Farmacologia do sistema

cardiovascular
Hipertensão
 Hipertensão
Mais comum das doenças cardiovasculares;

Prevalência aumenta com a idade;

Pressão arterial elevada provoca alterações patológicas na

vasculatura e hipertrofia do ventrículo esquerdo;

Principal causa de acidente vascular cerebral;

Importante fator de risco para coronariopatia e suas complicações: infarto

do miocárdio e morte súbita cardíaca;

Importante fator contribuinte nas insuficiências cardíaca e renal e

aneurisma dissecante de aorta

HOFFMAN, 2006
 Hipertensão
Definida como uma elevação duradoura da pressão arterial >
14/90 mmHg: pacientes cujo risco de doença cardiovascular
relacionada com a hipertensão é alto o suficiente para merecer
atenção médica;

O risco para eventos cardiovasculares aumenta de forma

constante;

A partir de 75 mmHg e 115 mmHg de pressões diastólica e

sistólica: risco dobra a cada 10 mmHg no primeiro caso e a
cada 20 mmHg no segundo.

FUCHS, 2004; HOFFMAN, 2006

Ischemic heart disease (IHD) mortality rate in each decade of
age versus usual blood pressure at the start of that decade. CHOBANIAN et al., 2003
 Hipertensão

Definida como uma elevação duradoura da pressão

arterial >14/90 mmHg: pacientes cujo risco de
doença cardiovascular relacionada com a
hipertensão é alto o suficiente para merecer
atenção médica.

HOFFMAN, 2006
Impact of high normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. Cumulative incidence of
cardiovascular events in women (A) and men (B) without hypertension, according to blood-pressure category at
the baseline examination. Vertical bars indicate 95% confidence intervals. Optimal BP is defined here as a systolic
pressure of less than 120 mm Hg and a diastolic pressure of less than 80 mm Hg. Normal BP is a systolic
pressure of 120 to 129 mm Hg or a diastolic pressure of 80 to 84 mm Hg. High-normal BP is a systolic pressure of
130 to 139 mm Hg or a diastolic pressure of 85 to 89 mm Hg. If the systolic and diastolic pressure readings for a
subject were in different categories, the higher of the two categories was used.

CHOBANIAN et al., 2003

Hipertensão

CHOBANIAN et al., 2003

 Hipertensão

Intervenções não-medicamentosas devem ser

estimuladas: importante componente do tratamento;

Em alguns indivíduos com hipertensão de estágio 1:

a PA pode ser adequadamente controlada com uma
combinação de perda ponderal (indivíduos acima do
peso), restrição do aporte de sódio, aumento do
exercício aeróbico e moderação no consumo de
álcool.

HOFFMAN, 2006
 Hipertensão

Para pacientes com hipertensão arterial instalada e

naqueles com diabetes melito ou doença
cardiovascular prévia está indicado o tratamento
farmacológico.

HOFFMAN, 2006
CHOBANIAN et al., 2003
 Doenças cardiovasculares são a
principal causa de óbito no Brasil

Inúmeros ensaios clínicos em grandes populações têm

demonstrado que o tratamento da HA reduz o risco de AVE
fatal ou não, outros eventos cardíacos e morte por qualquer
causa.

O tratamento dos hipertensos visa não somente a mudança

das cifras tensionais (desfecho substituto), mas à diminuição
da morbimortalidade cardiovascular e geral (desfechos
clinicamente relevantes)

SOUZA; SILVA, 2003, FUCHS, 2004

CHOBANIAN et al., 2003
CHOBANIAN et al., 2003
 Pressão arterial

Coração: bomba que gera uma força, impelindo sangue,

através de toda a circulação arterial e venosa, até o átrio direito

Força: pressão ou tensão que possibilita que o sangue circule

nos capilares com uma pressão média de 30 mmHg

30 mmHg: ideal para a ocorrência de trocas entre o conteúdo

sangüíneo e o tecido intersticial

LUNA, 2002; SCHOEN, 2005

 Pressão arterial
Estabilidade da pressão é importante para
otimizar as trocas em nível capilar

Pressões muito reduzidas: perfusão inadequada (disfunção e

morte de tecidos subperfundidos)

Pressões elevadas: não trazem benefício e podem provocar

disfunção e danos aos vasos sangüíneos e aos órgãos.

