ANTICOAGULANTES, ANTIPLAQUETÁRIOS E

TROMBOLÍTICOS

Patrícia Helena Castro Nunes

 Hemostasia normal

Tem a função de manter o sangue circulando em um estado

líquido livre de coágulos nos vasos normais, convertendo-o
em um gel insolúvel (tampão hemostático) em locais onde
ocorra lesão vascular

Resultado do balanço entre dois sistemas:

anticoagulante x pró-coagulante

KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; HOFFMAM; MONROE, 2001

 Hemostasia normal

Fluxo normal de sangue líquido é mantido pelas

propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e
fibrinolíticas das células endoteliais

HOFFMAM; MONROE, 2001

 Hemostasia normal – endotélio
Apresenta carga superficial semelhante à das plaquetas -
repulsão

Produz óxido nítrico (NO) e prostaciclina – vasodilatadores e

inibidores da agregação plaquetária

Produz adenosina trifosfatase – degradação do ADP

Expressa moléculas anticoagulantes: trombomodulina,

proteína S, inibidor do fator tecidual e moléculas semelhantes
à heparina

Expressa o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) – ação

fibrinolítica
KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005
local da
injúria Célula endotelial

fibras de colágeno
 Hemostasia
Classificada como primária e secundária

Primária: processo de
formação de um tampão
plaquetário nos locais de
injúria, dentro de
segundos após a lesão.

É de grande relevância
para evitar a perda
sangüínea a partir de
capilares, pequenas
arteríolas e vênulas.

KASPER et al., 2006

 Hemostasia primária

Troboxano A2
ADP
Plaquetas

vWF fibras de colágeno

vWF: Fator von Willebrand
 Plaquetas
Papel central na hemostasia normal.

São células anucleadas derivadas do citoplasma de

megacariócitos, que residem na medula óssea

Após uma lesão vascular, além de um breve período de

vasoconstrição arteriolar, ocorre a adesão das plaquetas
aos constituintes da matriz extracelular subendotelial.

A adesão plaquetária ocorre através da interação, via

receptores de membrana (Glicoproteína Ibα, integrina αIIbβ3),
com o fator de von Willebrand, que atua como uma ponte
entre os receptores plaquetários e o colágeno presente na
matriz.
KASPER et al., 2006
As plaquetas também podem interagir diretamente com o
colágeno através dos receptores GpIaIIa (receptor de
integrina α2β1) e GpIV, bem como com outros componentes
da matriz extracelular (ex.: fibronectina) e com moléculas de
adesão presentes no endotélio (exs.: ICAM-1, caderinas,
integrinas), o que permite aumentar a eficácia da adesão do
tampão plaquetário à lesão

KASPER et al., 2006

 Fator de von Willebrand
O fator de von Willebrand maduro é uma glicoproteína composta
de subunidades idênticas ligadas por pontes dissulfeto, contendo
cada uma cerca de 2050 aminoácidos e cerca de 22 cadeias de
carboidrato. Pode ser encontrado na forma de multímeros ou de
grandes polímeros.

Vital para a adesão plaquetária em leitos arteriais porque permite

que a interação das plaquetas com a matriz extracelular
subendotelial resista às altas forças de cisalhamento do fluxo
sangüíneo.

As duas organelas capazes de armazenar o fator de von

Willebrand são os corpos de Weibel-Palade nas células
endoteliais e os grânulos α nos megacariócitos e nas plaquetas
RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006
 Hemostasia primária

GpIb
Plaqueta

Complexo
GpIIb-IIIa fibrinogênio

Endotélio

Fator de Von
Willebram

Subendotélio
 Hemostasia primária

A adesão plaquetária, mediada por receptores de

membrana, resulta na ativação de vias de transdução de
sinal capazes de promover a liberação dos grânulos
plaquetários contendo mediadores que induzirão a ativação
autócrino/parácrina destas células.

RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006

Ativação plaquetária

Perda da forma discóide

Emissão de pseudópodos

Liberação de micropartículas
Hemostasia
primária –
lesão
vascular

RUGGERI, 2002
 Hemostasia primária

A ativação de receptores plaquetários de membrana pelos

mediadores presentes nos grânulos e pela matriz
extracelular subendotelial resulta na ativação de vias de
transdução de sinal que induzem um aumento nos níveis
intracelulares de cálcio;

Também induzem a ativação da fosfolipase A2, enzima que

promove a síntese de ácido aracdônico que é a seguir
convertido a tromboxano A2 pela enzima ciclooxigenase.
ADP e tromboxano A2, por sua vez, estimulam ainda mais a
ativação e a secreção plaquetárias.

RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006

Hemostasia
primária –
lesão
vascular

RUGGERI, 2002
 Hemostasia primária
ADP, através da ativação de receptores purinérgicos P2Y1 e
P2Y12, induz um novo aumento nos níveis intracelulares de
cálcio, bem como a alteração na conformação do receptor de
integrina αIIbβ3, favorecendo a ligação deste receptor ao
fibrinogênio

O fibrinogênio (ao ligar-se a receptores αIIbβ3 e GpIIa/IIIb) atua

para conectar as plaquetas, formando-se então um grande
agregado plaquetário denominado tampão hemostático
primário.

Ocorre ainda a liberação de PDGF, um importante estímulo

para o crescimento e migração de fibroblastos e de células
musculares lisas que participarão da regeneração do vaso
RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006
Hemostasia
primária –
lesão
vascular

RUGGERI, 2002
 Hemostasia secundária

À medida que o tampão hemostático vai sendo formado, as

proteínas plasmáticas da coagulação também vão sendo
ativadas, iniciando os eventos que caracterizam a
hemostasia secundária

RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006

 Hemostasia secundária
Consiste em reações do sistema plasmático de coagulação,
resultando na formação de uma rede de fibrina que aumenta
a resistência do tampão plaquetário;

Requer alguns minutos para ocorrer e é particularmente

importante em vasos de maior calibre, prevenindo a
ocorrência de sangramento após horas ou dias;

Ativação da cascata de coagulação, evento que resulta na

produção de trombina.

RUGGERI , 2001; KASPER et al., 2006

 Hemostasia secundária

HOFFMAN; MONROE, 2001

 Hemostasia secundária

A trombina aumenta a agregação plaquetária e promove, em

conjunto com ADP e tromboxano A2, a formação de uma
massa fundida de plaquetas, o tampão hemostático
secundário definitivo.

A trombina também promove a conversão do fibrinogênio

plasmático em fibrina, dentro e sobre o tampão plaquetário. A
fibrina, que é uma proteína fibrosa insolúvel, reforça a fixação
do tampão plaquetário ao local da lesão

MITCHELL, 2005
 Hemostasia secundária

Protrombina

Trombina

Fibrinogênio Fibrina
 Hemostasia secundária

A cascata da coagulação consiste em uma série de reações

que promovem a ativação enzimática de fatores que se
encontram presentes no sangue na forma de precursores
inativos (zimogênios) de enzimas proteolíticas

Cada reação da via resulta de reações de um complexo

composto por uma enzima (fator de coagulação ativado –
designado com o sufixo “a”), um substrato (proenzima
inativa do fator de coagulação) e por um co-fator (acelerador
da reação), recrutados na forma de complexos protéicos
para a superfície celular de plaquetas ativadas.
 Hemostasia secundária

HOFFMAN; MONROE, 2001

A superfície das plaquetas passa a ser ideal para o
recrutamento dos complexos devido à ocorrência do
fenômeno de “flip-flop”, catalisado por escramblases em
resposta ao influxo de cálcio decorrente da ativação
plaquetária.

ZWAAL et al., 2005

 Hemostasia secundária
O “flip-flop” promove a exposição de fosfatidilserina, um
fosfolipídio encontrado predominantemente na face
citoplasmática da membrana celular, na face externa da
membrana das plaquetas.

A exposição de fosfatidilserina permite a ocorrência de uma

interação, mediada por cálcio, da superfície das plaquetas
ativadas com os fatores da coagulação, resultando na
formação dos complexos tenase e pró-trombinase que
produzirão trombina a partir de pró-trombina e fibrina a
partir do fibrinogênio circulante
Complexos tenase e pró-trombinase
 Hemostasia secundária

Tradicionalmente, considera-se a existência de duas vias

principais de coagulação (figura 3): uma denominada
“intrínseca” (em virtude da presença de todos os
componentes no sangue), e a outra “extrínseca” (visto que
alguns dos componentes provêm de locais fora do sangue).

A via extrínseca, também denominada via in vivo, é ativada

pelo fator tecidual.

A via intrínseca, também denominada via de contato, é

iniciada pela ativação do fator Hageman (fator XII), quando o
sangue entra em contato com uma superfície artificial como o
vidro.
 Hemostasia secundária
Divisão em via intrínseca e extrínseca é principalmente um
artefato do teste in vitro;

Existem interconexões entre as duas vias tornando esta

classificação inadequada para explicar a hemostasia in vivo;

O fator tecidual é o iniciador primário da coagulação

in vivo. Trata-se de uma proteína transmembrana que
se liga ao fator plasmático VII/VIIa. Este complexo
inicia a coagulação sangüínea ao ativar o fator X
 Hemostasia secundária

O fator tecidual não está presente no meio intravascular,

mas é abundantemente expresso tecidual por fibroblastos
da camada adventícia dos vasos sangüíneos. Na vigência
de injúria vascular, ocorre exposição do sangue ao fator
tecidual, iniciando a hemostasia secundária.

