CENTRO UNIVERSITARIO MAURÍCIO DE NASSAU

CURSO DE MEDICINA
DISCIPLINA FARMACOLOGIA APLICADA

AGENTES ANTICOAGULANTES, ANTIPLAQUETÁRIOS E

FIBRINOLÍTICOS
Profª Dra Andréa Apolinário
AGENTES ANTICOAGULANTES, ANTIPLAQUETÁRIOS
E FIBRINOLÍTICOS
TROMBOGENESE HOMEOSTASE
 Hemostasia
Secundária: Envolve
os fatores de
coagulação e
fibrinólise

Hemostasia Primária
Envolve 3 eventos
fundamentais: Ativação
plaquetária, Liberação dos
grânulos e Agregação
plaquetária
 ANTIAGREGANTES E ANTICOAGULANTES
• Os antiagregantes plaquetários tem grande eficácia na prevenção e
tratamento de fenômenos tromboembólicos arteriais (SCA) –
hemostasia primária;
antiagregante arterial

• Os anticoagulantes tem grande eficácia na prevenção e tratamento de

fenômenos tromboembólicos venosos – hemostasia secundária
anticuoagulante venoso
QUAL O INTERESSE CARDIOVASCULAR DESTAS
MEDICAÇÕES?
 VIAS DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
PRIMEIRA VIA DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: AÇÃO DE ATIVADORES
EXTRÍNSECOS(COLÁGENO E TROMBINA) – PRESENÇA DE INJÚRIAS VASCULAR
PROFUNDA E ADRENALINA;

primeira via da agregação é decorrente

de injuria vascular que espoe colageno
e a s vezes trombina e começa a
agregaçao

PLAQUETAS ATIVADAS MUDAM SUA FORMA DISCÓIDE PARA “ESPINHOSAS”;

as primeiras mudam sua conformação para

espinhosa
 VIAS DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

SEGUNDA VIA DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: MEDIADA PELO ADP E

SEROTONINA, LIBERADOS PELAS PLAQUETAS APÓS CONTRAÇÃO (FORMA
ESPINHOSA);
ADP: Importante indutor da agregação plaquetária em presença de cálcio e
fibrinogênio; Expõe glicoproteína IIb/IIIa ao fibrinogênio e ao fator Van
segunda via é
Willbrand, estimula as plaquetas vizinhas; mediada pelo adp e
serotonina que é
OBS: turbulência que ocorre em locais de bifurcação na rede arterial liberada pela
plaqueta apos ela
favorece lise das hemácias, liberação de ADP, ativação plaquetária e sofrer mudança
conformacional
agregação;

 TERCEIRA VIA DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: mediada pelo ácido

araquidônico que é o tem com um dos produtos finais o tromboxano;

terceira via é a do acido araquidonico que resulta no tromboxano

VIAS DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

ativação

agregação

adesão
 ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO
• Os antiagregantes plaquetários podem agir sobre 03 pontos na
homeostasia primária:
• 1) inibição da prostaglandina através da COX-1 (ASS);
• 2) Inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP (Clopidogrel e
Ticlopidina)
• 3) Inibidores da adesão e agregação plaquetária pelos inibidores dos
receptores da glicoproteína IIb/IIIa (abiciximabe, Tirofibana);
 AAS

aas inibe a cox 1 irreversivelmente diminuiu gtromboxano a2 3 via

ACIDO ACETIL SALICILICO

ANTAGONISTA DE RECEPTORES
DE ADP clopidogrel = antagonista de receptor de adp

irreversivel p2y12
 Ticlopidina
 Inibidor de receptor P2Y12
 Uso oral, meia-vida curta, mas longa
duração;
 Inibição máxima da agregação ocorre em
8 a 11 dias;
 Náusea, vômito, diarréia, neutropenia,
agranulocitose, trombocitopenia.
 Profilaxia de AVC, associado a aspirina
em pacientes submetidos a angioplastia
e stent de artérias coronarianas.
Clopidogrel

Biodisponibilidade máxima
ocorre quando
administrado logo após as
refeições;

Início de ação: 2 horas

Ação persiste por 7 a 10

dias;

Prolonga o tempo de
sangramento em 2 vezes;

Após a angioplastia usa-se

por 1 ano associado a AAS
ANTAGONISTA DE RECEPTORES
DE ADP
gelor = reversivel
 INIBIDORES DA
GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa

Menos eficaz que o abciximab na redução do infarto e da mortalidade

Duração de ação depois do término de infusão é de 6 a 12 h
Efeitos colaterais: sangramento e trombocitopenia
 Previne recorrência de infarto e reduz mortalidade
Inibe agregação plaquetária durante 18 a 24 h após a
término da infusão
Efeito colateral: sangramento e trombocitopenia
INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA
IIb/IIIa
 Exposição do

COAGULAÇÃO colágeno
endotelial
 AGENTES
ANTICOAGULANTES

1. HEPARINAS
▪ Heparina não fracioada (HNF);
▪ Heparina de baixo peso molecular(HBPM)

2.ANTAGONISTAS DIRETO DE TROMBINA

3. INIBIDORES DE VITAMINA K vafarina

4.NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS

 Características de um
anticoagulante ideal

- Altos índices de eficácia e segurança

- Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante

- Relação linear entre a dose e a resposta terapêutica

- Não necessite de controle laboratorial

- Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral

- Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro

- Livre de efeitos secundários

- Mínimas interações alimentares ou com outras drogas

- Relação custo/beneficio adequado

Evolução da terapia anticoagulante
 AGENTES ANTICOAGULANTES

INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA

HEPARINAS CLÁSSICAS( PARENTERAIS) HIRUDINAS (PARENTERAIS)

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR XIMELOGATRAN(ORAIS)
(PARENTERAIS)
FONDAPARINUX (PARENTERAL)
DICUMARINAS (ORAIS)
 Heparinas

A heparina não-fracionada (HNF) foi por muito anos a única opção dos
clínicos ao escolher um anticoagulante parenteral.

Mistura heterogênea com peso molecular médio de 15.000 dalton

Atualmente, porém, pode ser administradas formas mais seletivas de

heparina, designadas como heparinas de baixo peso molecular (HBPMs).

Intermédio de despolimerização da HNF por meio químico ou enzimático.

Peso molecular da heparina de baixo peso molecular é em torno de 3000 a
6000 Dalton.
 HEPARINAS
 Mucopolisacarídio sulfatado
 Não fracionada: 5 a 30 kDa coofator da antitrombina 3

 Baixo peso molecular (BPM): 1 a 5 kDa

 Atuam como cofator da antitrombina III
 Utilizadas no tratamento de trombose venosa ou
embolia pulmonar
 Não fracionadas são utilizadas, juntamente com
antiplaquetários, no tratamento de síndromes
coronarianas agudas
 A meia-vida é dose-dependente: 100, 400 e 800 µg/kg
tem meia-vida de 1, 2.5 e 5 h, respectivamente.
HEPARINAS na fracionada eliminada por via hepatica e hbpm via renal

 Heparina não fracionada pode ser usada por via

subcutânea em tratamentos de longo prazo; a cada 8
ou 12 h.
 Podem ter uso profilático
 Monitoramento: ensaio do tempo de tromboplastina
parcial ativada (TTPa)
 Efeitos colaterais: sangramento, trombocitopenia,
elevação de transaminases hepáticas, osteoporose,
potencializa ação de fibratos
 BPM: excretadas por via renal
 MECANISMO DE AÇÃO
HNF: se ligam à antitrombina através
suas seqüências de 5 e 18
sacarídeos, inativando fatores Xa e
hnf 10 a e 2 a IIa (trombina), de forma equiparável
hbpm só 10 a
respectivamente

HBPM: são fragmentos da heparina

não-fracionada que possuem apenas
seqüência de 5 sacarídeos, que
portanto ao se ligarem à
antitrombina inativam apenas fator
Xa
 HEPARINA NÃO FRACIONADA x HEPARINA
DE BAIXO PESO MOLECULAR

HNF: ação anticoagulante pouco previsível, necessitando monitorização

laboratorial; possui menor tempo de meia vida (6 horas)

HFBPM: Tempo de meia vida mais longo (12 horas), com maior
biodisponibilidade, em função de seu efeito ser previsível, não há
necessidade de se monitorar laboratorialmente a anticoagulação, exceto em
condições especiais*; causa menor osteopenia e menor trombocitopenia