LUNA, 2002; SCHOEN, 2005

 Pressão arterial
Expressa por duas cifras:

Sistólica: pico da curva de pressão (expulsão do sangue pelo

ventrículo – sístole);
Diastólica: nadir da curva de pressão (fechamento da válvula
semilunar aórtica – diástole)

PA = DC x RVP
DC = débito cardíaco; RVP = resistência vascular periférica

LUNA, 2002
 Pressão arterial

Diversos mecanismos para o controle da PA:

Ação em segundos: barorreceptores e quimiorreceptores

Ação em minutos: ex.: sistema renina-angiotensina-

aldosterona

LUNA, 2002
Papéis críticos do débito cardíaco e da resistência
periférica na regulação da pressão arterial

SCHOEN, 2005
 Mutações que alteram a PA em humanos

Síndrome
de
Gitelman

Síndrome
de Bartter
tipo I

Síndrome
de Bartter
tipo II

SCHOEN, 2005
COUTO; PINHEIRO, 2002
SCHOEN, 2005
 Hipertensão essencial
(hipertensão essencial, idiopática ou primária)

Cerca de 95 % dos casos

Doença multifatorial: é provável que resulte de uma interação

entre fatores genéticos e ambientais que afetam o débito
cardíaco, a resistência periférica ou ambos;

Fatores ambientais afetam as variáveis que controlam a

pressão arterial em indivíduos com pré-disposição genética

SCHOEN, 2005
Patogênese da hipertensão

SCHOEN, 2005
 Hipertensão
Fatores de risco:

História familiar de hipertensão;

Aumento de peso, em particular do perímetro da cintura;

Sobrecarga de cloreto de sódio;

Abuso de álcool;

Ingestão insuficiente de potássio.

FUCHS, 2004
 Hipertensão essencial

Algumas hipóteses:

Inadequado funcionamento do sistema nervoso simpático;

Níveis altos de renina plasmática;

Aumento de sensibilidade ao sódio;

Resistência à insulina: a hiperinsulinemia e a hiperleptinemia

aumentam a atividade simpática e a reabsorção de sódio e
água;

SANJULIANI, 2002
 Hipertensão essencial
Algumas hipóteses:

Redução da atividade do sistema calicreína-cinina

(ECA)

Cininas produzidas a partir da ação de cininogenases sobre o cininogênio

SANJULIANI, 2002
 Hipertensão essencial
Algumas hipóteses:

Disfunção endotelial ocasionando redução da síntese de NO

e aumento da sua degradação;

Deficiência de peptídeo natriurético atrial (PNA);

Aumento da sinalização por endotelinas

SANJULIANI, 2002
 Hipertensão - tratamento
O objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a
redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares do
paciente hipertenso;

Ao agentes anti-hipertensivos devem permitir não somente a

redução dos níveis tensionais, mas também a redução da
taxa de eventos mórbidos cardiovasculares fatais e não-
fatais;

Diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA,

antagonistas dos canais de cálcio, antagonistas do receptor
de angiotensina II

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005

 Hipertensão - tratamento
Tratamento visa reduzir os níveis de pressão para valores
inferiores a 140 mmHg de pressão sistólica e a 90 mmHg de
pressão diastólica, respeitando-se as características
individuais, as comorbidades e a qualidade de vida dos
pacientes;

Reduções da pressão para níveis inferiores a 130/80 mmHg

podem ser úteis em situações específicas, como em
pacientes de alto risco cardiovascular, diabéticos, com
insuficiência cardíaca, com nefropatia e na prevenção de
acidente vascular cerebral (AVC)

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005

 Hipertensão - tratamento

Estágio 1: podem iniciar tratamento com monoterapia

Diuréticos e beta-bloqueadores

Se necessário, associar anti-hipertensivos

Estágios II e III: tendência atual à admissão mais precoce de

terapêutica combinada.

