ANTICOAGULANTES

Prof: Yonara Brilhante

 ANTICOAGULANTES

Os anticoagulantes são uma classe de medicamento que

atuam na inibição dos fatores de coagulação (ex.: heparina)
ou na interferência na síntese desses fatores (ex.:
antagonistas de vitamina K). Juntos com os trombolíticos e
anti-agregantes, as três classes de fármacos são
empregadas no tratamento de disfunções da homeostasia.
Os principais anticoagulantes são: heparina; argatrobana;
bivalirudina e desirudina; fondaparinux; dabigatrana;
rivaroxabana e apixabana; e varfarina.
Os anti-agregantes plaquetários possuem a menor potência
homeostática, quando comparado com os outros dois, atuando
somente na etapa de agregação plaquetária.
Estes fármacos agem na profilaxia em pacientes com doença
vascular, placa aterosclerótica e risco de fissura endotelial,
evitando-se um possível evento cardiovascular. Tanto
os anticoagulantes quanto os trombolíticos/fibrinolíticos atuam
na etapa da coagulação, desfazendo os trombos nos vasos
sanguíneos. O que muda entre eles é a sua potência e,
consequentemente, o tempo de sua eficácia. Os
trombolíticos são os mais potentes, desfazendo o trombo
imediatamente. Já os anticoagulantes, desfazem em
semanas ou meses.
No entanto, quanto maior a potência, maior é o risco de
sangramento. Assim, é importante ponderar a necessidade
de usar ou um ou outro, analisando, individualmente, os
riscos e benefícios do uso de qual. Geralmente, usa-se
anticoagulante como profilaxia e tratamento, em caso de
trombos venoso ou em câmara cardíacas.
 O uso e atuação dos
Anticoagulantes

Os anticoagulantes são usados tanto no tratamento como na profilaxia de eventos

tromboembolíticos relacionados a patologias de base como fibrilação atrial,
tromboembolismo venoso profundo e pulmonar (TVP e TEP), uso de próteses
valvares, associadas a cardiopatias estruturais ou secundárias a complicações
de um infarto, etc.
Assim, eles atuam impedindo a ocorrência de trombose, limitando a lesão por
reperfusão. No entanto, deve-se ponderar a necessidade e qual dosagem
ideal para que haja uma resposta normal à lesão vascular sem muito risco de
sangramento.
Por isso, a dose ideal e segura dos anticoagulantes é pautada por meio de
exames laboratoriais como o tempo de protrombina (TP) e o índice internacional
normalizado (INR), auxiliando na manutenção entre o poder terapêutico desse
fármaco e seu efeito adverso principal: sangramento.
Os valores de referências respectivos de cada exame são:
•TP: 10 e 13 segundos;
•INR/RNI: 0,8 a 1. No entanto, em caso de pacientes com alguma patologia
homeostática em uso de anticoagulantes orais, consideramos como valor de referência
entre 2 e 3.
Os principais anticoagulantes
são: heparina; argatrobana; bivalirudina e desirudina; fondaparinux; da
bigatrana; rivaroxabana e apixabana; e varfarina.
Antagonistas da Vitamina K; Heparina; Inibidores seletivos do fator Xa; Inibidores diret
Anticoagulantes orais (antagonista da vitamina K): Ligam-se à e bloqueiam a enzima epóxido
impedindo a ativação da vitamina K, e consequentemente, impede a formação dos fato
Exemplo: Varfarina (ação lenta, pois os fatores de coagulação demoram horas/dias até
depurados); Fenindiona.
Efeitos indesejados: teratogênicos; hepatotoxicidade; por se ligarem fortemente a prot
podem ter interação com outros medicamentos, como os AINES.
Heparina: podem ser não fracionadas (maior peso) e fracionadas. Heparina não fraciona
combinar com a antitrombina3 e com outros fatores, como o Xa e a trombina; a hepari
restrita a se ligar a antitrombina. Antitrombina se liga a heparina e inibem o fator Xa, in
trombina. Não é teratogênico. Exemplos: Enaxaparina; dalteparina e linzapina (baixo p
Efeitos indesejados: osteoporose; hipoaldosteronismo; hipersensibilidade; trombocitop
(por anticorpos, contra a heparina administrada).
O antídoto é a Protamina, um antagonista químico.
Inibidores seletivos do fator Xa: não há interação com a trombina; apenas com a antitromb
fator Xa por consequência. Exemplo: Fondaparinux.
Não pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal.
Inibidores direto da Trombina: se ligam diretamente a trombina, não permitindo formação
Exemplo: Hirudina; Lepirudina; Desirudina; Bivalirudina; Argatroban (mais específico, p
ligar ao sítio ativo da trombina). Resposta rápida.
•Fibrinolíticos
T-PA, que estimula o plasminogênio a se converter em plasmina, e degradar fibrinogên
Estreptoquinase; Alteplase; Tenecteplase; Reteplase
Usados em trombose e embolia mais severos. Não há medicamentos que ajam no IAP.
Anticoagulantes orais (NOACS):
comparativo das drogas disponíveis no
Brasil
Medicação Inibição alvo Eliminação

