UNIVERSIDADE CATÓLICA DE PELOTAS

CURSO DE MEDICINA
PFIC - Farmacologia
Prof. Dr. Marcos R Straliotto

Insulinas e Antidiabéticos
Epidemiologia
 Hormônios do Pâncreas
O pâncreas secreta três hormônios importantes:
• Insulina (células β)
• Glucagon (células α)
• Somatostatina (células δ)
 Insulina – Glucagon - Somatostatina

• Insulina:
A insulina e seus substitutos sintéticos são classificados e usados
como hipoglicemiantes no controle de diferentes tipos de diabetes.

• Glucagon:
Glucagon é fator hiperglicêmico e glicogenolítico, isto é,
apresenta atividade inversas às insulina.

• Somatostatina:
Somatostatina modula a secreção tanto de insulina quanto
glucagon.
 Classificação - DM

(defeitos genéticos na função da célula β)

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

corresponde a 90 a 95% de todos
os casos de DM.

Os fatores causais dos principais tipos de DM – genéticos, biológicos e

ambientais – ainda não são completamente conhecidos.
 Diabetes tipo 1 – DM1
• O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune, responde por 5-10%
dos casos de diabetes e resulta da destruição das células β das
ilhotas mediada por processos autoimunes, levando a uma
deficiência total de insulina;

• Cetoacidose diabética primeira manifestação da doença (1/3 dos

casos).

• É mais frequentemente diagnosticado em crianças, adolescentes

e, em alguns casos, em adultos jovens, afetando igualmente
homens e mulheres.
 Diabetes tipo 2 – DM2
• O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a 90 a 95% de todos
os casos de DM. Possui etiologia complexa e multifatorial,
envolvendo componentes genético e ambiental.
• Idade depois dos 40 anos.
• O diabetes tipo 2 ocorre quando a ação da insulina toma-se
insuficiente para manter os níveis plasmáticos de glicose dentro da
faixa normal.

• Em nível celular, a resistência à insulina envolve

comprometimento em etapas da cascata, desde o receptor
tirosinocinase da insulina até a translocação dos transportadores
GLUT4.

A doença é assintomática ou
oligossintomática por longo período, sendo
o diagnóstico realizado por dosagens
laboratoriais de rotina ou manifestações
das complicações crônicas.

GLUT4 – tecido muscular e adiposo; GLUT2 – fígado, pâncreas

Diabetes tipo 2 – Rastreamento
DM1 versus DM2

Liberação de insulina que ocorre em resposta a

uma carga de glicose por via IV em indivíduos
normais e em diabéticos.
Diagnóstico
Diagnóstico
Tratamento
 Tratamento

Não Farmacológico Farmacológico

• Dieta • Insulinas
• Exercício físico • Antidiabéticos
• Educação ao paciente
• Perda de peso
 Tratamento farmacológico

Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes - EDIÇÃO 2023, atualizada 7 de março de 2024

 Alvos
Farmacológicos

Hipoglicemia
hiperisulinemia

Golan, D.E. Princípios de farmacologia, 2016

Tratamento Farmacológico

Glibenclamida
 Insulina
➢ A insulina é um hormônio polipeptídico composto de duas cadeias
de aminoácidos ligadas por duas pontes de dissulfeto
intermoleculares.

➢ Sintetizada como um precursor (pró-insulina) que sofre hidrólise

proteolítica para formar insulina e peptídeo C, ambos secretados
pelas células β do pâncreas.

➢ A secreção de insulina é regulada pela glicemia, por certos

aminoácidos, por outros hormônios e por mediadores autônomos.

O uso de insulina é imprescindível no tratamento do DM1 e deve

ser instituído assim que o diagnóstico for feito.
Insulinas

Razão ATP/ADP modula

atividade canal de K+

Golan, D.E. Princípios de farmacologia, 2016

 Insulina exógena
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de
secreção de insulina no DM1 ou para suplementar a secreção
insuficiente de insulina no DM2.

Diferentes esquemas terapêuticos podem ser utilizados no

tratamento de indivíduos com DM1:

• A reposição insulínica é feita com uma insulina basal (cuja

função é evitar a lipólise e a liberação hepática de glicose no
período interalimentar);

• Uma insulina durante as refeições (bolus de refeição);

• Doses de insulina necessárias para corrigir hiperglicemias pré-

prandiais ou de período interalimentar (bolus de correção).
 Insulina e análogos

A dose diária total de insulina preconizada em pacientes com DM1, com diagnóstico
recente ou logo após diagnóstico de cetoacidose diabética, varia de 0,5 a 1 U/kg/dia ou mais.
 Insulina bifásica

• A combinação com protamina forma um complexo que é menos solúvel, resultando em retardo na
absorção e ação prolongada.
 Insulina
Início e duração de ação da insulina humana e dos seus análogos.

