Aula 02/05/2022 – Melyna

Antitrombóticos, anticoagulantes e fibrinolíticos

Hemostasia

O aparelho circulatório constitui-se de um sistema de tubos fechados que impede que seu
conteúdo, o sangue, escape para banhar diretamente os tecidos

Os fatores vasculares e sanguíneos devem estar em equilibro, permitindo que o sangue

permaneça liquido no interior dos vasos

O rompimento desse equilíbrio, qualquer que seja a natureza, poderá levar, além de um
extravasamento sanguíneo, a uma alteração de fluidez, tornando o sangue um gel, dificultando
ou impedindo a circulação no local de sua formação, devido à massa sólida de sangue
formada, chamada trombo

A hemostasia normal é o resultado de um conjunto de processos bem regulados que executam

duas funções importantes:

 Mantêm o sangue em um estado fluido e livre de coágulos nos vasos normais

 Estão prontos para induzir o tampão hemostático rápido e localizado em um local de
lesão vascular

- Fases da hemostasia:

1. Constrição vascular
2. Adesão, ativação e agregação plaquetárias
3. Ligações cruzadas de fibrina pela cascata da coagulação
4. Limitação do coagulo sanguíneo para que ocupe apenas a área lesada
5. Degradação controlada do coagulo de forma que possa ocorrer reparo e
remodelamento

A trombose é uma condição patológica que resulta da ativação inapropriada dos mecanismo
hemostáticos

 Trombose venosa é geralmente associada a estase do sangue, um trombo venoso tem

um componente de plaquetas pequenos e uma grande componente de fibrina
 Trombose arterial é geralmente associada com aterosclerose e o trombo tem uma
grande componente de plaquetas
Problemas no processo de hemostasia: Uma porção do trombo pode destacar-se dos vasos,
viajar na forma de embolo e alojar-se em outro ponto do corpo, causando isquemia e/ou
enfarte. Problemas no processo de hemostasia também podem levar a hemorragias

Lesão tecidual: O processo hemostático pode ser dividido em termos conceituais em quatro
estágios — vasoconstrição, hemostasia primária (Adesão plaquetária e ativação), hemostasia
secundária (Coagulação do sangue) e resolução (Fibrinólise).

A lesão vascular provoca desnudamento do endotélio. A endotelina, liberada pelo endotélio

ativado, e fatores neuro-humorais induzem uma vasoconstrição transitória

Aderência e agregação plaquetárias: O fator de von Willebrand medeia a aderência das

plaquetas ao subendotélio através de sua ligação à glicoproteína GPIb da membrana
plaquetária e ao colágeno subendotelial exposto.

Durante a agregação plaquetária, o fibrinogênio estabelece ligações cruzadas entre as

plaquetas, através de sua ligação a receptores de GPIIb-IIIa nas membranas plaquetárias

Ativação plaquetária A ativação das plaquetas é iniciada pela ligação do receptor GPIb com o
FvW.

As plaquetas ativadas têm sua forma modificada e liberam o conteúdo de seus grânulos, que
mobilizam mais plaquetas.

O recrutamento das plaquetas é mediado pela liberação de fatores plaquetários solúveis,

incluindo ADP, tromboxano A2 (TxA2) e trombina.

O endotélio ativado expressa o fator tecidual, que é um componente iniciador crítico da

cascata da coagulação.

As membranas das plaquetas ativadas fornecem uma superfície para a ocorrência de várias
reações críticas da cascata da coagulação, incluindo a conversão da protrombina em trombina

Via extrínseca da coagulação

Lesão tecidual irá ser liberado fator de von Willenbrand (VWF), colágeno da própria estrutura e
o receptor GABA da superfície plaquetária

Eles vão atuar em chave fechadura junto com algum fator que se encontra inativo, como o
Fator VIIa + cálcio em fator X-Xa

Via inatividade pelo inibidor de fator tecidual

Via intrínseca da coagulação

Fatores VII-VIIIa/V—Va

Vão agregar a trombina circulante para começar...