Dabigatrana (Pradaxa®) Trombina 80% Renal 20% Hepática

Rivaroxabana (Xarelto®) FXa 35% Renal 65% Hepática

Apixabana (Eliquis®) FXa 25% Renal 75% Hepática

Edoxabana (Lixiana®) FXa 35% Renal 65% Hepática

 Fisiologia da coagulação

Após um traumatismo físico, o sistema vascular ativa um processo

fisiológico através de uma série de interações complexas entre
plaquetas, células endoteliais e a cascata de coagulação. O resultado
disso culmina na hemostasia, com objetivo de minimizar a perda
sanguínea resultante de tal agressão.
Dentre as fases dessa hemostasia, em uma ordem cronológica, temos:
1) adesão plaquetária na superfície subendotelial exposta; 2) ativação
plaquetária, liberando mediadores químicos para o início da agregação;
3) aglutinação plaquetária, onde mais plaquetas são reunidas para se
agregarem em um tampão plaquetário; 4) formação do coágulo; e
5) fibrinólise, onde há ativação da via fibrinolítica, limitando o
crescimento do coagulo e dissolvendo a rede de fibrina a medida que
ocorre
𝗈 a cicatrização.
Os anticoagulantes atuam na etapa 4, em que há a formação do
coágulo sanguíneo. Este processo de coagulação, que gera a trombina,
ocorre por meio de duas vias interrelacionadas, se envolvendo em uma
cascata de reações enzimáticas através de inúmeras ativações de
fatores plasmáticos.
 PRADAXA Etexilato de Dabigatrana

▶ É indicado para prevenir a formação e migração de coágulos

nas veias (tromboembolismo venoso) em pacientes
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte; para
tratar coágulos em veias profundas (trombose venosa
profunda) e nos pulmões (embolia pulmonar) em pacientes
que receberam anticoagulante injetável
Os efeitos secundários mais frequentes associados a Pradaxa (que podem
afetar mais de 1 em cada 10 pessoas) são hemorragias. Pradaxa é
contraindicado em adultos com disfunção renal grave e crianças com
disfunção renal moderada a grave.
POSOLOGIA

A dose recomendada é de 150 mg por via oral (1 cápsula) 2 vezes ao dia. O

tratamento deve ser mantido por toda a vida. Se você tiver 80 anos ou mais, a
dose diária deve ser reduzida para 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.
 CONTRAINDICAÇÃO

Alergicos à dabigatrana, etexilato de dabigatrana ou a algum dos

excipientes do produto; se tiver mau funcionamento grave dos rins
(insuficiência renal grave); se tiver sangramentos ou algum distúrbio que
afete a coagulação sanguínea; se tiver lesão de órgãos com risco de
sangramento
 INTERAÇÕES

Amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina, cetoconazol,

rifampicina, erva-de- São-João e carbamazepina.
O uso concomitante de PRADAXA com tratamentos que agem na
hemostasia ou coagulação, inclusive com antagonistas da vitamina
K, pode aumentar acentuadamente o risco de sangramento.
No uso para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de
mortalidade vascular, a coadministração de antiplaquetários
(inclusive AAS e clopidogrel) e AINEs aumentam o risco de
sangramento (vide “Advertências e precauções”).
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados
pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou
indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Portanto,
não se espera interações medicamentosas nesse sentido.
Especificamente em pacientes com 75 anos ou mais, o risco de
sangramento, incluindo gastrintestinal, aumenta com o uso
concomitante de antiplaquetários ou inibidores potentes da P-gp.
 INTERAÇÕES INIB PLA