(basal)

(basal)

(prandial)

(prandial)
 Tratamento com Insulina
Preparações de insulina de ação rápida e duração curta:

• Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas em conjunto com

uma insulina basal de ação mais longa que provê controle para a glicemia de
jejum.
• Insulina regular administrada SC ou IV (emergências hiperglicêmicas).
• A insulina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição,
ao passo que as insulinas de ação ultrarrápida são administradas 15 minutos
antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição.
• Modificações na insulina regular resultam em absorção mais rápida e duração
de ação mais curta após injeção SC.
 Tratamento com Insulina
Preparações de insulina de ação intermediária:

• Formada por adição de zinco e protamina à insulina regular.

• A insulina NPH é usada para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e,
em geral, é dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para controle
na hora da refeição.

• A insulina NPH deve ser dada somente por via SC (nunca IV), e não deve ser
usada quando é necessário baixar rapidamente a glicose (p. ex., cetoacidose
diabética).
• Aparência turva.
 Tratamento com Insulina
Preparações de insulina de ação longa:

(6-8)

• O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina humana,

levando à formação de um precipitado no local da injeção, o qual libera insulina
por um período prolongado.

• Assim como a insulina NPH, a insulina glargina e a insulina detemir são usadas
para controle basal e devem ser administradas somente por via SC.
• A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácido graxo que aumenta a associação com
albumina. A dissociação lenta da albumina resulta em propriedades de longa ação
similares às da insulina glargina.
 Tratamento com Insulina
• O tratamento intensivo do DM1, com três ou mais doses diárias
de insulina (de diferentes tipos de ação) ou com sistema de infusão
contínua de insulina (SICI- bomba de insulina), é eficaz na redução
das complicações crônicas advindas do mau controle.

SICI: as insulinas de escolha são os análogos de ação ultrarrápida (lispro, asparte e glulisina).
Tratamento com Insulina
Exemplos de esquemas de tratamento que repõem insulina prandial e basal.

D, desjejum; J, janta, ceia; NPH, insulina neutra

com protamina Hagedorn.
 Insulina inalatória
Insulina Afrezza®:
• Quando inaladas, as partículas de insulina Technosphere dissolvem-se no
pulmão e entram na camada mucosa dos alvéolos sendo rapidamente
absorvida;
• Rápido inicio de ação (pico 12 a 15 min);
• Duração de ação é curta (160 a 180 min). Administrada no início da refeição.
• Em pacientes com diabetes tipo 1, Afrezza® deve ser usado em associação
com uma insulina de longa duração (basal) administrada pelo menos uma vez
por dia.
• Contraindicada em pacientes com doenças pulmonares (como asma e doença
pulmonar obstrutiva crônica), além de tabagistas.
• Armazenar o medicamento refrigerado (2 - 8ºC).
SICI – Sistema de Infusão Contínua de Insulina
Tratamento com Insulina e análogos

SICI
 Tratamento com Insulina
Reações adversas
Hipoglicemia é a reação adversa mais comum e grave à insulina.

lipodistrofia é uma atrofia ou hipertrofia do tecido gorduroso

subcutâneo, localizada no local da injeção.
 Medicamentos Antidiabéticos
São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la
normal.

De acordo com mecanismo de ação principal, podem ser classificados:

➢ Secretagogos da insulina: Estimulam a secreção pancreática de insulina.

➢ Reduzem a velocidade de absorção de glicídios: inibidores das α-

glicosidades: acarbose.

➢ Diminuem a produção hepática de glicose: Biguanidas.