*obesidade mórbida (peso >120 kg), baixo peso (peso <40 kg), gravidez
 HEPARINA NÃO FRACIONADA X HEPARINA DE
BAIXO PESO MOLECULAR

protamina é o antidoto da heparina

Heparina não Fracionada (HNF)
Heparina não Mecanismo de Usos clínicos Efeitos adversos Contra-
Fracionada (HNF) ação indicações
monitorament
o
Origem extraída do Inibe a trombina Fármaco de Antídoto (reversível): Pode reações
pulmão bovino ou da (fator IIa) de primeira linha Sulfato de anafiláticas.
mucosa intestinal forma indireta, para protamina.
Se já houver
suína. ligando-se anticoagulação
Protamina se liga a possibilidade de
primeiramente a em pacientes
Heparina de alto peso heparina, o que sangramento
antitrombina; com um quadro
molecular é encontrada diminui a capacidade
agudo de TVP
nos mastócitos. de ligação dela a
ou EP
antitrombina III
Em condições normais O grande
ela é destruída tamanho Hemorragias,
rapidamente e não é molecular da Ligação de necrose de pele nos
detectada no plasma. heparina impede forma locais de injeção,
que ele inespecífica às osteoporose com uso
atrevesse, por proteínas prolongado,
isso a plasmáticas, trombocitopenia
admInistração é quando se liga grave e reações de
parenteral. as proteínas hipersensibilidade.
não se liga a
trombina.
Heparina de baixo peso molecular
(HBPM)

Enoxaparina Contra-
(Clexane), Efeitos indicações
Dalteparina e Mecanismo de ação Usos clínicos adversos monitorament
Ardeparina o

HBPM são Há menor ligação inespecífica Pode ser usado na Sangramentos, Não há necessidade
fragmentos da HNF, das HBPMs, o que propicia prevenção de TVP e e osteoporose, de um
que possuem umas resposta mais previsível. EP, e nas trombocitopeni monitoramento
melhor complicações a, reações rotineiro.
biodisponibilidade HBPM afeta principalmente o isquêmicas
fator Xa em relação a outros associadas à angina cutâneas
que a HNF e produz Há testes
fatores de coagulação. (menos do que
menor sensibilização instável e IAM específicos, que
e ativação
HNF)
Necessita de antitrombina monitora o a
plaquetária para inibir a trombina atividade do fator Xa
em pacientes do
Inibe o fator X ativado e
IRenal, obesidade e
trombina
grávidas.
Excreção renal necessitando
de ajuste de dose na presença
de insuficiência renal
 ANTICOAGULANTES: HNF E HBPM
Contra-indicações à heparina devido a riscos hemorrágicos
• Hemofilia e todos os transtornos hemorrágicos
• Úlceras/sangramentos gastrointestinais trombocitopenia, cirurgia de cerebro ou oio
• Tromobocitopenia
• Cirurgias recentes do cérebro, medula espinhal ou olho
• Durante ou antes da realização de uma punção lombar ou
bloqueio anestésico regional
Vantagens das HBPMs em relação a HNF
• Podem ser usadas no domicílio (SC x IV)
• Relações dose-resposta previsíveis
• Maior biodisponibilidade
• Tempo de meia-vida mais longo
• Administração uma ou duas vezes ao dia
FONDAPARINUX

• Heparina sintética
• Diminui riscos de contaminações e reações (por
ser sintética)
• Inibe especificamente Xa
• Peso 1714 dalton– mínima fração de HNF
• Aumenta a velocidade de inibição da AT III sobre
Xa 300 vezes
• Não tem efeito sobre a trombina
• Uso subcutaneo, sem necessidade de
monitorização
• Excreção renal – cuidado com pacientes DRC
 FONDAPARINUX
• Biodisponibilidade SC: 100 %
Tempo de vida media: 17-21 h; prolongado com insuficiencia renal
• Pico plasma SC: 2-3 horas
• Excreção: urinária

Doses:
Adultos
Profilaxia: SC Adults ≥50 kg: 2.5 mg DIA .
Nota: para uso profilático contraindicada em pacientes com peso inferior a 50 kg.

Insuficiencia renal
Clcr 30-50 mL/minuto: redução da dose em 50%
Clcr <30 mL/minuto: contraindicado
 ANTAGONISTAS DE TROMBINA

• A hirudina natural foi isolada pela primeira

vez em 1950 das glândulas salivares da
sanguessuga medicinal europeia (Hirudo
medicinalis).
• Para seu uso clínico, a hirudina é produzida
por técnicas de DNA recombinante;
 ANTAGONISTAS DE TROMBINA

Ativação da cascata da coagulação do sangue resulta na

formação da trombina. A trombina funciona como
um pró-coagulante pela catalisação da conversão do
fibrinogênio em fibrina.