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005

SBC, 2006
 Hipertensão - tratamento

Em geral, não é possível prever a resposta do indivíduo com

hipertensão a qualquer fármaco específico;

A compreensão das bases molecular e genética da

hipertensão poderá beneficiar o tratamento.

HOFFMAN, 2006
 Diuréticos
São eficazes no tratamento da hipertensão arterial, tendo sido
comprovada a eficácia na redução da morbidade e da
mortalidade cardiovascular;

Preferência para diuréticos tiazídicos em baixas doses;

Diuréticos de alça são reservados para situações de

hipertensão associada à insuficiência renal ou cardíaca;

Diuréticos poupadores de potássio: associação com tiazídicos

e diuréticos de alça: prevenção e tratamento da
hipopotassemia
KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005
 Tiazidas
Sulfonamidas;

Primeiros inibidores eram derivados da 1,2,4-benzotiadiazina

– classe ficou conhecida como tiazidas;

Posteriormente, desenvolvimento de diuréticos semelhantes

mas que não eram derivados da benzotiadiazina – diuréticos
semelhantes aos tiazídicos

Diuréticos tiazídicos: utilizada para todos

HOFFMAN, 2006
HOFFMAN, 2006
 Tiazidas
Redução da PA em cerca de 4 semanas;

Inibem o transporte de NaCl no túbulo contornado distal;

Transporte ativo de sódio na membrana basolateral;

Energia livre é aproveitada por um simportador de Na+Cl- na

membrana luminal;

HOFFMAN, 2006
Tiazidas

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas

Inicialmente: diminuição do volume extracelular e queda no

débito cardíaco;

Débito cardíaco retorna aos valores anteriores ao tratamento

e o volume extracelular retorna quase a seu valor normal
devido à ocorrência de respostas compensatórias;

Entretanto... efeito hipotensor é mantido a longo prazo

devido à redução da resistência vascular periférica.

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas
Hidroclorotiazida pode abrir canais de K+ ativados por Ca2+,
levando à hiperpolarização das células musculares lisas;

Fechamento de canais de Ca2+ tipo L e menor probabilidade

de abertura – redução da vasoconstrição;

Hidroclorotiazida também inibe a anidrase carbônica

vascular, que, hipoteticamente, pode alterar o pH sistólico
das células musculares lisas – abertura de canais de K+;

A relevância destes achados são especulativas.

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas
Estudos clínicos indicam que, se não for obtida uma redução
adequada da pressão arterial com a dose de 25 mg de
hidroclorotiazia ou clortalidona, deve-se adicionar um
segundo fármaco, em lugar de aumentar a dose do diurético;

Embora se possa obter maior diurese com doses mais altas,

as evidências indicam que não ocorre aumento de eficácia
anti-hipertensiva em pacientes com função renal normal;

Preocupação com aumento do risco de morte súbita induzida

por hipopotassemia;

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas
Quando o tratamento com combinações e doses apropriadas
de três ou mais fármacos não consegue produzir um controle
adequado da PA, é apropriada a utilização de doses
superiores de hidroclorotiazida (50 mg);

Pode haver a necessidade do uso de furosemida, em

particular se a funça renal não estiver normal;

Restrição dietética de Na+.