ácido acetilsalicílico (AAS):o efeito da administração concomitante

no risco de sangramentos foi estudado em pacientes com fibrilação
atrial em um estudo de Fase II no qual foi aplicada administração
randomizada de AAS. Com base em análise de regressão logística,
a coadministração de AAS e 150 mg de etexilato de dabigatrana
duas vezes ao dia pode aumentar o risco de qualquer sangramento
de 12% para 18% e 24% respectivamente com AAS 81 mg e 325 mg.
A partir dos dados obtidos no estudo de Fase III RE-LY, observou-se
que a coadministração de AAS ou clopidogrel com etexilato de
dabigatrana nas doses de 110 ou 150 mg duas vezes ao dia pode
aumentar o risco de sangramento maior. A elevação na taxa de
eventos de sangramento na coadministração com AAS ou
clopidogrel foi, entretanto, também observada com a varfarina.
 AINEs

administrados em curto prazo para analgesia peri-operatória

demonstraram não estar associados com o aumento do risco de
sangramento quando administrados em conjunto com PRADAXA.
Há evidências limitadas com relação ao uso regular de AINEs com
meias-vidas inferiores a 12 horas durante o tratamento com
PRADAXA, e isto não sugere qualquer risco adicional de
sangramento. No estudo RE- LY, em pacientes utilizando PRADAXA
ou varfarina para prevenção de AVC, o risco de sangramento
aumentou em todos os grupos.
 CLOPIDODREL

Em um estudo de Fase I em voluntários jovens e saudáveis do sexo

masculino, a administração concomitante de etexilato de
dabigatrana e clopidogrel não resultou em qualquer prolongamento
adicional dos tempos de sangramento capilar em comparação à
monoterapia com clopidogrel. Além disto, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de
dabigatrana e as medidas de coagulação para o efeito de
dabigatrana, TTPa, ECT ou TT (anti FIIa), ou a inibição da agregação
plaquetária como medida do efeito de clopidogrel, permaneceram
essencialmente inalterados na comparação entre o tratamento
combinado e as respectivas monoterapias. Com uma dose de
ataque de 300 ou 600mg de clopidogrel, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de
dabigatrana aumentou em cerca de 1,3-1,4 vezes (+30 a 40%); vide
item referente ao AAS acima.
Antiplaquetários ou outros anticoagulantes: o uso concomitante
pode aumentar o risco de sangramento.
 XARELTO RIVAROXABANA

Xarelto (rivaroxabana) é indicado para prevenção de derrame

(AVC) e de formação de coágulo em outros vasos sanguíneos
(embolia sistêmica) em pacientes adultos com arritmia do coração
(fibrilação atrial não-valvular) que apresente um ou mais fatores de
risco, como insuficiência cardíaca congestiva, pressão alta, 75 anos
de idade ou mais, diabetes mellitus, derrame ou ataque isquêmico
transitório anteriores. Xarelto (rivaroxabana) é indicado para o
tratamento de trombose nas veias profundas e prevenção de
trombose nas veias profundas e embolia pulmonar recorrentes
apóstrombose aguda nas veias profundas, em adultos. Xarelto
(rivaroxabana) é indicado para o tratamento de embolia pulmonar e
para prevenção de embolia pulmonar e trombose nas veias
profundas recorrentes, em adultos.
 AÇÃO

A substância ativa de Xarelto é a rivaroxabana, que pertence a um

grupo de medicamentos chamados de agentes antitrombóticos, os
quais impedem a formação do trombo, ou seja, impedem a
coagulação do sangue no interior do vaso sanguíneo. Xarelto
(rivaroxabana) age inibindo a ação do fator de coagulação Xa
(elemento necessário para a formação do coágulo) e reduz assim a
tendência do sangue a formar coágulos.
 CONTRA INDICAÇÃO

- se você for alérgico (hipersensível) à rivaroxabana ou a qualquer

outro componente de Xarelto (rivaroxabana). Os componentes do
produto estão listados no início da bula;
- se você está com sangramento que requer cuidados especiais
(por exemplo, hemorragia intracraniana, hemorragia gastrintestinal);
- se você tem doença do fígado associada à coagulação deficiente
e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes
cirróticos com Child Pugh B e C;
- se você está grávida ou amamentando.
Não use Xarelto (rivaroxabana) e fale com seu médico se qualquer
um dos eventos acima se aplicar a você.
 USO ORAL