A formação da trombina, evento final da cascata da

coagulação, parece estar implicada na formação de
trombos oclusivos nas coronárias (trombogênese),
originando infarto agudo do miocárdio (IAM), angina
instável e reoclusões após angioplastia coronária (AC).

A hirudina é o protótipo do grupo dos inibidores

específicos da trombina, constituído também por
hirulog, hirugen e o argatroban.
ANTAGONISTAS DE TROMBINA

Não recomendado para gestantes nem

lactantes;

Desirudina e irudina – recomendado

para cirurgias ortopédicas
ANTAGONISTAS DA TROMBINA
Inibidores diretos da Mecanismo de ação Considerações
trombina (bivalirudina, Perioperatórias
lepirudina, argatroban e
dabigatran)

Bloqueia a capacidade da Não há antagonista

trombina de converter direto
fibrinogênio em fibrina, ativa os
fatores de coagulação XI, X, XII e O uso contínuo aumenta
plaquetas. o risco de sangramento
perioperatório.
Inibem trombina diretamente ,
Não depende de ATIII

Não afeta função plaquetária

ANTAGONISTAS DE TROMBINA

Inibidores diretos da trombina Considerações Perioperatórias

(bivalirudina, lepirudina,
argatroban e dabigatran)

Bivalirudina Inibidor direto da trombina mais utilizado

Meia-vida curta pode permitir o metabolismo

da droga em todos os pacientes exceto
naqueles com insuficiência renal
 ANTAGONISTA DA VITAMINA K

O anticoagulante oral mais usado em todo o mundo;

1948: lançado no mercado com agente raticida;

Acredita-se que o chefe da polícia secreta soviética assassinou Josef Stalin por
envenenamento por varfarina – causa da morte hemorragia cerebral;

1954 aprovado pela FDA para uso em humanos

 ANTAGONISTA DA
VITAMINA K

A hidroquinona (forma reduzida e ativa da vitamina), atua como

cofator para uma enzima carboxilase, responsável pela reação de
carboxilação de resíduos de ácido glutâmico (Glu) presentes em
proteínas dependentes de vitamina K.

A carboxilação do Glu, por sua vez, leva a formação do ácido γ-

carboxiglutâmico (Gla), tornando as proteínas biologicamente
ativas.
 ANTAGONISTAS DA VITAMINA K

Uma parte importante do metabolismo de vitamina K

está relacionada a sua via de recuperação, denominada
de ciclo da vitamina K.

 Quando um resíduo de glutamato é carboxilado, a

vitamina K sofre oxidação, gerando 2,3-epoxi vitamina K.
Que convertido novamente à sua forma ativa, pela ação
da enzima microssomal, epoxi redutase de vitamina K e
uma ou mais quinona redutases de vitamina K.

ANTAGONISTAS DA VITAMINA K: warfarina e

dicumarol atuam bloqueando a redução do epóxido de
vitamina K, impedindo o processo de reutilização da
vitamina.
 ANTAGONISTA DA VITAMINA K
• O papel mais conhecido da vitamina K está relacionado com a
sua ação no processo de coagulação sanguínea.

• Varfarina: Inibe a époxido redutase da vitamina K, impedindo a

formação da vitamina k (forma ativa)

• Cofator necessário para a carboxilação dos fatores de

coagulação

• Inibe a síntese hepática de proteínas envolvidas na coagulação:

fatores II (pró-trombina), VII, IX e X (fatores de coagulação) e
ativa a síntese das proteínas C, S e Z (inibidoras da coagulação).
inibir a formação de fatores 2,7,9,10
e vai induzir a produção de proteica csz que sao anticoagulantes
ANTAGONISTA DA VITAMINA K

antidoto = só dar vitamina K

AVALIAÇÃO LABORATORIAL - VARFARINA

• Acompanhamento do INR (RAZÃO

NORMALIZADA INTERNACIONAL ou RNI;

• Busca-se a faixa entre 2 a 3;

 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
• APIXABANA (eliquis) Fármacos de início rápido;

• RIVAROXABANA (Xarelto) Sem necessidade de monitorização laboratorial;

• DABIGATRANA (Pradaxa)
Sem interações alimentares;
 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS

• Atuam inibindo
diretamente os fatores de
coagulação;

• rivaroXAbana e apiXAbana
– inibem o fator XA ;

• Dabigatrana – inibe o fator

IIa;
NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS

APIXABANA:
Inibe o fator X ativado (FXa);

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com DRC leve a moderada;

Clearance de creatinina < 15 – não estabelecida na literatura;

Não recomendado em pacientes com doença hepática grave;

Não recomendado para menores que 18 anos, gestantes e lactantes;

 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
RIVAROXABANA
Inibidor direto do FXa – uso oral
Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo
Meia vida: 5 - 9 hs (11 – 13 hs em idosos)
Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs
Biodisponibilidade: 60 – 80 %
Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%)
 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS

RIVAROXABANA : INDI
 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
DABIGATRANA

Inibidor da trombina por via oral

Pró-droga convertida em dabigatran

Meia-vida de 14-17 hs

Excreção renal

Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e

quadril)
1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580.
2. Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111.
3. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482.
4. Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis
and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France.
5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:1757-1766.
NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
 Varfarina
Varfarina

✓ Varfarina
✓ Rivaroxaban

Varfarina
 AGENTES FIBRINOLÍTICOS
Os fibrinolíticos pertencem a uma classe de
medicamentos especializada em promover a lise da
fibrina e a consequente dissolução do trombo.

Esse efeito baseia-se na transformação do

plasminogênio em plasmina, potente enzima
proteolítica.

A sua aplicação nas diferentes síndromes

cardiovasculares agudas alterou o curso natural do
infarto agudo do miocárdio, da embolia pulmonar e do
acidente vascular cerebral isquêmico agudo.

Na prática, temos três gerações de fibrinolíticos

disponíveis: estreptoquinase, alteplase e tenecteplase,
essa última com alta afinidade à fibrina.
 AGENTES FIBRINOLÍTICOS
Os fibrinolíticos são classificados quanto a sua geração e especificidade à fibrina:

• Primeira geração Estreptoquinase (SK): molécula derivada do estreptococo, antigênica, ativa tanto o
plasminogênio circulante quanto o ligado a fibrina. Não é fibrino-específico e lisa diversos fatores da
coagulação. Reações alérgicas e hipotensão ocorrem em 5% dos casos.

• Segunda geração r-tPA alteplase (fator ativador do plasminogênio tecidual recombinante): molécula de
síntese genética, é a mesma do endotélio humano. É fibrino-específico, não antigênica, raramente
causa reações alérgicas ou hipotensão arterial.

• Terceira geração TNK = tenecteplase: algumas modificações da molécula do r-tPA proporcionou

aumento da meia-vida, maior resistência ao PAI(inibidor do ativador do plasminogênio) e alta afinidade
à fibrina. As doses e o tempo de infusão variam conforme a indicação nas diferentes síndromes
cardiovasculares agudas.
 AGENTES FIBRINOLÍTICOS

Prioritária no tratamento do IAM com supra ST nas primeiras 12 horas de evolução, possibilitando a recanalização coronariana
e interrupção do dano ao miocárdio.

TERAPIA FIBRINOLÍTICA: O salvamento máximo do miocárdio ocorre quando a aplicação de fibrinolítico é feita em curto
espaço de tempo (ideal < que 30 minutos; possível até 12 horas).

CONTRA-INDICAÇÕES AO USO DE TROMBOLÍTICO:

1 – Contra-indicações absolutas: AVCH (HEMORRÁGICO) a qualquer tempo, AVCI (ISQUEMICO) com menos de 3 meses,
malformação arteriovenosa do SNC, neoplasia maligna do SNC, neurocirurgia (menos de 3 meses), sangramento
gastrointestinal no último mês, sangramento ativo presente (exceto menstruação), dissecção aórtica suspeita, doenças
terminais.

2 – Contra-indicações relativas: Ataque isquêmico transitório nos últimos 3 meses, terapia com anticoagulantes orais, gravidez
ou período de pós-parto com menos de 1 semana, punção vascular não compressível, ressuscitação cardiopulmonar
traumática, HAS não controlada (maior ou igual a 180/110 mmHg), doença hepática avançada, endocardite infecciosa, úlcera
péptica ativa, exposição prévia a estreptoquinase).

OBS: IAM SEM SUPRA NÃO UTILIZA TROMBOLÍTICOS: não obstrução total do vaso