HOFFMAN, 2006
RENAME 2007
 Tiazidas – efeitos adversos

Anormalidades do equilíbrio hidroeletrolítico:

Depleção de volume extracelular;

Hipotensão;

Hipopotassemia (aumento do aporte de Na+ na parte terminal

do túbulo distal e ducto coletor);

Hiponatremia;

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas – efeitos adversos

Anormalidades do equilíbrio hidroeletrolítico:

Hipocloremia;

Alcalose metabólica (aumento da excreção tubular de H+);

Hipomagnesemia (mecanismo não esclarecido – risco de

arritmias ventriculares);

Hipercalcemia (aumento da reabsorção proximal; inibição do

simporte de NaCl diminui Na+ intracelular – aumento da saída
basolateral de Ca2+ mediante aumento da troca Na+Ca2+)

HOFFMAN, 2006
 Tiazidas – efeitos adversos
Hiperuricemia (maior reabsorção de ácido úrico; competição entre o
diurético e o ácido úrico pelo mecanismo secretor de ácidos orgânicos no
túbulo proximal, ocasionando redução da excreção);

Diminuição da tolerância à glicose (redução da secreção de insulina

? Alterações no metabolismo da glicose ? Depleção de K+ ?);

Aumento dos níveis de LDL-colesterol, colesterol total e

triglicerídeos totais;

Disfunção erétil;

Contra-indicados para indivíduos com hipersensibilidade às

sulfonamidas.
HOFFMAN, 2006
 Beta-bloqueadores
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos;

Eficácia comprovada na redução da mortalidade e da

morbidade cardiovasculares;

Primeira opção na hipertensão arterial associada à doença

coronária ou às arritmias cardíacas;

Contra-indicados em pacientes com asma, doença pulmonar

obstrutiva crônica e bloqueio atrio-ventricular de segundo e
terceiro graus.

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005

 Beta-bloqueadores

Queda tardia da resistência vascular periférica na presença

de redução persistente do débito cardíaco;

Mecanismos ainda não estão esclarecidos.

HOFFMAN, 2006
 Beta-bloqueadores

Redução da freqüência e contratilidade miocárdicas e do

débito cardíaco (ação inicial);

Redução da secreção de renina – bloqueio de receptores beta

do aparelho justaglomerular

Alterações no controle do sistema nervoso simpático (SNC);

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005; HOFFMAN, 2006

 Beta-bloqueadores

Alteração da sensibilidade de barorreceptores;

Alteração da função de neurônios adrenérgicos periféricos

(receptores beta pré-sinápticos aumentam a liberação de
norepinefrina)

Aumento da biossíntese de prostaciclina

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005; HOFFMAN, 2006

HOFFMAN, 2006
 Beta-bloqueadores com
efeitos adicionais
Alguns beta-bloqueadores exercem efeitos adicionais, que
podem contribuir para sua capacidade de reduzir a pressão
arterial:

Indução da produção de óxido nítrico;

Ativação de receptores β2;
Bloqueio de receptores α1;
Bloqueio da entrada de Ca2+;
Abertura de canais de K+;
Atividade anti-oxidante.

Necessidade de estudos clínicos adicionais.

HOFFMAN, 2006
HOFFMAN, 2006
Beta-bloqueadores com
efeitos adicionais

HOFFMAN, 2006
 Beta-bloqueadores

Vários bloqueadores beta são agonistas parciais: atividade

simpaticomimética intrínseca;

Vantagem clínica potencial (ainda não esclarecida): menor

chance de induzir bradicardia profunda ou inotropismo
negativo

HOFFMAN, 2006
RENAME 2007
Beta-bloqueadores: efeitos adversos

Pode induzir insuficiência cardíaca congestiva em

indivíduos suscetíveis ou exacerbar a já existente (embora
sejam utilizados para o tratamento da IC por aumentarem a
sobrevida);

Bradicardia;

Bradiarritmias potencialmente fatais em pacientes com

defeitos de condução atrioventricular parciais ou
incompletos;

HOFFMAN, 2006
Beta-bloqueadores: efeitos adversos

Interrupção abrupta após tratamento prolongado pode

exarcerbar a angina e aumentar o risco de morte súbita;

Possível relação com sensibilidade aumentada aos

agonistas adrenérgicos devido à supra-regulação de
receptores;

Necessário diminuir gradualmente a dose e limitar o

exercício durante este período.