Dentro do espaço intravascular, monócitos e células

endoteliais também podem expressar fator tecidual, mas
apenas em circunstâncias específicas, como nos estados
inflamatórios. A expressão do fator tecidual por estas
células conduz ao quadro de coagulação intravascular
disseminada e trombose.
 Hemostasia secundária

HOFFMAN; MONROE, 2001

 Hemostasia secundária

Dentro do espaço intravascular, monócitos e células

endoteliais também podem expressar fator tecidual, mas
apenas em circunstâncias específicas, como nos estados
inflamatórios. A expressão do fator tecidual por estas células
conduz ao quadro de coagulação intravascular disseminada e
trombose.
HOFFMAN; MONROE, 2001
Complexos tenase e pró-trombinase
Geração em grande escala da trombina

Fatores da via intrínseca ativados por trombina

passam a ser os principais reguladores da coagulação
Hemostasia secundária

KASPER et al., 2006; ADAMS, 2005

O fator de von Willebrand desempenha um papel importante
na hemostasia secundária;

Encontra-se normalmente associado ao fator VIII inativo,

sendo esta associação crucial para que ocorra uma
interação deste fator com o complexo GPIb-IX-V presente
na superfície de plaquetas ativadas;

A interação permite que a trombina promova a clivagem do

fator VIII, ativando-o e liberando-o do fator de von
Willebrand, um evento que permite a continuidade da
ativação da cascata de coagulação;

Deficiências genéticas do fator de von Willebrand (doença

de von Willebrand) ou da glicoproteína Ib (síndrome de
Bernard-Soulier) resultam em adesão plaquetária defeituosa
e disfunções do sangramento.
 Hemostasia secundária
Uma outra importante função da trombina é a de ativar o fator
XIII.
O fator XIIIa converte a
fibrina solúvel em um
polímero formado por
ligações covalentes,
tornando-a mais resistente
à ação da enzima
fibrinolítica plasmina.

O fator XIIIa também catalisa a formação de ligações

covalentes entre o coágulo de fibrina e diversas proteínas
plasmáticas. Dentre elas, o inibidor da plasmina, que protege
o coágulo da degradação por esta enzima fibrinolítica
SIDELMANN et al, 2000; ARIËNS et al., 2002
Hemorragia

Agregação Coagulação Fibrinólise

plaquetária
 Fibrinólise

A lise do coágulo (fibrinólise) e o reparo do vaso lesionado se

iniciam imediatamente após a formação do tampão
hemostático secundário

O plasminogênio é uma pró-enzima presente no plasma

que apresenta uma alta afinidade pela fibrina, adsorvendo-se
ao trombo na ocasião de sua formação.

Além de induzir a formação do trombo, a ativação da cascata

da coagulação também induz a ativação de uma cascata
fibrinolítica que limita o tamanho do coágulo final através da
ação da plasmina, uma enzima produzida a partir do
plasminogênio, seu precursor inativo.
 Fibrinólise
A conversão em plasmina pode ser promovida por uma via
dependente do fator XIIa ou por dois tipos distintos de
ativadores do plasminogênio

PA semelhante à urokinase (u-PA) presente no plasma e em

vários tecidos, sendo capaz de ativar o plasminogênio
circulante.

t-PA (fator ativador do plasminogênio tecidual), sintetizado

principalmente pelas células endoteliais e que apresenta
maior atividade quando ligado à fibrina. O plasminogênio
também pode ser ativado por uma enzima bacteriana, a
estreptokinase
A degradação da fibrina pela plasmina resulta na formação de
fragmentos denominados oligômeros X. Estes oligômeros
consistem diferentes combinações de fragmentos de fibrina
denominados “D” e “E”.

Grandes oligômeros são produzidos na fase inicial da

fibrinólise. Porém, à medida que o processo continua, vão
sendo produzidos fragmentos menores.

Os fragmentos finais formados no processo de degradação da

fibrina são os fragmentos “E” e o dímero D, que consiste em
dois domínios “D” ligados covalentemente.
 Os níveis plasmáticos de dímero D são
aferidos na prática clínica e um aumento
pode indicar risco de trombose
Sistemas anticoagulantes

HOFFMAN; MONROE, 2002

 Sistemas anticoagulantes

Os sistemas anticoagulantes permitem um controle da

atividade da trombina que escapa para a circulação, evitando a
formação de coágulos de fibrina na circulação sistêmica.

A atividade pró-coagulante da trombina pode ser inibida pela

ligação à trombomodulina, um receptor de trombina presente
em células endoteliais intactas. A ligação da trombina a este
receptor resulta em uma alteração de conformação que a torna
ineficaz para catalisar a conversão de fibrinogênio em fibrina ou
para promover a ativação plaquetária.
 Sistemas anticoagulantes

Esta alteração, entretanto, aumenta a eficácia com a qual a

trombina promove a ativação da proteína C, a qual encontra-
se na superfície do endotélio associada ao receptor endotelial
de proteína C (EPCR).