Sempre use Xarelto (rivaroxabana) exatamente como informado por seu médico.
Xarelto (rivaroxabana) 15 mg e Xarelto (rivaroxabana) 20 mg devem ser tomados
junto com alimentos. Xarelto (rivaroxabana) 10 mg pode ser tomado com ou sem
alimento. Os comprimidos de Xarelto (rivaroxabana) devem ser ingeridos
preferencialmente com água. Se você apresentar dificuldade para engolir o
comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar
Xarelto (rivaroxabana). O comprimido de Xarelto (rivaroxabana) pode ser triturado
e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã,
imediatamente antes da utilização. Uma vez que você tenha ingerido a mistura
do comprimido, você deve se alimentar logo em seguida. Se necessário, seu
médico poderá administrar o comprimido triturado de Xarelto (rivaroxabana) por
uma sonda gástrica. Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida
sobre o uso do produto. Tome os comprimidos mais ou menos na mesma hora do
dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar. Seu médico irá decidir por quanto tempo você
irá continuar o tratamento.
 CONTRA INDICAÇÃO

é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à

coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo
pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.
Revisão de Hemostasia
A hemostasia tem por objetivo manter em equilíbrio as propriedades
trombóticas e antitrombóticas. Visa manter sangue em seu estado fluido e
livre de coágulos, garantindo a perfusão de diferentes tecidos,
interrompendo a perda de sangue por um vaso lesado formando um
coágulo de forma rápida e localizada, evitando que isso aconteça de forma
desregulada levando a eventos tromboembólicos.
As bases gerais do processo de controle da hemostasia quando há um
momento de perda de sangue são:
Vasoconstrição —> Hemostasia Primária —> Hemostasia Secundária —>
Regulação da Hemostasia
•Vasoconstrição: ato reflexo e inicial.
Com a lesão vascular, a camada subendotelial fica exposta e libera endotelina
(potente vasoconstritor), há também exposição e liberação de outros fatores como
colágeno, fator de von Willebrand (FVW) e fator tecidual.
•Hemostasia Primária: envolve a participação de plaquetas.
As plaquetas passam a se aderir à região em que há falha no revestimento
endotelial. A adesão inicial é fraca e simples, mas as plaquetas se ativam e passam
por alterações em seu formato, adquirindo pseudópodes e começam a liberar
grânulos (ADP, tromboxano), que promovem a agregação de mais plaquetas que
amplificam essa reação. A ligação entre as plaquetas e entre a plaqueta e o colágeno
exposto é mediado por receptores glicoproteicos (GP).
Receptor GP IIb/IIa: ligação de uma plaqueta a outra com a ajuda do fibrinogênio.
Receptor GP Ib: ligação do colágeno com a plaqueta, com a ajuda do fator de Von
Willebrand (FVW).
•Hemostasia Secundária: forma um tampão mais firme e estável, com a presença de fibrina.
O fator tecidual liberado trabalha na região fosfolipídica das membranas das
plaquetas agregadas, e inicia o processo de ativação dos fatores de coagulação
(proenzimas inativas sintetizadas no fígado e ativadas por proteólise).
Os fatores de coagulação passam normalmente pela corrente sanguínea, até
encontrarem os fatores teciduais e serem ativados na superfície da plaqueta, e
desencadearem a cascata de coagulação e formação de fibrina.
Há formação da fibrina por duas vias, a depender do fator estimulante (podem
ocorrer simultaneamente): via Extrínseca e via Intrínseca
Via Extrínseca: nessa via, quem começa a primeira ativação é o
fator tecidual, por conta da lesão endotelial.
Via Intrínseca: ativada em contato por exposição do colágeno ou
endotoxinas.
Tanto por via Extrínseca, quanto por via Intrínseca, a via comum
é a ativação do fator X (produzido pelo fígado), o qual atua na
protrombina (fator II), formando trombina.
A trombina, por sua vez, atua no fibrinôgenio, formando fibrina e
a estabiliza pela atuação no fator XIII que leva a polimerização.
simultaneamente): via Extrínseca e via Intrínseca.
•Regulação da Hemostasia: dissolução do coágulo.
A trombina, além de seu papel na cascata de coagulação, atua
também liberando fatores de crescimento que ajudam a reparar
o endotélio lesado. A trombina ativa o endotélio, o qual, após ser
reparado, libera óxido nítrico (vasodilatador), prostaciclina
(vasodilatador) e t-PA (fator ativador do plasminogênio). TPA
atua no plasminogênio, formando plasmina, que degrada fibrina,
enfraquecendo o coágulo.
Quando o endotélio é reparado, há liberação de fatores
fibrinolíticos que contribuem para a dissolução do coágulo. Antes
que a trombina favoreça a dissolução do coágulo, ela produz IAP
(Inibidor do Ativador de Plasminogênio), que inibe o t-PA.
OBS: trombose é a formação patológica de um tampão dentro da
vasculatura na ausência de sangramento.
Trombo arterial: relacionado à agregação plaquetária. Pode levar a
isquemia, geralmente com relação a aterosclerose.
Trombo venoso: formado basicamente por fibrina. Relacionado a
defeitos de válvulas, prejudicando a circulação.
Êmbolo: trombo que saiu de seu local de origem e obstrui um
vaso distante.
Farmacoterapia
Fármacos que Promovem a Hemostasia
São fármacos utilizados em processos de hemorragia, estimulando a formação
de tampão.
Hemostáticos
obtidos do plasma fresco podem seu usados no tratamento de hemofilia.
Vitamina K: No fígado, há a formação de fatores de coagulação. A vitamina K,
ativada pela enzima epóxido redutase, colabora na formação dos fatores de
coagulação. A vitamina K é absorvida no Intestino Delgado e requer bile e suco
pancreático para ser corretamente aproveitada. Usada no tratamento e
prevenção de sangramentos, como no caso contínuo de uso de
anticoagulantes.
 ANTIFIBRINOLÍTICOS