HOFFMAN, 2006
Beta-bloqueadores: efeitos adversos
Bloqueio de receptores β2 no músculo liso brônquico;

Receptores β2 são importantes para promover a

broncodilatação em pacientes com doença broncoespática:
beta bloqueadores podem provocar aumento potencialmente
fatal na resistência das vias respiratórias;

Contra-indicados em pacientes asmáticos;

Em alguns pacientes com DPOC, a vantagem potencial do uso

de antagonistas dos receptores beta após infarto do miocárdio
pode superar o risco de agravamento da função pulmonar.
HOFFMAN, 2006
Beta-bloqueadores: efeitos adversos
SNC: fadiga, distúrbio do sono (incluindo insônia e pesadelos)
e depressão;

Metabolismo:

Pode comprometer o reconhecimento da hipoglicemia pelo

paciente;

Retardo da recuperação da hipoglicemia;

Cautela em pacientes diabéticos sujeitos a reações

hipoglicêmicas (preferência por agentes β1 seletivos). O
benefício em pacientes com infarto prévio podem superar os
riscos em pacientes selecionados.
HOFFMAN, 2006
Beta-bloqueadores: efeitos adversos

Alguns pacientes queixam-se de membros frios;

Pode ocorrer agravamento dos sintomas da doença vascular

periférica;

Cautela em pacientes com doença vascular de extremidades;

KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005; HOFFMAN, 2006

 Inibidores da ECA
Reduzem a morbidade e mortalidade cardiovasculares de
pacientes hipertensos, com insuficiência cardíaca, com infarto
agudo do miocárdio, especialmente aqueles com baixa fração de
ejeção, de pacientes de alto risco para doença aterosclerótica;

Úteis na prevenção do acidente vascular cerebral;

Quando administrados a longo prazo, retardam o declínio da

função renal em pacientes com nefropatia diabética e de outras
etiologias.

Afro
- americanos idosos podem ser resistentes ao efeito
hipotensor
KOHLMANN JR; RIBEIRO, 2005
 Sistema renina-angiotensina

Renina: aspartil protease com um número restrito de

substratos;

Secretada pelas células justaglomerulares;

Controle da secreção de renina:

1. Via da mácula densa: alteração na absorção de NaCl resulta

em sinalização para as células justaglomerulares que alteram a
secreção de renina.

JACKSON, 2006
 Túbulo
Mácula distal
densa

Glomérulo
 Controle da secreção de renina

1. Via da mácula densa

Alteração na absorção de NaCl pela mácula densa resulta na

transmissão, para as células justaglomerulares adjacentes, de
sinais químicos que modificam a liberação de renina;

Aumento de NaCl: inibem a liberação de renina através da

liberação de adenosina;

Redução de NaCl: estimula a liberação de renina através da

liberação de prostaglandinas.

JACKSON, 2006
 Controle da secreção de renina
1. Via da mácula densa

Alteração na absorção de NaCl pela mácula densa resulta na

transmissão, para as células justaglomerulares adjacentes, de
sinais químicos que modificam a liberação de renina;

Aumento de NaCl: inibem a liberação de renina através da

liberação de adenosina;

Redução de NaCl: estimula a liberação de renina através da

liberação de prostaglandinas.
JACKSON, 2006
 Controle da secreção de renina

2. Via dos barorreceptores intra-renais

Os aumentos e as reduções da pressão de perfusão renal

podem inibir e estimular a liberação de prostaglandinas renais;

O estímulo imediato para a secreção parecer ser a redução da

tensão na parede da arteríola aferente.

JACKSON, 2006
 Controle da secreção de renina

3. Via dos receptores betaadrenérgicos

Liberação de norepinefrina a partir dos nervos simpáticos pós-

ganglionares;

Ativação de receptores β1 nas células justaglomerulares

aumenta a secreção de renina.