A proteína C ativada é uma serina-protease que forma um

complexo com a proteína S sobre superfícies contendo
fosfatidilserina. Este complexo é capaz de clivar e inativar
FVa e FVIIIa dos complexos pro-trombinase e tenase,
prevenindo a formação adicional de enzimas pró-coagulantes
em locais onde o endotélio encontra-se intacto
Sistemas anticoagulantes

HOFFMAN; MONROE, 2002

 Sistemas anticoagulantes

Além da trombomodulina, as células endoteliais também

promovem um outro mecanismo para aumentar a inativação
de fatores da coagulação: a ativação da antitrombina
plasmática, uma proteína que inativa fatores da coagulação
que apresentam atividade serina protease (exceto FVIIa).

A antitrombina é um substrato “suicida” destas proteases;

ocorre inibição quando a protease ataca uma ligação
peptídica Arg-Ser específica no local reativo da antitrombina e
fica retida na forma de um complexo 1:1 estável.
 Sistemas anticoagulantes

A formação do complexo destes fatores com a antitrombina é

aumentada na presença de glicosaminoglicanos do tipo
heparan, expressos na superfície de células endoteliais

Níveis reduzidos de antitrombina ou das proteínas C e S,

bem como formas não funcionais destas proteínas, resultam
em um estado de hipercoagulabilidade ou pró-trombótico.
Além disso, alguns pacientes também podem apresentar um
fator V mutante (fator V de Leiden), resistente à clivagem
pela proteína C ativada
Sistemas anticoagulantes

HOFFMAN; MONROE, 2002

 Trombose
Formação patológica de um tampão “hemostático”
no interior da vasculatura, em conseqüência de uma
ativação local anômala da coagulação

Há mais de um século, Rudolph Virchow definiu três fatores predisponentes à

trombose, que ainda são conhecidos como “tríade de Virchow”.

Tríade de Virchow
Injúria vascular (mudanças indesejáveis na função do endotélio
vascular),
Alteração do fluxo sangüíneo (estase e turbulência)
Coagulabilidade anormal do sangue (desequilíbrios no sistema pró-
coagulante e no anti-coagulante).
KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005
Trombose

Arterial

Venosa
 Trombose arterial

www.strokecenter.org
Trombose
venosa

LOPEZ et al., 2004

Micropartículas

PILZER et al., 2005; KUSHAK et al., 2005; KELTON, 2005

Micropartículas

McGREGOR et al., 2005

Micropartículas

McGREGOR et al., 2005

Micropartículas

EILERTSEN; OSTERUD, 2004

ANTICOAGULANTES

Heparina
 Heparina
Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos secretores dos
mastócitos.

As preparações comerciais consistem em uma mistura de

polímeros, cujo peso molecular varia de 4000 a 40000
daltons.

São extraídas de pulmão bovino ou do intestino de suínos e,

como diferem na potência, são submetidas a ensaio
biológico para comparação com um padrão internacional
estabelecido.

A unidade USP de heparina é a quantidade que impede

a coagulação de 1,0 ml de plasma citratado de carneiro
durante uma hora após acréscimo de
0,2 ml de Ca Cl2 a 1%
 Heparina

A heparina apresenta semelhança estrutural ao heparan

sulfato, porção glicosaminoglicana de proteoglicanas
expressas nas membranas celulares (ex.: endotélio) e na
matriz extracelular que interage com a antitrombina circulante e
proporciona um mecanismo antitrombótico fisiológico.
 Heparina
A heparina inibe a coagulação tanto in vivo quanto in vitro ao
aumentar a atividade da antitrombina. Liga-se ao sítio ativo
desta proteína via uma seqüência específica de
pentassacarídeo que interage com resíduos de aminoácidos
positivos presentes na antitrombina.
 Heparina

Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue a

esta enzima e à antitrombina; para inibir o fator X, é apenas
necessária a ligação da heparina à antitrombina. A heparina
aumenta a velocidade da reação da trombina-antitrombina em
pelo menos mil vezes. Também induz uma alteração na
conformação da antitrombina, tornando o sítio de interação
mais acessível à protease
AT III IIa

Heparina

AT III Xa

Heparina

AT III Xa

LHWHs
 Heparina

A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude da sua

carga e grande tamanho; é administrada por via intravenosa
contínua injeção ou subcutânea

Usam-se doses plenas de heparina em tratamentos de doença

tromboembólica instalada e na profilaxia de sua recorrência.
São administrados de 24.000 a 32.000 UI em 24h,
preferencialmente por infusão venosa contínua. O esquema de
dose plena objetiva atingir heparinemia entre 0,25 e 0,50
UI/mL, sendo capaz de determinar efeitos anticoagulantes
completos.
 Heparina

Usam-se doses plenas de heparina em tratamentos de doença

tromboembólica instalada e na profilaxia de sua recorrência.
São administrados de 24.000 a 32.000 UI em 24h,
preferencialmente por infusão venosa contínua. O esquema de
dose plena objetiva atingir heparinemia entre 0,25 e 0,50
UI/mL, sendo capaz de determinar efeitos anticoagulantes
completos.

