UNIVERSIDADE CATÓLICA DE PELOTAS

CURSO DE MEDICINA
PFIC - FARMACOLOGIA
Prof. Dr. Marcos Raniel Straliotto

Fármacos usados no
tratamento das dislipidemias
 Doença cardíaca coronariana
➢ A doença cardíaca coronariana (DCC) é a principal causa de
mortes no mundo.

➢ A DCC está relacionada com níveis elevados da lipoproteína de

baixa densidade colesterol (LDL-C, ou “mau” colesterol) e
triglicerídeos e com níveis baixos de lipoproteína de alta
densidade colesterol (HDL-C, ou “bom” colesterol).

➢ Outros fatores de risco para DCC incluem fumo, hipertensão,

obesidade e diabetes.
Aterosclerose
“Doença inflamatória crônica das
artérias de grande ou médio calibre
caracterizada por alterações
representadas pelo acúmulo, na
íntima, de lipídeos, carboidratos,
componentes do sangue, células e
material intercelular”.
Dislipidemias
Dislipidemias
Dislipidemias
 Dislipidemias

LPL

KATZUNG, 2017
Dislipidemias
Farmacologia na Dislipidemia

Novos fármacos
 Tratamento farmacológico na Dislipidemia
A decisão para o início da terapia medicamentosa das
dislipidemias depende do:

➢ Risco cardiovascular do paciente:

• Pacientes de muito alto ou alto risco cardiovascular, o tratamento
da dislipidemia deve incluir medicamentos já em associação com
as modificações do estilo de vida a serem propostas.
• Para os pacientes de risco moderado ou baixo, o tratamento será
iniciado com as medidas do estilo de vida, com a associação, em
uma segunda etapa, de medicamentos, se necessário, para
obtenção das metas definidas do LDL-c.
• O tempo de reavaliação após a implantação das medidas de
modificações do estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses.

➢ Tipo de dislipidemia presente:

• Define a escolha da classe terapêutica.
 Farmacologia na Dislipidemia
Medicamentos com ação predominante na
colesterolemia

Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados

são as estatinas.

Podem ser administradas em associação:

à ezetimiba, à colestiramina e, eventualmente, aos fibratos ou ao
ácido nicotínico (Niacina).
 Farmacologia na Dislipidemia

Estatinas

Medicamentos de escolha para reduzir o

LDL-C em adultos
 MECANISMO DE AÇÃO:
Estatinas As estatinas são inibidores da HMG-CoA redutase, uma
das enzimas chave na síntese intracelular do colesterol.

Hidroximetilglutaril coenzima A-redutase

Estatinas Potência das diferentes doses de estatinas
Estatinas
Mais potentes

OBS: Sofrem acentuada extração de primeira passagem no fígado, seu efeito

dominante se dá no fígado.
Estatinas
Farmacocinética:
➢ A lovastatina e a sinvastatina são lactonas hidrolisadas no
fármaco ativo (pró-fármacos).

➢ As outras estatinas são todas administradas na sua forma ativa

(não sofrem biotransformação de ativação).

➢ Absorção aumenta com alimentos, exceto pravastatina e

pitavastatina)

➢ Todas as estatinas são biotransformadas no fígado, e alguns

metabólitos retêm atividade.

➢ Meias-vidas são variáveis.

➢ Excreção ocorre principalmente pela bile e pelas fezes, mas

também ocorre alguma eliminação urinária (5 a 20% renal).
Estatinas
Farmacocinética
 Estatinas
Farmacocinética

Pravastatina: Transformada enzimaticamente no citosol do hepatócito e não usa as CYPs

Estatinas

Rosuvastatina, atorvastatina e
pitavastatina podem ser
administradas durante o dia, as
demais a noite.
Isto se deve ao tempo de meia-vida
prolongado
Estatinas Interação medicamentosa
 Estatinas
Efeitos adversos
• Pode ocorrer aumento das enzimas
hepáticas no tratamento com estatinas.

• A função hepática deve ser avaliada antes

de iniciar o tratamento e quando o
paciente tem sintomas consistentes com
disfunção hepática.

