ARTIGO DE REVISO 211

Rev Bras Hipertens vol.16(4):211-214, 2009.

RESUMO
Diurticos, especialmente tiazdicos e correlatos, tm sido
utilizados no tratamento da hipertenso arterial h mais
de 40 anos e permanecem como uma das cinco classes
de medicamentos anti-hipertensivos de primeira linha.
Diurticos continuam sendo utilizados em monoterapia,
mas sobretudo em associaes xas ou no, com os de-
mais agentes anti-hipertensivos devido potencializao
de seus efeitos redutores da presso arterial. So frma-
cos de baixo custo e boa tolerabilidade. Suas principais
reaes adversas relacionam-se a distrbios eletrolticos
e metablicos, os quais se tornaram menos frequentes e
menos intensos com a utilizao de doses menores do que
as empregadas inicialmente. Neste artigo so discutidos
os principais efeitos colaterais do uso crnico dos diurti-
cos, bem como as consequncias de algumas interaes
medicamentosas com outros agentes anti-hipertensivos
e frmacos em geral.
PALAVRAS-CHAVE
Diurticos, anti-hipertensivos, reaes adversas, intera-
es medicamentosas.
Diurticos
Diuretics
Michel Batlouni
1
ABSTRACT
Diuretics, especially tiazides and correlates, have been
used in the treatment of the arterial hypertension for
more than 40 years and remain as one of the ve Top line
antihypertensive classes. Diuretics continue being used in
monotherapy, but over all in associations, xed or not, with
the other antihypertensive agents due the potencialization
of its reducing effect of the arterial pressure. They are
drugs of low cost and good tolerability. Their main adverse
reactions are related to electrolytic and metabolic disturbs,
which have become less frequent and less intensive with
the use of lower doses in comparison with the doses
employed initially. In this article the main collateral effects
of the chronic use of diuretics, are discussed as well as
the consequences of some drugs interactions with other
antihypertensive agents and drugs of general uses.
KEYWORDS
Diuretics, antihypertensive drugs, adverse reactions, farma-
cological interactions.
1 Consultor cientco do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC). Docente-livre de Clnica Mdica da Universidade Federal de Gois (UFG). Professor de ps-graduao
em Cardiologia da Universidade de So Paulo (USP-IDPC).
Correspondncia para: Michel Batlouni. Alameda dos Anapurus, 238 040087-000 So Paulo, SP. E-mail: m.batlouni@terra.com.br
De acordo com a frao mxima excretada do sdio ltrado e
seus princpios locais de ao no nfron, os diurticos disponveis
em nosso meio podem ser assim classicados: 1) Diurticos de
alta eccia (> 15%) ou potentes, com ao na poro espessa
ascendente na ala de Henle, como furosemida e bumetanida;
2) Diurticos de eccia mdia (5% a 10%), com ao na poro
inicial do tbulo distal: tiazdicos e correlatos clorotiazida,
hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida; 3) Diurticos fracos
ou adjuntivos ( 5%), em geral poupadores de potssio, com
ao na poro nal do tbulo distal (troca de Na
+
, K
+
/H
+
)
amilorida, triantereno e espironolactona, este ltimo antagonista
competitivo da aldosterona
1
.
Recebido: 10/6/2009 Aceito: 17/9/2009
Diurticos
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Os diurticos triazdicos tm sido utilizados no tratamento da
hipertenso arterial h mais de 40 anos e permanecem como
uma das cinco classes de medicamentos anti-hipertensivos de
primeira linha, tanto em monoterapia como especialmente em
associao.
Juntamente com os betabloqueadores, diurticos tiazdicos
foram os frmacos mais utilizados no tratamento da hipertenso
arterial, nos ltimos 40 anos, com eccia comprovada na redu-
o da morbidade e da mortalidade relacionadas doena. So
medicamentos de baixo custo e boa tolerabilidade e apresentam
efeitos potencializadores para os demais anti-hipertensivos. No
obstante a introduo de novos frmacos para o tratamento da
hipertenso arterial nos ltimos 25 anos, com diferentes me-
canismos farmacolgicos, os diurticos devem ser, na maioria
dos casos, associados ao esquema teraputico.