Para prevenção primária de trombose venosa, utiliza-se o

esquema de minidoses: 10000 a 15000 UI ao dia (5000 UI a
cada 8 ou 12h) por via subcutânea. Neste esquema, a
heparinemia se mantém entre 0,05 e 0,15 UI/mL, promovendo
um antagonismo parcial da atividade dos fatores II (trombina)
e X.
 Heparinas de baixo peso molecular
Consistem em fragmentos de heparina obtidos por degradação alcalina ou
ácida da heparina extraída da mucosa intestinal porcina.

As heparinas de baixo peso molecular aumentam a ação da antitrombina

sobre o fator Xa, mas não a sua ação sobre a trombina, visto que as
moléculas são demasiado pequenas para ligar-se tanto à enzima quanto ao
inibidor

Administradas por via subcutânea

Apresentam absorção mais uniforme e meia-vida de eliminação mais

prolongada do que a heparina, de modo que os efeitos são mais previsíveis
e as doses menos freqüentes (uma ou duas vezes ao dia). Seu uso é,
portanto, mais conveniente, visto que os pacientes podem aprender a
administrar suas próprias injeções em casa, utilizando um esquema
posológico fixo ou ajustado com base no peso corporal
 Heparinas de baixo peso molecular
A enoxaparina é obtida por despolimerização controlada, mediante
degradação alcalina de um éster benzílico da heparina. Consiste em
cadeias curtas de mucopolissacarídeo, com peso molecular médio de 4500
daltons.

No Brasil são comercializadas três heparinas de baixo peso molecular:

dalteparina sódica, enoxaparina sódica e nadroparina cálcica

A dalteparina é obtida por despolimerização da heparina por ácido nitroso.

Consiste em fragmentos que variam de 2000 a 9000 daltons.

A nadroparina é produzida por despolimerização controlada realizada com

ácido nitroso, gerando fragmentos com peso molecular médio de 4500
daltons

KOROLKOVAS; FRANÇA, 2005

AT III IIa

Heparina

AT III Xa

Heparina

AT III Xa

LHWHs
 USOS CLÍNICOS
• TROMBOSE VENOSA

• EMBOLISMO PULMONAR

• ANGINA

• INFARTO AGUDO DO MIOCARDIO

• COAGULAÇÃO DISSEMINADA INTRAVASCULAR

• CIRCULAÇÃO EXTRA-CORPÓREA

• EFEITO ANTICOAGULANTE GRAVIDEZ

 Efeitos adversos das heparinas
Sangramento

Sangramento é o efeito adverso mais comum e de maior risco. Com

heparina, ocorre em até 20 % dos pacientes que utilizam esquema de
doses plenas, sendo grave em aproximadamente um quarto destes. O risco
de esquemas de minidoses é muito pequeno.

Tratos digestivo e genitourinário sediam as hemorragias mais comuns.

Sangramento de pequena monta em territórios críticos, como sistema
nervoso central e adrenais, pode ter repercussão devastadora. O risco de
sangramento cresce paralelamente ao aumento do tempo de
tromboplastina parcial, embora alguns pacientes possam apresentar
sangramento com valores de TTPA situados dentro da faixa terapêutica.
O efeito anticoagulante da heparina desaparece dentro de poucas horas
após a suspensão do fármaco. Em geral, o sangramento leve causado
pela heparina pode ser controlado sem administração de antagonista.
Quadros mais graves podem exigir transfusões e antagonismo da ação do
medicamento

Para heparina, isto é feito com sulfato de protamina, uma mistura de

polipeptídeos básicos isolados de esperma de salmão. A protamina forma
complexos iônicos inativos com a heparina, neutralizando seu efeito
anticoagulante. A protamina, entretanto, também interage com as plaquetas, com
o fibrinogênio e com outras proteínas plasmáticas, podendo causar um efeito
anticoagulante próprio.

Deve-se administrar a quantidade mínima de protamina necessária para

neutralizar a heparina presente no plasma. Essa quantidade é de cerca de de 1
mg de protamina para cada 100 unidades de heparina administradas ao
paciente. Ocorrem reações anafiláticas em cerca de 1 % dos pacientes com
diabetes melito que receberam insulina contendo protamina (insulina NPH ou
insulina protamina zíncica); todavia, essas reações não se limitam a esse grupo
de pacientes.
 Efeitos adversos das heparinas
Sangramento

Heparinas de baixo peso molecular conferem menor risco de

sangramento, o que tem sido atribuído a maior seletividade, constância de
antagonismo de fatores de coagulação e menor efeito sobre plaquetas.

Os pacientes com insuficiência renal terminal podem exigir monitoração

com ensaio antifator Xa, visto que esta condição pode prolongar a meia-
vida deste medicamento.