JACKSON, 2006
Controle da secreção de renina

JACKSON, 2006
 Sistema renina-angiotensina

Principal substrato: angiotensinogênio, uma α2-globulina

circulante que secretada por hepatócitos;

A clivagem do angiotensinogênio na extremidade

aminoterminal pela renina gera a angiotensina I;

Angiotensina I é convertida à angiotensina II pela enzima

conversora de angiotensina (ECA)

JACKSON, 2006
Enzima conversora de angiotensina

Enzima transmembrana presente na superfície luminal das

células endoteliais em todo o sistema vascular;

Idêntica à cininase II que degrada a bradicinina e outros

peptídeos vasodilatadores;

ECA circulante representa a da membrana que sofreu

proteólise na superfície celular por uma secretase.

JACKSON, 2006
Sistemas renina-angiotensina locais
Sistemas renina-angiotensina locais extrínsecos:
conversão de angiotensinogênio em angiotensina I e da
angiotensina I em angiotensina II podem ocorrer na parede do
vaso sangüíneo ou na superfície, mas não na circulação;
´

Seqüestro local da renina renal nos tecidos tanto vasculares

quanto cardíacos – produção local das angiotensinas;

Sistemas renina-angiotensina locais intrínsecos: muitos

tecidos (cérebro, hipófise, vasos sangïíneos, coração, rim,
glândulas supra-renais) expressam RNAm para renina,
angiotensinogênio e/ou a ECA.
JACKSON, 2006
Formação dos peptídeos de angiotensina

JACKSON, 2006
 Receptores de angiotensina

Receptores acoplados à proteína G;

AT1 e AT2;

Efeitos conhecidos da angiotensina são mediados pelo

receptor AT1;

JACKSON, 2006
 Funções e efeitos do sistema
renina-angiotensina
Regulação da pressão arterial tanto a longo quanto a curto
prazo.

Vasoconstrição direta:

Efeito em arteríolas pré-capilares e, em menor grau, das

vênulas pós-capilares.

Receptores AT1 localizados nas células musculares lisas

vasculares (via Gq-PLC-IP3-Ca2+);

Efeitos diferentes sobre os leitos vasculares: vasoconstrição

mais forte no rim
JACKSON, 2006
 Efeitos da angiotensina II

Aumento da neurotransmissão noradrenérgica periférica:

Aumenta a liberação de norepinefrina das terminções nervosas

simpáticas, ao inibir a sua recaptação e ao intensificar a
resposta vascular a ela;

Efeitos sobre o sistema nervoso central:

Atenua as reduções mediadas por barorreceptores na

descarga simpática;

Aumenta a liberação de vasopressina na neuro-hipófise.

JACKSON, 2006
 Efeitos da angiotensina II
Liberação de catecolaminas da medula supra-renal:

Induz despolarização das células cromafins. Importãncia

fisiológica mínima.

Efeitos sobre a função renal:

Aumento da reabsorção de Na+;

Liberação de aldosterona pelo córtex supra-renal: aumento da

reabsorção de Na+ nos túbulos distais e coletores;

JACKSON, 2006
 Efeitos da angiotensina II
Efeitos sobre a função renal:

Alteração da hemodinâmica renal: diminui o fluxo sangüíneo

renal pela constrição direta do músculo liso vascular renal,
aumentando o tônus simpático renal e facilitando a
transmissão adrenérgica renal;

Alta concentração de receptores AT1 nos vasos retos da

medula renal, podendo a angiotensina II reduzir a excreção de
Na+, em parte, ao dominuir o fluxo sangüíneo medular;

JACKSON, 2006
 Efeitos da angiotensina II
Efeitos sobre a função renal

Influência sobre a taxa de filtração glomerular (TFG):

Constrição das arteríolas aferentes, que reduz a pressão

intraglomerular e tende a diminuir a TFG;

Contração de células mesangiais, que diminui a área de

superfície capilar disponível para a filtração dentro do
glomérulo e também tende a reduzir a TFG;