Considerando que os diurticos so usados cronicamente,
por vezes durante toda a vida, importante assinalar as reaes
adversas suscetveis de ocorrer nessa circunstncia, sobretu-
do eletrolticas e metablicas. Alm disso, h as interaes
farmacolgicas com outros agentes anti-hipertensivos e com
alguns frmacos utilizados frequentemente no tratamento de
comorbidades associadas
2-4
.
REAES ADVERSAS
Muitas das alteraes eletrolticas e metablicas dos tiazdicos
foram observadas quando se utilizaram inicialmente doses eleva-
das no tratamento da hipertenso arterial (clorotiazida, at 500
mg/dia, hidroclorotiazida ou clortalidona, at 100 mg/dia
5
. Sabe-
se h muito que a curva dose-resposta dos tiazdicos plana,
ou seja, 80% do efeito anti-hipertensivo da hidroclorotiazida
atingido com a dose de 12,5 mg/dia e quase 100% do efeito,
com a dose de 25 mg/dia
6
. Em consequncia, passaram-se a
utilizar doses baixas desses medicamentos (6,25 a 25 mg/dia),
sem perda da eccia anti-hipertensiva, porm com reduo
importante dos efeitos metablicos adversos.
HIPOCALEMIA
Todos os diurticos que agem antes da poro nal do tbulo
controlado distal, como os de ala e os tiazdicos, promovem
aumento da excreo de potssio. A perda urinria desse on
maior com os tiazdicos, devido sua ao mais prolongada,
dicultando a atuao intermitente dos mecanismos de reteno
de potssio. Por ser um on intracelular, a decincia absoluta
de potssio difcil de determinar. Na prtica clnica, porm, a
determinao de potssio srico oferece um ndice indireto do
potssio intracelular
7
.
Em pacientes tratados com benzotiadiazinas em doses
baixas e sem suplementao de potssio, a hipocalemia rara
e, quando ocorre, leve, no havendo necessidade de correo
ativa, exceto se o potssio srico for inferior a 3 mEq/L. Nessa
condio, o uso associado de diurtico poupador de potssio
mais ecaz que a suplementao oral de sais de potssio, alm
de corrigir possvel hipomagnesemia
8
. Entretanto, em pacientes
com insucincia renal, o uso de diurticos poupadores de po-
tssio pode induzir hiperpotassemia grave. A hipomagnesemia,
concomitante hipotassemia induzida por diurticos, pode
dicultar a correo da depleo de potssio intracelular e ter
participao importante na gnese de arritmias em pacientes
digitalizados ou aps infarto agudo do miocrdio
9
.
A associao de betabloqueadores, inibidores da enzima
conversora da angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos recep-
tores ATI da angiotensina (BRA) aos tiazdicos diminui o risco de
hipopotassemia. A associao dos dois ltimos frmacos requer
monitorao mais frequente da calemia, principalmente quando
utilizados em combinao com diurticos poupadores de potssio.
Estes no devem ser administrados em presena de insucincia
renal, pelo risco de desenvolver hiperpotassemia grave.
BALANO DE CLCIO
Os diurticos tiazdicos diminuem a excreo urinria de clcio
10
.
Esse efeito ocorre em indivduos normais e em pacientes com
hipercalciria idioptica ou hiperparatireoidismo primrio. Tiaz-
dicos tm sido utilizados para prevenir a formao de clculos
renais recorrentes e tambm na preveno da desmineralizao
ssea. Ao contrrio, os diurticos de ala aumentam a excre-
o urinria de clcio, efeito esse utilizado no tratamento da
hipercalcemia
11
.
METABOLISMO GLICDICO
Os efeitos adversos dos tiazdicos no metabolismo de glicose
em pacientes diabticos tm sido observados desde a sua
introduo na prtica clnica
12
. Entretanto, o desencadeamento
de intolerncia glicose, em pacientes no diabticos em uso
crnico de tiazdicos, controverso. Um estudo com seguimento
de 10 anos mostrou que o tratamento com diurticos tiazdicos
em doses baixas, associado suplementao de potssio, no
piorou a tolerncia glicose
13
. A hipotassemia tem sido apon-
tada como possvel mecanismo siopatognico relacionado
alterao do metabolismo de carboidratos.