Protamina só neutraliza parcialmente o efeito destas heparinas

 Efeitos adversos das heparinas
Trombocitopenia induzida por heparina
Síndrome caracterizada pela ocorrência de um estado hipercoagulável
após a utilização deste medicamento;

Sua principal característica é a trombocitopenia relacionada à ativação plaquetária

promovida por imunoglobulinas G anti-fator plaquetário 4 (PF4), resultando na
geração de trombina, liberação de micropartículas e, possivelmente, na indução da
expressão de fator tecidual por células endoteliais e monócitos;

A ativação plaquetária pelos anticorpos resulta em um consumo excessivo de

plaquetas, gerando a trombocitopenia (contagem plaquetária < 150.000 ou redução
de 50 % em relação ao valor apresentado antes do tratamento com heparina dentro
de 5 a 10 dias após o início da utilização do medicamento). Por outro lado, a
extensa ativação plaquetária que ocorre nesta síndrome também gera um risco
aumentado de trombose venosa e arterial, que pode resultar em um quadro de
coagulação intravascular disseminada.
 Efeitos adversos das heparinas
Trombocitopenia induzida por heparina

A trombocitopenia induzida por heparina ocorre em 0,3 % dos casos

tratados com esquemas de minidoses de heparina e 2,4 % em esquemas
de doses plenas.

Essa incidência corresponde à heparina extraída do porco, sendo

aproximadamente duas vezes maior com a de origem bovina, uma
diferença que pode estar relacionada a variações no grau de sulfatação
das moléculas.

Além do grau de sulfatação, já foi demonstrado que o tamanho da cadeia

polissacarídica (>1000 daltons) é um fator relevante para a indução da
exposição de sítios antigênicos do PF4 pela heparina.

Já foi demonstrado que heparinas de baixo peso molecular apresentam

menores riscos de induzirem HIT do que as heparinas não fracionadas
 Efeitos adversos das heparinas

Com freqüência, ocorrem anormalidades das provas de função hepática

em pacientes que recebem heparina por via intravenosa ou subcutânea.
São observadas elevações discretas nas atividades das transaminases
hepáticas no plasma, sem aumento nos níveis de bilirrubina ou na
atividade da fosfatase alcalina.

Pode ocorrer osteoporose, resultando em fraturas vertebrais espontâneas

em pacientes que receberam doses terapêuticas integrais de heparina
(mais de 20.000 unidades/dia) durante períodos extensos (3 a 6 meses).

A heparina também pode inibir a síntese de aldosterona pelas glândulas

supra-renais e, em certas ocasiões, provocar hiperpotassemia, mesmo
quando administrada em doses baixas.

Reações alérgicas são raras (MAJERUS; TOLLEFSEN, ibidem).

 Anticoagulantes orais

Os anticoagulantes orais são derivados cumarínicos dos quais o mais

importante é a varfarina.

Interferem na γ-carboxilação pós-traducional de resíduos de ácido

glutâmico da porção amino-terminal dos fatores de coagulação II (pró-
trombina), VII, IX e X e das proteínas anticoagulantes C e S, um evento
essencial para conferir atividade biológica a estas proteínas (ligação ao
cálcio)
A carboxilação de resíduos de glutamato é catalisada pela enzima γ-
glutamil carboxilase, que utiliza a vitamina K como cofator, promovendo
sua oxidação ao epóxido correspondente.

Os anticoagulantes orais inibem a vitamina K epóxido redutase, enzima

que reduz a forma oxidada da vitamina K à hidroquinona correspondente,
regenerando os estoques intracelulares deste cofator
 Varfarina – mecanismo de ação
ácido glutâmico
F ( glu)O2 CO2 F ( glu) A

Vit K (hidroquinona) O2 Vit K (epóxido)

Vit K (redutase)
Vit K (quinona) Vit K (redutase)

- -
varfarina varfarina
 Varfarina
O uso terapêutico da varfarina exige um cuidadoso monitoramento, no qual
é preciso impedir que ocorra a administração de uma dose muito pequena
ou de uma dose excessiva. No primeiro caso, não ocorre modificação no
quadro indesejável de coagulação enquanto que no segundo, pode ocorrer
hemorragia.

A terapia é complicada não apenas pelo fato de o efeito de uma

determinada dose só ser observado dentro de dois a três dias do início da
sua administração (tempo no qual ocorre o consumo dos fatores de
coagulação já sintetizados), mas pela existência de numerosas condições
que modificam a resposta do organismo a este medicamento, incluindo a
ocorrência de interações medicamentosas
 Varfarina

A resposta à varfarina deve ser monitorizada periodicamente

através da determinação do tempo de pró-trombina;

Este teste é utilizado para detectar deficiências congênitas ou

adquiridas dos fatores pertencentes ao sistema extrínseco da
coagulação, que inclui os fatores VII, X, V, II e I (fibrinogênio);

Como os fatores deprimidos pelos anticoagulantes orais

pertencem, em sua maioria, ao sistema extrínseco, o tempo
de pró-trombina é a prova de escolha para o controle da
terapia por anticoagulantes orais
 Varfarina

A tromboplastina tecidual (fator tecidual), em presença de cálcio, é o

ativador que inicia a coagulação pelo sistema extrínseco.