Constrição das arteríolas eferentes, que aumenta a pressão

intraglomerular e tende a aumentar a TFG

JACKSON, 2006
 Efeitos da angiotensina II

Efeitos sobre a função renal

Influência sobre a taxa de filtração glomerular (TFG):

O resultado destes efeitos opostos depende do estado

fifiológico;

Em condições normais: TFG é ligeiramente reduzida pela

angiotensina II;

JACKSON, 2006
 Controle da secreção de renina

Aumento da secreção de renina intensifica a formação de

angiotensina II e esta ativa receptores AT1 nas células
justaglomerulares, inibindo a liberação de renina:
retroalimentação negativa de alça curta.

JACKSON, 2006
 Controle da secreção de renina

Retroalimentação negativa de alça longa:

A angiotensina II também aumenta a pressão arterial através

da estimulação de receptores AT1, resultando em:

Ativação dos barorreceptores de alta pressão, reduzindo

assim, o tônus simpático renal;

Aumento da pressão nos vasos pré-glomerulares;

Redução da absorção de NaCl no túbulo proximal (natriurese

de pressão), o que aumenta o aporte tubular de NaCl na
mácula densa.

JACKSON, 2006
JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA)

Reduzem a resistência vascular periférica sistêmica;

Promovem dilatação arteriolar sistêmica;

Aumentam a complacência das artérias de grande calibre,

contribuindo para redução da pressão sistólica;

Atenuação da elevação das concentrações de aldosterona

em resposta à perda de Na+ (aumentam a eficácia dos
diuréticos)
JACKSON, 2006
Inibidores da ECA (IECA) - mecanismo

Inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II e a

conversão da [des-Asp1] angiotensina I em angiotensina III;

A ECA é uma enzima que possui muitos substratos:

IECA aumentam os níveis de bradicinina;

Interferem na retroalimentação negativa de alça curta e de

alça longa, aumentando a liberação de renina e a velocidade
de formação de angiotensina I

JACKSON, 2006
Inibidores da ECA (IECA) - mecanismo

Como a conversão da angiotensina I à angiotensina II está

comprometida, a angiotensina I é desviada para vias
metabólicas alternativas, resultando na produção de outros
peptídeos com a angiotensina (1-7);

Angiotensina (1-7): não provoca vasoconstrição, nem

liberação de aldosterona e nem facilita a transmissão
noradrenérgica;

Não se sabe se estes peptídeos contribuem ou não para os

efeitos farmacológicos.

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA
Três grupos, de acordo com a estrutura química:

Estruturalmente relacionados com o captopril, contendo

grupo sulfidrila: fentiapril, pivalotril, zofenopril, alacepril;

Estruturalmente relacionados com o enalapril, contendo

grupo dicarboxila: lisinopril benazepril, quinapril, moexipril,
ramipril, trandolapril, espirapril, perindopril, pentopril,
cilazapril;

Estruturalmente relacionados com o fosinopril, contendo

fósforo.
JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA)
Muitos são pró - fármacos que contêm éster, 100 a 1000 vezes
menos potentes que as moléculas ativas, mas que exibem
biodisponibilidade oral muito melhor.

Conversão realizada por esterases plasmáticas:

Enalapril- enalaprilate (ácido dicarboxílico);

Ramipril – ramiprilate;
Perindopril – perindoprilate
Trandolapril- trandolaprilate

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA)

Não existe nenhuma razão importante que favoreça o uso de um

inibidor da ECA sobre o outro;

Indicações terapêuticas, perfis de efeitos adversos e contra

-
indicações semelhantes;

Diferem na potência, no fato de a inibição da ECA ser

primariamente um efeito direto do próprio fármaco ou o efeito de
um metabólito ativo e na farmacocinética.

