se liga ao centro ativo do fator Xa,
prevenindo, assim, sua habilidade de converter protrombina em trombina.
- Tem um baixo risco de interações medicamentosas e não ostenta quaisquer interações com os alimentos (ou
variações farmacológicas do pH gástrico)
 Aluno: Allan Veloso
- A rivaroxabana é rapidamente absorvida por via oral, com uma biodisponibilidade próxima dos 80-100%. Mais
de 90% do fármaco permanece no plasma, ligado às proteínas, órgãos ou tecidos.
- Alguns medicamentos interagem com os anticoagulantes orais, potencializando ou inibindo seu efeito tais como
eritromicina, ciprofloxacino, citalopram, fluconazol, omeprazol, sertralina (aumenta efeito), barbituratos,
carbamazepina, mesalazina (diminuem efeito). Deverá haver maior controle da anticoagulação quando
medicamentos fitoterápicos, ou não, e alimentos ricos em vitamina K (fígado, vegetais crus e alguns cereais).
- A hemorragia é a principal reação adversa encontrada durante a terapêutica anticoagulante. Se a hemorragia é
pequena, pode ser tratada com a suspensão do anticoagulante e a administração de vitamina K intravenosa, que
necessita de várias horas para que o tempo de protrombina volte aos níveis normais.

Dabigatrano
- O dabigatrano é um inibidor peptidomimético da trombina, molécula que permite a conversão do fibrinogénio em
fibrina, de modo que a sua inibição (ao ligar-se ao centro ativo da trombina) previne a formação de trombos.
- Sua administração é via oral, ingerida na forma de pró-droga, sem interação com a alimentação, é melhor
absorvido num meio ácido e é predominantemente eliminado pelo rim. Seu início de ação ocorre 2 h após a
administração, e sua meia-vida é de 12-17 h.

Agentes Fibrinolíticos
Estreptocinase
- É uma proteína extraída de culturas de estreptococos que ativa o plasminogênio.
- Administrada por infusão intravenosa, reduz a mortalidade no infarto agudo do
miocárdio e esse efeito benéfico é aditivo ao da aspirina.
- Sua ação é bloqueada por anticorpos, que aparecem 4 dias ou mais após a dose
inicial: seu uso não deve se repetir depois de transcorrido esse tempo.
- Com o advento de agentes mais novos, é raro usar a estreptocinase no contexto
clínico para tratar a fibrinólise.

Alteplase e Duteplase
- São tPAs recombinantes de cadeia única e dupla, respectivamente.
- Elas são mais ativas sobre o plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio plasmático e, portanto,
são consideradas “seletivas para o coágulo”.
- O tPA recombinante não é antigênico e pode ser utilizado em pacientes com probabilidade de apresentarem
anticorpos contra a estreptoquinase.
- Como sua meia-vida é curta, elas precisam ser administradas em infusões intravenosas.

OBS!!!! Inibidores da Fibrinólise

Ácido tranexâmico

- É um análogo da lisina, que compete pelos locais de ligação da lisina no plasminogênio e na plasmina,
bloqueando, assim, sua interação com a fibrina.
- Pode ser administrado por VO ou parenteral.
 Aluno: Allan Veloso
Fármacos Antiplaquetários
Ácido acetilsalicílico (Aspirina)

- A aspirina em dose baixa e uso crônico inibe profundamente (>

95%) a síntese de TXA2 plaquetária por meio de acetilação
irreversível de um resíduo de serina no ponto ativo da ciclo-
oxigenase I(COX-1).
- A administração oral é relativamente seletiva para plaquetas em
virtude da eliminação pré-sistêmica do fármaco.
- Diferentemente das células nucleadas, as plaquetas não podem
sintetizar proteínas, donde após a administração de aspirina, a
síntese de TXA2 não se recupera totalmente até que o conjunto de
plaquetas afetadas seja reposto, em 7-10 dias.
- Assim, o uso de doses repetidas de ácido acetilsalicílico provoca
um efeito cumulativo sobre a função plaquetária.
- Para indicações agudas (AVC trombótico em evolução, infarto
agudo do miocárdio) o tratamento é iniciado com uma dose única
de aproximadamente 300 mg para atingir uma inibição substancial
rápida (> 95%) da síntese de tromboxano das plaquetas, seguida
por doses diárias regulares de 75 mg.
- A tromboprofilaxia é reservada para indivíduos com alto risco cardiovascular (p. ex., sobreviventes de infarto do
miocárdio), em quem os benefícios cardiovasculares da aspirina geralmente superam o risco de sangramento
gastrointestinal.

Dipiridamol
- Inibe a agregação plaquetária por meio de vários mecanismos, incluindo inibição de fosfodiesterase, bloqueio
da captação de adenosina pelas hemácias e inibição da síntese de TXA2.
- O dipiridamol é um vasodilatador que, em combinação com a varfarina, inibe a embolização a partir de próteses
de valvas cardíacas. Ele possui pouco ou nenhum benefício como agente antitrombótico.
- A eficácia clínica tem-se mostrado incerta, porém um estudo revelou que uma formulação de liberação
modificada de dipirid reduziu o risco de acidente vascular cerebral e morte em pacientes com episódio isquêmico
cerebral transitório em cerca de 15% – semelhante ao da aspirina.
- Os principais efeitos adversos do dipirid são tontura, cefaleia e distúrbios gastrointestinais; diferentemente da
aspirina, ele não aumenta o risco de sangramento.

Clopidogrel e Ticlopidina
- Ele também é um inibidor irreversível dos receptores plaquetários P2Y12, mas é mais potente e tem um perfil de
toxicidade ligeiramente mais favorável do que a ticlopidina, com raros casos de trombocitopenia e leucopenia.
- O clopidogrel é um pró-fármaco com início lento de ação.
- É administrado oralmente com uma dose de ataque de 300 mg seguida por doses de manutenção de 75 mg
uma vez ao dia.
- O fármaco é, de alguma forma, melhor que o ácido acetilsalicílico na prevenção secundária do acidente vascular
cerebral, e a combinação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico foi superior ao ácido acetilsalicílico isoladamente
para prevenção de isquemia recorrente em pacientes com angina instável.
 Aluno: Allan Veloso
Prasugrel
- O mais novo membro da classe das tienopiridinas, prasugrel também é um pró-fármaco que requer ativação
metabólica.
- Entretanto, o início da sua ação é mais rápido do que o da ticlopidina ou do clopidogrel e ele produz inibição
maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo ADP.
- É mais eficaz do que o clopidogrel em síndromes coronarianas agudas, porém mais frequentemente causa
sangramentos graves.

Eptifibatida
- É um peptídeo cíclico inibidor do local de ligação do fibrinogênio no αllbβ3. E administrado pela via intravenosa e
bloqueia a agregação plaquetária.
- É utilizada no tratamento da síndrome coronariana aguda e para intervenções de angioplastia coronariana. Neste
último caso, o infarto do miocárdio e a taxa de mortalidade foram reduzidos ~20%.