A adição de tromboplastina (reagente preparado a partir de cérebro

humano ou de coelho) a um plasma normal determina a formação de
coágulo após 10-14 segundos, dependendo da técnica empregada.

Se houver deficiência no sistema extrínseco, o tempo requerido para a

formação do coágulo será mais prolongado.

O valor desejável de prolongamento equivale a 1,5 a 2,0 vezes o tempo

normal (expresso em segundos)
A tromboplastina empregada em variados países e laboratórios difere na
reatividade, impedindo a comparação direta dos tempos de pró-trombina
obtidos.

Para diminuir este problema, difundiu-se um índice que tem o mesmo

significado em qualquer laboratório, o International Normalized Ratio (INR).

Para seu cálculo, considera-se a reatividade da tromboplastina, expressa

pelo International Sensitivity Index (ISI). A tromboplastina humana utilizada
no Reino Unido e padronizada pela Organização Mundial de Saúde (OMS)
tem ISI = 1.

As obtidas em coelho, utilizadas nos Estados Unidos e Brasil, têm ISI entre
2,2 e 2,6.

Com base no tempo de pró-trombina observado no paciente e no ISI da

tromboplastina empregada, é calculado o INR, que constitui-se no padrão
contemporâneo para a monitorização de efeitos de anticoagulantes orais
devendo o seu valor encontrar-se entre 2 e 3.
Velocidade de desaparecimento do sangue
de proteínas dependentes de vitamina K

Proteína Tempo

Fatores de coagulação
Fator VII 5 horas
Fator IX 15 horas
Fator X 1 dia
Protrombina 2-3 dias
Proteínas anticoagulantes
Proteína C 6 horas
Proteína S 10 horas
 FARMACOCINÉTICA

ABSORÇÃO: boa absorção, alimento diminui a taxa de absorção,

mas não a biodisponibilidade

DISTRIBUIÇÃO: 99 % ligado a ptn plasmática (albumina)

BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO: metabólitos são eliminados

pela urina. T1/2 = 40 h.

Duração de ação 2 –5 dias

EFEITOS COLATERAIS

HEMORRAGIA

CONTRA-INDICAÇÃO

GRAVIDEZ

USOS
TRATAMENTO TROMBOSE VENOSA E EMBOLISMO PULMONAR

FIBRILAÇÃO ATRIAL
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• COLESTIRAMINA

• BARBITÚRICOS, RIFAMPICINA, FENITOINA, CARBAMAZEPINA,

ANTICONCEPCIONAIS ORAIS E PENICILINAS

•METRONIDAZOL, DISSULFIRAM, CIMETIDINA, AMIODARONA

• VIT. K em excesso e carência

• ANTIBIÓTICOS QUE ALTEREM A FLORA INTESTINAL

 AAS - ASPIRINA
Plaqueta
AA AA
COX-2 COX1
PGG2 PGG2

PGI2 TXA2
- Antiagregante
AA - Vasodilatador
COX-2
PGG2
- Vasoconstrição
PGI2 - Agregante

endotélio
VASO
 Aspirina
USOS

Acidente vascular cerebral

Após cirurgia de derivação coronariana

Nova estenose após angioplastia ou trombólise

Infarto do miocárdio

Crise isquêmica transitória

EFEITOS COLATERAIS

Irritação gastrointestinal dose-dependente, hipersensibilidade

 ADP
Fibrina
receptor
GP IIb/IIIa TXA2
Serotonina
Ca++ Epinefrina
Trombina
Ca++ Receptor
purinérgico
Receptor Baixa afinidade
purinérgico (Tipo2)
Alta afinidade
(P2Y1)
fator
Ticlopidina
receptor GP Ib/IX
von Willebrand Clopidogrel

Colágeno subendotélial
Outros medicamentos
anticoagulantes
Antagonistas do receptor IIb/ IIIa

Lamifidam

Tirofibam

Xemilofibam

Abciximab

Eptifibatide (integrelin)

Sibrafibam

Orbofibam

Lefradafidan
 Fondaparinux

O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético, produzido a partir do

conhecimento da região de ligação da antitrombina à heparina.

Medeia a inibição do fator Xa pela antitrombina, mas não causa inibição

da trombina, devido ao curto comprimento do polímero.

Parece ter menos tendência do que a heparina ou a heparina de baixo

peso molecular para desencadear a síndrome de trombocitopenia
induzida por heparina.