JACKSON, 2006
JACKSON,
2006
DOSES E INTERVALOS DE INIBIDORES DA ECA (IECA)
e antagonistas ATII
Medicamento Dose diária (mg) Intervalo de dose (h)
Captopril 25-150 12 *
Enalapril 10-40 12
Lisinopril 5-40 24
Fosinopril 10-40 12-24
Ramipril 1,25-20 12-24
Perindopril 4-8 24
Losartano 25-100 12-24
Ibesartano 150-300 24
Candesartano 8-16 24
Telmisartano 40-80 24
Valsartano 80-160 24

FUCHS et al,
2004
 Inibidores da ECA (IECA) –
efeitos adversos
Hipotensão: pacientes com sistema renina- angiotensina muito
ativo sustentando a pressão arterial.

Pacientes com contração de volume induzida por diuréticos ou

insuficiência cardíaca congestiva;

Deve
- se iniciar a terapia com uma pequena dose.

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA) –
efeitos adversos
Tosse: acúmulo de bradicinina, substância P e/ou prostaglandinas
nos pulmões. Inicia
- se, em geral, entre 1 semana e 6 meses após
o início da terapia. Antagonismo do tromboxano, o AAS e a
suplementação de ferro reduzem a tosse induzida por inibidores
da ECA;

Hiperpotassemia: rara em pacientes com função renal normal

que não estejam utilizando outros fármacos capazes de provocar
essa retenção. Risco maior em pacientes com insuficiência renal,
bem como com o uso concomitante de diuréticos poupadores de
K+, suplementos de K+, bloqueadores dos receptores beta -
adrenérgicos ou AINEs
JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA) –
efeitos adversos

Insuficiência renal aguda:

Em pacientes com estenose bilateral da artéria renal, estenose da

artéria em um único rim remanescente, insuficiência cardíaca ou
depleção de volume devido à diarréia ou diuréticos.

Necessidade do efeito vasoconstritor da angiotensina II sobre a

arteríola eferente para manter a filtração glomerular em níveis
adequados.

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA) –
efeitos adversos

Potencial fetopático:

Não são teratogênicos durante o período inicial da organogênese

(primeiro trimenstre);

Administração contínua durante o segundo e terceiro trimestres

pode causar oligoidrâmnio, hipoplasia de calota craniana fetal,
hipoplasia pulmonar fetal, atraso no crescimento fetal, morte do
feto, anúria neonatal e morte neonatal

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA (IECA) –
efeitos adversos

Exantema cutâneo: pode ou não causar prurido;

Proteinúria: não representa contra - indicação, visto que os

fármacos são reno - protetores em determinadas doenças renais
associadas à proteinúria (ex. nefropatia diabética);

Angioedema: edema no nariz, na garganta, na boca, glote,

laringe, lábios e/ou língua. Geralmente ocorre na primeira semana
(às vezes nas primeiras horas)

JACKSON, 2006
 Inibidores da ECA
(IECA) –
efeitos adversos

Angioedema: obstrução das vias respiratórias e a angústia

respiratória podem levar à morte.

Mecanismo desconhecido

Uma vez interrompido o medicamento, o angioedema desaparece

depois de poucas horas;

Indivíduos afro
- americanos apresentam maior risco.

JACKSON, 2006
 Antagonistas do receptor de
angiotensina II AT1

Derivados bifenilmetílicos ou derivados do ácido tienilmetilacrílico;

Ligam
- se ao receptor AT1 com alta afinidade e em geral são acima
de 10.000 vezes mais seletivos para o receptor AT1 do que para o
AT2;

JACKSON, 2006
 Antagonistas do receptor de
angiotensina II AT1

Inibem potentemente e de modo seletivo a maioria dos efeitos

biológicos da angiotensina II;

Ainda não foi estabelecido se as diferenças farmacológicas entre

os BRA e os inibidores da ECA resultam ou não em diferenças
significativas nos desfechos terapêuticos

JACKSON, 2006
JACKSON, 2006
Antagonistas AT1 – efeitos adversos

Semelhantes aos dos IECAs;

Não causam tosse

Incidência de angioedema é bem menor do que com IECA

JACKSON, 2006