O uso contnuo de diurticos de ala induz alteraes mni-
mas no metabolismo da glicose, provavelmente pela ao de
curta durao, ensejando que mecanismos compensatrios
sejam utilizados para neutralizar os efeitos relacionados into-
lerncia glicose
14
. Entretanto, se vrias doses de diurticos
de ala forem utilizadas durante o dia, os efeitos metablicos
passam a ser similares.
HIPERCOLESTEROLEMIA
Diversos estudos mostraram a potencialidade de diferentes
diurticos em elevar as concentraes sricas de colesterol total
e as fraes LDL e VDL, alm dos triglicrides
15-16
. Entretanto,
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Diurticos
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a maioria dos estudos foi de curta durao e contraverso
se essas alteraes persistem durante o uso prolongado em
hipertensos. Independentemente dos mecanismos e da durao
dessas alteraes, sua ocorrncia implica avaliao peridica
das concentraes lipdicas sricas, dieta adequada e uso de
hipolipemiantes. Eventualmente, a troca do diurtico por agente
anti-hipertensivo de outra classe recomendvel.
HIPERURICEMIA
Hiperuricemia est presente em cerca de 25% dos hipertensos
no tratados. O uso contnuo de diurticos pode elevar as con-
centraes sanguneas de cido rico em at 50% dos pacientes.
O mecanismo principal responsvel por esse efeito relaciona-se
reduo do volume extracelular causado pelos diurticos. Entre-
tanto, apenas 2% a 3% da populao tratada com esses frmacos
desenvolve quadro clnico de gota ou clculos renais
17
. Probenecida,
frmaco que aumenta a excreo renal de cido rico, est indicada
para o tratamento da hiperuricemia induzida por diurticos.
OTOTOXICIDADE
Esse efeito observado apenas com os diurticos de ala, prin-
cipalmente como o cido etacrnico (j retirado do mercado) e
mais raramente com furosemida. A bumetamida menos txica
que a furosemida
18
. A leso ocorre na stria vascularis e mais
frequente com o uso de altas doses, em presena de insucin-
cia renal ou em associao com outros agentes nefrotxicos,
principalmente antibiticos aminoglucosdeos.
IMPOTNCIA
outro tema controverso. No estudo Medical Research Council
(MRC), a queixa de impotncia foi referida duas vezes mais entre
os homens que utilizaram tiazdicos, em comparao aos que
usaram placebo ou betabloqueador
19
.
Estudos que avaliaram a qualidade de vida apresentaram
resultados concordantes.
GINECOMASTIA
A competio da espironolactona pelos mesmos receptores da
di-hidroxitestosterona pode induzir a ocorrncia de ginecomastia
em proporo signicativa de homens tratados com aquele
frmaco. Esse sintoma foi relatado em 10% dos pacientes do
estudo RALES, que receberam espironolactona na dose de 25 a
50 mg/dia, levando ocasionalmente supresso do frmaco
20
.
INTERAES COM OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS
Em monoterapia, diurticos so to ecazes na reduo da mor-
bimortalidade em pacientes com hipertenso leve a moderada
quanto os demais medicamentos anti-hipertensivos de primeira
linha. Os diurticos so amplamente utilizados em associaes
xas ou no, com todos os demais agentes anti-hipertensivos,
em decorrncia da potencializao de seus efeitos redutores
da presso arterial.
A combinao xa com betabloqueadores utilizada de longa
data e posteriormente com IECA e BRA II, todas apresentando
efeito anti-hipertensivo sinrgico. Com os antagonistas dos
canais de clcio (ACC), no existem associaes fsicas, porm
o efeito benco, sobretudo em idosos.
Em pacientes da raa negra, tiazdico (12,5 a 25 mg/dia)
e di-hidropiridnico de ao prolongada, como anlodipino
(5-10 mg/dia), so preferidos, em funo da maior eccia
em reduzir a presso arterial nessa populao. Por igual razo,
esses dois grupos de frmacos so os preferidos dos idosos,
comumente com hipertenso arterial sistlica isolada
21-24
.
Tiazdicos e bloqueadores -adrenrgicos, como o prazosin,
apresentam interao sinrgica e benca com melhora da
resposta anti-hipertensiva e reduo dos efeitos colaterais
25
.
A hidralazina, vasodilatador de ao direta, pode interferir
na farmacocintica da furosemida, aumentando sua depurao
renal, sem interferir com a meia-vida do frmaco.