Os fatores mais importantes serão os de VWF, o VII e o X. e são nesses fatores que os
medicamentos irão atuar

Controle da coagulação

Ação da antitrombina III: Se a antitrombina se ligar a heparina, teremos fatores de coagulação

inativos, gerando assim um sangue menos coagulado
O sistema fibrinolítico: vai atuar na quebra da fibrina

A fibrinólise ira atura em questão do equilíbrio entre os fatores coagulantes e os fatores

anticoagulantes

Propostas terapêuticas:
Fármacos antiplaquetários

Usos clínicos dos fármacos antiplaquetários:

Usos de drogas antiplaquetárias referem principalmente a trombose arterial e incluem:

1- Risco ou Infarto agudo do miocárdio;

2- Angina ou claudicação intermitente;

3- Após revascularização do miocárdio;

4- Síndromes coronarianas instáveis (clopidogrel + aspirina);

5- Após angioplastia das artérias coronárias e / ou colocação de stent (abciximab +

aspirina);

6- Isquemia cerebral transitória ou AVC trombótico, para prevenir a recorrência

(dipiridamol + aspirina);

A aspirina é a mais utilizada na clínica médica por ter uma melhor relação custo-benefício.
Outras drogas (por exemplo, dipiridamol, clopidogrel) são usadas como adjuvantes ou em
pacientes sensíveis à aspirina.

Outras drogas antiplaquetárias como epoprostenol (PGI2;) tem aplicações específicas como na
hemodiálise ou na hipertensão pulmonar. Usos clínicos dos fármacos antiplaquetários

Adesão e ativação de plaquetas: As plaquetas aderem a áreas danificadas e são ativadas,

expondo fosfolipídeos carregados negativamente e receptores GP IIa/IIIb, bem como liberando
TXA2 e ADP, que ativa outras plaquetas. Os receptores GP IIa/IIIb se ligam ao fibrinogênio,
formando pontes entre as plaquetas.

Aspirina e outros AINES: A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado.
Atua por inativação irreversível tanto das ciclxigenases (COX) -1 e COX-2. Inibe a síntese de
tromboxano

A2 de plaquetas (TX) e reduz o risco de trombose Para além das suas ações analgésicas e anti-
inflamatórias, aspirina inibe a agregação de plaquetas, e atualmente é usado na terapia de
doenças cardiovasculares. É administrado por via oral, e é rapidamente absorvido; 75% é
metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.

A aspirina atua na cicloxigenase fazendo com que as plaquetas não se aderem

Antagonistas do receptor de adenosina

O ticlopidina, clopidogrel ) e prasugrel inibem irreversivelmente receptores P2Y12 e, assim,

inibem a ativação plaquetária mediada por ADP. Eles são usados como aditivos à aspirina.
Antagonistas do receptor de adenosina (P2Y)

PKA inibe a ativação das plaquetas

Vai ocorrer uma inativação, não tendo ativação das plaquetas, ela é um anticoagulante em si.
Inibindo a formação da plaqueta, menos plaqueta gera menos trombo

Inibidores da fosfodiesterase: dipiridamol

O dipiridamol um inibidor da fosfodiesterase. A fosfodiesterase é responsável por converter

AMPc em AMP. Em alguns pacientes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico
transitório é utilizado juntamente com à aspirina. Inibidores da fosfodiesterase: Dipiridamol
PKA inibe a ativação das plaquetas

Antagonistas do receptor da glicoproteína IIB/IIIA

Os antagonistas de receptores de GPIIb/IIIa inibem a ligação entre os receptores e o

fibrinogênio, prevenindo a agregação plaquetária. Eles também inibem a ação de ADP e de
TXA2, uma vez que estes agentes atuam ativando os receptores GPIIB/IIIA. Nesta classe inclue
um anticorpo monoclonal (abciximabe) e várias moléculas sintéticas (por exemplo, o tirofiban).

Outros fármacos antiplaquetários

O Epoprostenol (PGI2 sintético) é uma molécula quimicamente instável. É aplicada por via
intravenosa e atua sobre receptores de prostanóides I (IP) no músculo liso vascular e nas
plaquetas. Estimula a adenilato ciclase, e assim, gera vasodilatação e inibição da agregação
plaquetária (PKA inibe a ativação das plaquetas).

Fármacos anticoagulantes

Usos clínicos de anticoagulantes

Os anticoagulantes são usados para prevenir:

1- Trombose venosa profunda (por exemplo, no período perioperatório);

2- Extensão da trombose venosa profunda estabelecida;

3- Embolia pulmonar;

4- Trombose e embolização em pacientes com fibrilação atrial;

5- Trombose em próteses valvulares cardíacas;

6- Coagulação em circulação extracorpórea (por exemplo durante a hemodiálise);

7- Infarto do miocárdio em pacientes com angina instável.

Heparina (muitas vezes como heparina de baixo peso molecular) é utilizado de forma aguda.