• Foram relatadas miopatia e rabdomiólise

(desintegração do músculo esquelético,
rara).

• As estatinas são contraindicados durante

a gravidez e a lactação.
A contraindicação deve-se a relatos de teratogenicidade.
 Ezetimiba Inibidor da absorção de colesterol

Mecanismos de ação:

➢ Inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino

delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1L1 e inibindo o
transporte intestinal de colesterol.

➢ A inibição da absorção de colesterol (em grande parte do colesterol

biliar) leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático e ao
estímulo à síntese de LDL-R, com consequente redução do nível
plasmático de LDL-c de 10 a 25%.
Ezetimiba
 Ezetimiba Farmacocinética
• Empregada na dose de 10 mg ao dia.

• Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem

alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas
lipossolúveis.

• Atinge Cmáx entre 4 a 12 horas.

• Sofre glicuronidação no intestino e no fígado, formando um

metabólito ativo a ezetimiba-glicuronídeo, e excreções biliar e renal
subsequentes.

• Não é inibidora nem indutora das CYPs hepáticas.

• 90% ligam-se a proteínas plasmáticas.

• Meia vida em torno de 22 hs.

Associação = Ezetimiba + Estatina

• Potenciação da redução do colesterol intracelular (redução da

síntese pela estatina e da absorção intestinal pela ezetimiba)
Estatina + Ezetimiba
 Resinas ou sequestradores dos ácidos biliares

Colestiramina
Casos isolados de
aumento de LDL

Mecanismos de ação:

➢ Reduz a absorção enteral de ácidos biliares.

➢ Ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de LDL-R

e de colesterol endógeno.
➢ Como consequência deste estímulo à síntese, pode ocorrer aumento da
produção de VLDL e, consequentemente, de TG plasmáticos.
Resinas ou sequestradores dos ácidos biliares

Colestiramina é uma resina que realiza troca de ânions e se liga aos

ácidos e sais biliares com carga negativa no intestino delgado.
Resinas ou sequestradores dos ácidos biliares

Colestiramina
➢ Não é absorvida para a circulação sistêmica;

➢ Recomendada para crianças hipercolesterolêmicas, isolada ou em

associação com estatinas (crianças maiores de 6 anos: 8 g 2x/dia
às refeições).

➢ Único fármaco liberado para mulheres gestantes ou amamentando.

➢ Atenção: Deve ser administrada longe de outros medicamentos:

tomar os remédios rotineiros 1 hora antes ou 4 horas depois da
colestiramina.

➢ Posologia inicial é de 4 g ao dia, no máximo 24 g dia.

➢ Excretados nas fezes
➢ Contém fenilalanina.
Resinas ou sequestradores dos ácidos biliares
Colestiramina
Usos terapêuticos:
• As resinas que ligam ácidos graxos são úteis (frequentemente combinados
a dieta ou niacina) no tratamento das hiperlipidemias tipo IIA e tipo IIB.

• A colestiramina também pode aliviar o prurido causado pelo acúmulo de

ácidos biliares em pacientes com obstrução biliar.

Efeitos adversos:
• Distúrbios GI, como constipação, náuseas e flatulência.

• Pode diminuir a absorção das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e ácido

fólico e interferir na absorção de vários fármacos (p. ex., digoxina, varfarina
e hormônios tireóideos).

• As resinas podem aumentar os níveis de triglicerídeos e são

contraindicadas em pacientes com hipertrigliceridemia significativa (≥ 400
mg/dL).
 Farmacologia na Dislipidemia

Medicamentos com ação predominante nos

triglicérides
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são
prioritariamente indicados:

➢ Em primeiro lugar os fibratos e,

➢ Em segundo lugar, o ácido nicotínico ou a

associação de ambos.

➢ Pode ser usado os ácidos graxos ômega 3.

 Fibratos

Mecanismo de ação:
• São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os receptores
nucleares denominados “Alfa Receptores Ativados da Proliferação dos
Peroxissomas” (PPAR-α).

• Este estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL (lipoproteína

lipase), responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e à redução da ApoC-
III, responsável pela inibição da LPL.