Os diurticos ativam o sistema nervoso simptico e o
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), reduzem o
volume circulante e tornam a presso arterial mais dependente
da angiotensina. A administrao concomitante de um IECA
ou BRA bloqueia a gerao e a ao da angiotensina, minimi-
zando o efeito pressrico compensatrio do diurtico, induzido
pela ativao do eixo SRAA. Alm disso, os BRA atenuam os
efeitos metablicos dos diurticos, inclusive, hiperuricemia
(losartana).
A tendncia dos diurticos tiazdicos em causar hipocale-
mia reduzida pela associao de um diurtico poupador de
potssio (amilorida, triantereno, espironolactona), um IECA ou
um BRA. Estudo prospectivo com 1.346 pacientes, seguidos
por oito semanas, mostrou menor incidncia de hipocalemia
no grupo valsartan + hidroclorotiazida em comparao com o
grupo hidroclorotiazida em monoterapia
26
.
Estudo clnico randomizado e controlado comparou a eccia
da monoterapia com hidroclorotiazida e um IECA, o lisinopril,
com a combinao de ambos. A eccia da combinao na
reduo da presso arterial foi maior do que a monoterapia com
ambos os agentes, em doses maiores do que as empregadas
em associao.
Igualmente, foi avaliada a resposta anti-hipertensiva da asso-
ciao de um BRA com hidroclorotiazida comparada monote-
rapia com ambos os agentes. Um estudo fatorial representativo
comparou a eccia do regime teraputico com olmesartana,
10 ou 40 mg/dia, associada hidroclorotiazida (HCT) 12,5 ou
25 mg/dia, com ambos os frmacos isoladamente. Eccia
maior na reduo de presso arterial foi observada no brao
que recebeu 40 mg de olmesartana e 25 mg de HCT, no qual a
queda mdia da presso arterial sistlica foi 23,55 mmHg e a
da diastlica, 13,7 mmHg
27
. O controle da presso arterial
Diurticos
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(< 140 x 90 mmHg) foi mais frequente nos pacientes que recebe-
ram as maiores doses dos agentes combinados, em comparao
com os que receberam as maiores doses em monoterapia.
A combinao de um diurtico tiazdico com um poupador
de potssio mostrou, tambm, maior eccia anti-hipertensiva
que a clortalidona isoladamente em prevenir a reduo da
concentrao srica de potssio.
Distrbios eletrolticos promovidos pelos diurticos podem
aumentar a toxicidade de diversos medicamentos. Hipocalemia
e hipomagnesemia predispem intoxicao digitlica e ao au-
mento dos efeitos pr-arrtmicos de antiarrtmicos ou de outros
frmacos que prolongam o intervalo QT
28
.
Diurticos poupadores de potssio, usados em combinao
com anti-inamatrios no hormonais, podem favorecer o de-
senvolvimento de hipercalemia, especialmente em associao
com IECA ou BRA, pela deteriorao da funo renal.
Anti-inamatrios no hormonais, corticosteroide e estr-
genos reduzem os efeitos anti-hipertensivos dos diurticos
tiazdicos e de ala, bem como dos IECA e BRA, provavelmente
por inibirem a formao de prostaglandinas vasodilatadoras
29
.
Furosemida reduz o clearance renal do ltio e induz o aumento
de suas concentraes sanguneas, com risco de toxicidade,
provavelmente por diminuio do volume extracelular
30
.
Os diurticos de ala acentuam os efeitos ototxicos dos
anomaglicosdeos
31
e os potenciais efeitos nefrotxicos de
algumas substncias como a ciclosporina. Isso pode reetir
diminuio da eliminao renal dos antibiticos ou de seus me-
tablitos, com elevao secundria da concentrao plasmtica
causada pela reduo da ltrao glomerular e/ou interferncia
com seus mecanismos de secreo tubular.
O uso concomitante de Fleet Enema (bifosfato sdico/fosfato
sdico) com frmacos que interferem na perfuso e na funo
renal, como os diurticos, pode aumentar o risco de insucincia
renal aguda causada pelo fosfato
32
. Essa nefropatia rara, porm,
pode evoluir para insucincia renal crnica, inclusive dialtica.
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