Varfarina ou inibidores diretos da trombina ou Xa podem ser usados em uma terapia

prolongada.
Usados para prevenir trombose, embolia pulmonar, coagulação da circulação extracorpórea,
todos em um sistema instável. Inibe fatores da cascata de coagulação, para inibir a formação
de trombose

Coagulação

O fator tecidual expresso sobre as células endoteliais ativadas e micropartículas leucocitárias,

juntamente com fosfolipídios ácidos expressos sobre as plaquetas ativadas e as células
endoteliais ativadas (2), iniciam as etapas da cascata da coagulação, que culmina na ativação
da trombina (3). A trombina ativa proteoliticamente o fibrinogênio para formar fibrina, que
sofre polimerização em torno do local de lesão, resultando na formação de um tampão
hemostático definitivo.

Vitamina K

A vitamina K é um cofator necessário na carboxilação pós-tradução de resíduos de glutamato

nos fatores II, VII, IX e X.

Durante a reação de carboxilação, a vitamina K é oxidada ao 2,3-epóxido inativo.

A enzima epóxido redutase converte a vitamina K inativa 2,3-epóxido na forma reduzida ativa.

A regeneração da vitamina K reduzida é essencial para a síntese contínua dos fatores da

coagulação II, VII, IX e X funcionais

Aplicações clínicas de vitamina K

A vitaminas K é pró-coagulante, logo, pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de

hemorragias:

 Desintoxicação por dose oral excessiva de anticoagulantes (Exp.: Varfarina).

 Em bebês, para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido.

As deficiências de vitamina K em adultos:

 Má absorção intestinal;
 Doença celíaca;
 Esteatorréia;
 Icterícia obstrutiva (Ausência de bile).

Antagonistas da vitamina K: Varfarina

A varfarina atua sobre a via de carboxilação ao inibir a epóxido redutase necessária para a
regeneração da vitamina K reduzida (ativa).

Este processo acaba inibindo a γ- carboxilação de glutamato nos fatores II, VII, IX e X.

Tanto a varfarina quanto o dicumarol são biodisponíveis por via oral e freqüentemente
designados como “anticoagulantes orais”.
Varfarina:
 100% absorvida por via oral;
 Dose baseada no “Tempo de protrombina”;
 Ligação importante com proteínas plasmáticas (99%);

Muitos fatores modificar a sua ação:

1- Fatores genéticos (polimorfismos de CYP2C6 e VKORC1);
2- Dano hepático
3- Interações medicamentosas são especialmente importantes.
Atualmente, inibidores diretos da trombina, ativos por via oral (Exp.: o etexilato de
dabigatrana) ou inibidores do fator Xa (Exp.: rivaroxabana) estão sendo mais utilizados por não
requerem monitoramento individualizado da dose.

Fatores que influenciam o efeito da Varfarina

Efeitos adversos

 Hemorragia
 Contraindicados na gravidez: causando risco de aborto e anomalias fetais/alterações
no SNC
 Necrose de tecidos moles
 Baixa margem de segurança
 Necessários testes de coagulação (TPT) para ajustes de dose
 A vitamina K pode ser usada como antidoto em caso de super dosagem

Heparina e heparinas de baixo peso molecular

A heparina é atua potenciando a ação da antitrombina III, um inibidor natural que inativa o
fator Xa e a trombina.

A atividade anticoagulante decorre de uma sequência pentassacarídica única, com alta

afinidade para antitrombina III.
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) tem o mesmo efeito sobre o fator X como a
heparina, mas não tem efeito sobre a trombina; a eficácia terapêutica é semelhante à
heparina, mas monitorização e dosagem individualização não são necessários.

Heparina X HBPM

Inibidores diretos da trombina e fármacos relacionados

Fibrinolíticos

Os principais fármacos são a estreptoquinase e do plasminogênio tecidual (tPAs), por exemplo a

alteplase.

O uso principal é no infarto agudo do miocárdio.

Outros usos incluem:

• Acidente vascular cerebral trombótico agudo dentro de 4 h de início (TPA);

• Tromboembolismo arterial aguda;
• Trombose venosa profunda e embolia pulmonar com risco de vida
(estreptoquinase, dado prontamente).

Aula tirado desse link: https://pt.slideshare.net/MauroCunhaXavierPint/aula-cardiovascular-

anticoagulantes

FIM DA AULA 02/05/2022 ---------------------------------------------------------------