• O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo A-I e
Apo A-II e, consequentemente, de HDL.
• Reduz as taxas séricas de TG de 30 a 60%.
 Fibratos
Mecanismo de ação:
Fibratos

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

Indicação:
• tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das
medidas não farmacológicas.
• quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) são recomendados,
inicialmente, junto das medidas não farmacológicas;
• no tratamento da dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia.
Fibratos
• O fenofibrato é mais eficaz do que a
genfibrozila na redução dos níveis de
triglicerídeos.

• Genfibrozila e fenofibrato são

completamente absorvidos por
administração oral e se distribuem
amplamente, ligados à albumina.

• O fenofibrato é um pró-fármaco que

é convertido na molécula ativa, o ácido
fenofíbrico.

• Os dois fármacos sofrem extensa

biotransformação, sendo excretados
pela urina como conjugados
glicuronídeos
 Fibratos
Efeitos colaterais:
➢ Podem ocorrer: distúrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase
biliar (mais comum com clofibrato), diminuição de libido, erupção
cutânea, prurido, cefaleia e perturbação do sono.

➢ Cautela nas seguintes condições clínicas: portadores de doença

biliar; uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve
ser ajustada; pacientes com função renal diminuída; e associação
com estatinas.

➢ Fenofibrato é o fibrato de escolha em associação com estatinas.

➢ O uso de genfibrozila é contraindicado com sinvastatina devido o

risco de miopatia (rabdomiólise).

➢ Ambos os fibratos podem aumentar os efeitos da varfarina

(cumarínicos).
 Ácido nicotínico - Niacina

Mecanismo de ação:
➢ O ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos,
levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a
corrente sanguínea.
• Reduz-se a síntese de TG pelos hepatócitos.
• Reduz ainda o LDL-c em 5 a 25%;
• Aumenta o HDL-c em 15 a 35%;
• Diminui o TG em 20 a 50%.
 Niacina
➢ Com doses na faixa de gramas, a
niacina inibe fortemente a lipólise
no tecido adiposo, reduzindo assim
a produção de ácidos graxos livres.

➢ O fígado normalmente usa os

ácidos graxos livres circulantes
como principais precursores na
síntese de triglicerídeos.

➢ Níveis reduzidos de triglicerídeos no

fígado diminuem a produção de
VLDL-C hepático, o que, por sua
vez, diminui a concentração de
LDL-C no plasma.
 A niacina diminui os níveis de triglicerídios e de LDL,
Niacina enquanto aumenta os níveis de HDL

Aumento do
transporte reverso
de colesterol
GPR109A

Atenção:
• Não recomenda a utilização do ácido nicotínico isoladamente ou associado às estatinas na
prevenção da doença cardiovascular;
• Pode, excepcionalmente, ser utilizado em pacientes com HDL-c baixo isolado e como alternativa
aos fibratos e estatinas, ou em associação com estes fármacos em portadores de
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista resistente
 Niacina
Como os efeitos adversos relacionados ao rubor facial
ou prurido:

• ocorrem com maior frequência no início do tratamento;

• recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com

aumento gradual em geral para 750 mg e, depois,
para 1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada
titulação de dose, buscando-se atingir 1 a 2 g
diárias.

• O pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas é atingido com o

decorrer de vários meses de tratamento.

• Com a forma de liberação intermediária e o uso de doses

atualmente mais baixas de niacina, outros efeitos como
alterações gastrintestinais, hiperglicemia e hiperuricemia
tornaram-se mais raros.
 Ácidos graxos ômega 3
Ácidos graxos ômega 3 são poli-insaturados
derivados dos óleos de peixes e de certas plantas e nozes.

O óleo de peixe contém tanto o ácido DHA (ácido docosa-

hexaenoico) quanto o ácido EPA (eicosapentaenoico).

Em altas doses (4 a 10g ao dia):

• reduzem os TG (25 a 30%);
• aumentam discretamente o HDL-c,
• podendo, entretanto, aumentar o LDL-c.
Características das famílias dos hipolipemiantes
Novos fármacos

Inibidores da PCSK9

• A PCSK9 é uma enzima que desempenha um papel importante

no metabolismo lipídico, modulando a densidade de LDL-R.