Não deve ser administrado a pacientes com insuficiência renal

 Lepirudina

Derivado recombinante da hirudina, um inibidor direto da

trombina presente nas glândulas salivares da sanguessuga
medicinal.

Foi aprovada nos EUA para o tratamento de pacientes com

trombocitopenia induzida por heparina.

Deve ser utilizada com cautela em pacientes com

insuficiência renal, visto que pode se acumular e provocar
sangramento.

Não existe antídoto para a lepirudina.

 Argatrobana

A argatrobana é um composto sintético baseado na estrutura da L-

arginina e que se liga reversivelmente ao local catalítico da trombina. É
metabolizada por enzimas do citocromo P450 no fígado e excretada na
bile. Sendo assim, é necessário efetuar uma redução de dose em
pacientes com insuficiência hepática. Pode ser usada como alternativa à
lepirudina para profilaxia ou tratamento de pacientes com risco de
desenvolver trombocitopenia induzida por heparina (MAJERUS;
TOLLEFSEN, ibidem).
 Drotrecogina alfa

A drotrecogina α é uma forma recombinante da proteína C ativada

humana, que inibe a coagulação através de inativação proteolítica dos
fatores Va e VIIIa.

Além disso, possui efeitos antiinflamatórios.

Uma infusão contínua de 96h se relaciona a uma maior sobrevida de

pacientes adultos com alto risco de morte por sepse grave, quando
administrada 48h após o início da disfunção orgânica (ex.: choque,
hipoxemia, oligúria).

O principal efeito adverso consiste em sangramento

 TROMBOLÍTICOS

STREPTOKINASE
ATIVADOR DE PLAMINOGÊNIO TECIDUAL (t – PA)
UROKINASE
 Plasminogênio
Estreptoquinase
+ Uroquinase
Alteplase
Plasmina

+
Produtos de
Fibrina degradação de
fibrina
 Fármacos usados no tratamentos
dos sangramentos

Sulfato de protamina
Vitamina K
Ácido amino-capróico e ácido tranexâmico
(Inibidores de plasmina)
21. As vias de agregação plaquetária, que são dependentes da
geração do tromboxano A2, são sensíveis à ação inibitória
dos (a/o)

A) Antracíclicos.
B) Estatina.
C) Ácido acetilsalicílico.
D) Salbutamol.
E) Lindocaína.
 2008

28. Alguns municípios brasileiros, por vários anos, têm enfrentado

epidemias de dengue. Com isso, o risco de surgimento da dengue
hemorrágica tem aumentado significativamente, bem como o número de
pacientes diagnosticados com esse tipo do vírus. Durante as epidemias
de dengue, os profissionais de saúde informam aos usuários que não
devem utilizar alguns medicamentos, principalmente o AAS, porque, de
acordo com o seu mecanismo de ação, o AAS inibe as enzimas COX-1 e
COX-2, aumentando o tempo de sangramento devido à perda da
capacidade de agregação das plaquetas por não conseguirem produzir a
tromboxana A-2, potencializando o sangramento provocado pela dengue
hemorrágica. Qual(ais) dessas enzimas está(ão) presente(s) no interior
das plaquetas e de que forma o AAS as inibe?

(A) A COX-1; de forma reversível.

(B) A COX-1; de forma irreversível.
(C) A COX-2; de forma reversível.
(D) A COX-2; de forma irreversível.
(E) A COX-1 e a COX-2; de forma reversível.
26 - Sobre o ácido acetilsalicílico (aspirina), assinale a alternativa
INCORRETA.

a) Possui importante atividade antiinflamatória.

b) Causa desconforto gástrico em um número significante de pacientes.
c) Induz inibição de agregação de plaquetas.
d) Não é bem reabsorvido a partir dos túbulos renais.
e) Possui propriedades analgésicas.
Prefeitura de São Bernardo SP 2004

13- As mulheres grávidas, no primeiro trimestre do período gestacional, e

portadoras de trombose venosa profunda (TVP) são tratadas com:

a) Somente com varfarina via subcutânea.

b) Somente com varfarina por via oral.
c) Com a associação de varfarina via oral e heparina subcutânea.
d) Somente a heparina via subcutânea.
2006

36. Uma paciente de 50 anos de idade é encaminhada ao pronto-

atendimento com dor de caráter compressivo no peito, com uma hora de
duração. O ECG e a bioquímica são consistentes com IAM (infarto agudo
do miocárdio). A estreptoquinase é adotada como parte do protocolo
terapêutico. Qual o mecanismo de ação desta droga no sistema vascular?

A) Ativa a conversão do fibrinogênio em fibrina.

B) Ativa a conversão de plasminogênio em plasmina.
C) Inibe a conversão de pró-trombina em trombina.
D) Inibe a conversão de fibrinogênio em fibrina.
E) Inibe a formação do fator VII ativado.
Gabarito
41 – A
21 – C
28 – A
28 – B
26 – D
13 – D
36 - B