Uso restrito ao ambiente hospitalar, em situações com risco de

sangramento. Atua inibindo a fibrinólise.
Aprotinina: atua bloqueando a plasmina, mas foi retirada do
mercado por risco de AVC e insuficiência renal aguda.

Ácido Tranexâmico/ Ácido Aminocapróleo: bloqueiam

o plasminogênio e a plasmina ao se ligarem diretamente a eles.
Usado em situações em que se espera sangramento, como no
pós- operatório.
Ácido tranexâmico pode ser usado localmente para tratamento
do melasma, pois a plasmina também está relacionada com a
produção de melanina.
Fármacos para doenças Trombóticas e Tromboembólicas
•Antiplaquetários: Utilizados principalmente no tratamento de eventos tromboembólicos,
como infarto, AVE, etc.
Classificações:
Inibidores das ciclo-oxigenases: atua principalmente na COX-1, a qual tem função
constitutiva relacionada principalmente com efeitos circulatórios fisiológicos. A
COX-1 promove a produção do tromboxano A2, o qual estimula a vasoconstrição e a
agregação plaquetária. Assim, os inibidores da COX atuam impedindo a agregação
plaquetária. Exemplos: Aspirina; AAS.
Inibidores da GPIIb-IIIa: inibe a agregação plaquetária. Exemplos: Abciximabe;
Eptiibatida; Tirofibana. Os dois últimos são derivados de venenos de animais,
apresentando meia vida mais longa.
Inibidores da fosfodiesterase PDE: A PDE impede quantidades aumentadas de AMPc e
GMPc, pois os degrada. Assim, quando se inibe a PDE, há aumento dos níveis de
AMPc e GMPc. O nível aumentado dessas substâncias dificulta a agregação
plaquetária. Os altos níveis de AMPc podem levar a vasodilatação, que por sua vez
pode levar a sequestro coronariano e consequente angina. Exemplos: Dipiridamol
(anticoagulante fraco).
Antagonistas do receptor de ADP: atuam no P2y12, ocupando o sítio de ligação e
antagonizando o ADP. O P2y12 é um receptor que forma ligação mais forte entre as
plaquetas quando ativado pelo ADP e mantem os níveis de AMPc baixos. Exemplos:
Ticlodipina; Clopidogrel; Prasurgrel; Ticagrelor.
Utilizando esses antiplaquetários em combinação com inibidores da bomba de
prótons há redução do efeito do medicamento, pois eles competem pela mesma