• Sintetizada no núcleo celular e secretada pelos hepatócitos, liga-

se aos LDL-R na circulação, favorecendo sua degradação.

• A inibição da PCSK9 previne a ligação do LDL-R à PCSK9 e a

subsequente degradação lisossomal do LDLR, aumentando a
densidade de receptor na superfície do hepatócito e a
depuração das partículas circulantes de LDL.
Novos fármacos

Inibidores da PCSK-9
Novos fármacos
R$ 1.243,90 a R$ 2.663,72
Inibidores da PCSK-9

• Dois inibidores da PCSK9 totalmente humanos foram aprovados

no Brasil para comercialização em 2016:
alirocumabe e o evolocumabe.

Ambos são aplicados por meio de injeção subcutânea:

• Alirocumabe: a cada 2 semanas, na dose de 75 mg

ou 150 mg;

• Evolocumabe: com injeção de 140 mg, a cada 2

semanas, ou 420 mg, uma vez ao mês.
Novos fármacos

Inibidores da PCSK-9

Evolocumabe

R$ 1.179,00 a 2.500,00
Novos fármacos
Inibidores da PCSK-9

Indicação dos inibidores da PCSK9 (evolocumabe e alirocumabe):

• no tratamento das dislipidemias, recomenda a utilização somente em

pacientes com risco cardiovascular elevado, em tratamento otimizado
com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à ezetimiba,
e que não tenham alcançado as metas de LDL-c ou não HDL-c
recomendadas.

Efeitos colaterais:
• O uso dos inibidores da PCSK9 em geral é seguro e bem tolerado.
• É descrita a ocorrência de nasofaringite, náuseas, fadiga e aumento
da incidência de reações no local da injeção (vermelhidão, prurido,
edema ou sensibilidade/dor).
Novos fármacos

Inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol

• A CETP é responsável pela transferência de ésteres de colesterol

da HDL para lipoproteínas que contêm ApoB, em troca equimolar
por TG.

• Como é previsível, a inibição da CETP aumenta a

concentração de colesterol na HDL e diminui nas
lipoproteínas que contêm ApoB, incluindo VLDL e LDL.

• Quatro inibidores da CETP foram desenvolvidos:

torcetrapibe, anacetrapibe*, dalcetrapibe e evacetrapibe.
 Novos fármacos
➢ Inibidor da proteína de transferência de triglicérides microssomal.
• A lomitapida é um fármaco que inibe a MTP, reduzindo a formação de
quilomícrons no intestino e VLDL pelo fígado.

➢ Inibidores da síntese de apolipoproteína B (antissenso anti-ApoB)

• O mipomersen, único representante da classe, é administrado por via
subcutânea e consiste de oligonucleotídeos que atingem o núcleo do
hepatócito e se hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB, reduz formação de
VLDL, IDL, LDL e Lp(a).

➢ Inibidores da síntese de apolipoproteína C-III (antissenso anti-ApoC-III)

➢ Antissenso antiapolipoproteína C-III

• O composto ISIS 304801 (volanesorsen).

➢ Lipase ácida lisossômica recombinante humana

• Sebelipase alfa.
Referências Bibliográficas

GOLAN D.E.; TASHJIAN A.H.; ARMSTRONG E.J.; ARMSTRONG A.W. Princípios de

Farmacologia - a Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2009.

RANG H.P.; DALE, M.M.; RITTER J.M.; FLOWER, R. Rang & Dale Farmacologia. 7 ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

BRUNTON, L.L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMAN, B.C. Goodman & Gilman: As Bases
Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose – 2017.

Sociedade Brasileira de Cardiologia • ISSN-0066-782X • Volume 109, Nº 2, Supl. 1,
Agosto 2017

FUCHS, F.D., Farmacologia clínica e terapêutica. 5 ed. – Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2017.

KATZUNG, B.G., Farmacologia básica e clínica. 13 ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017.