➢ Efeito incretínico mediado pelos hormônios GLP-1 (peptídeo 1 semelhante a

glucagon) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose).
➢ Inibem a reabsorção renal de glicose – Inibidores de SGLT2
 Medicamentos Antidiabéticos orais
A escolha do medicamento baseia-se nos seguintes
aspectos:
- Mecanismo de resistência à insulina (RI);
- Falência progressiva da célula beta;
- Múltiplos transtornos metabólicos;
- Repercussões micro e macrovasculares.
• Estado geral e idade do paciente;
• Obesidade;
• Comorbidades presentes (complicações
do diabetes ou outras), principalmente
doença renal crônica diabética e doença
cardiovascular;
• Valores das glicemias de jejum e pós-
prandial, bem como HbA1c;
• Eficácia do medicamento;
• Risco de hipoglicemia;
• Possíveis interações com outros
medicamentos, reações adversas e
contraindicações;
• Custo do medicamento;
• Preferência do paciente.
 Sulfonilureias Aumentam a secreção de insulina
Secretagogo de insulina
Mecanismo de ação:
• Moduladores dos canais de KATP: as sulfonilureias estimulam a
liberação de insulina através da sua ligação a um local específico no
complexo do canal de KATP da célula B, inibindo sua atividade.
• Sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando em
despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina.
 Sulfonilureias
• As sulfonilureias são divididas em dois grupos ou
gerações de agentes.

OBS: As sulfonilureias de primeira geração (tolbutamida, tolazamida e clorpropamida) não

são muito utilizadas, hoje, no tratamento do diabetes tipo 2.
 Sulfonilureias

Farmacocinética e destino:
Administradas por via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas;
- São biotransformadas pelo fígado e são excretadas pelo fígado e pelos rins.
- A duração de ação varia de 12 a 24 horas.

- A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à

insulina em gestantes.
 Sulfonilureias

(Daonil®)

(Diamicron MR®)

(Amaryl®)

Efeitos adversos:
• Aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia.
 Aumentam a secreção de insulina
Meglitinidas (Glinidas ou não sulfinilureias, ou metiglinidas)

Mecanismo de ação:
• Elas se fixam em local diferente na célula β, fechando canais de K+ sensíveis
a ATP, iniciando uma série de reações que resultam na liberação de insulina.

• Ação de início rápido e duração mais curta.

• Não devem ser usadas associadas às sulfonilureias devido à sobreposição
dos mecanismos de ação – risco de hipoglicemia grave.
 Meglitinidas

Farmacocinética:

• As glinidas devem ser tomadas antes da refeição e são bem absorvidas

após administração oral.
• São biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são
excretadas pela bile.

• Podem causar hipoglicemia e aumento de massa corporal, porém a

incidência é menor do que com as sulfonilureias.
 Biguanidas - Metformina
Mecanismo de ação: “Sensibilizador à insulina”

• Aumenta a atividade da proteinocinase dependente de AMP (Ativadores

da AMPK).
Não promove a secreção de insulina.

AMPK ativada estimula a

oxidação dos ácidos graxos, a
captação de glicose e o
metabolismo não oxidativo e
reduz tanto a lipogênese quanto
a gliconeogênese hepática.

O resultado final dessas ações

consiste em aumento do
armazenamento de glicogênio no
músculo esquelético, taxas mais
baixas de produção hepática de
glicose, aumento da
sensibilidade à insulina e níveis
mais baixos de glicemia.

• Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo, assim,

a resistência à insulina.
 Biguanidas

(Glifage®)
(?)

Metformina não promove a secreção de insulina.

Farmacocinética:
• A metformina é bem absorvida por via oral;
• Não se liga a proteínas séricas e não é biotransformada.
• A excreção na forma inalterada na urina.
• O risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias, por não
promover hiperinsulinemia.
 Biguanidas

(Glifage®)
Apresentações:
Metformina: 500 e 850 mg
Metformina XR: 500 e 750 mg, 1g

Outros usos:
• Além do tratamento do DM2, a metformina é eficaz no tratamento da
síndrome do ovário policístico.
• Ela diminui a resistência à insulina observada nesse distúrbio e pode
resultar em ovulação e, por isso, em possível gestação.
 Biguanidas
Metformina:
• Pode ocorrer discreta redução de massa corporal, pois a metformina
diminui o apetite.
• A ADA recomenda a metformina como fármaco de escolha no
tratamento para DM2.
• A metformina pode ser usada isoladamente ou em associação com
outros fármacos de uso oral ou insulina.

OBS:
Cautela no pré e no
pós operatório e em
pacientes submetidos
a exames de imagem
com contraste.
 Tiazolidinadionas (TZD) ou Glitazonas
• As tiazolidinadionas (TZD) são também sensibilizadoras à insulina.
• Embora seja necessária insulina para sua ação, as TZDs não promovem
sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há risco de
hiperinsulinemia.
• Poliglitazona é o único TZD disponível no Brasil (Rosiglitazona foi retirado do
mercado por alto risco de IAM e mortalidade).

Indicação: em pctes que não respondem a metformina como monoterapia, ou como

segundo fármaco, associado à metformina, quando o alvo terapêutico não foi atingido.
 Tiazolidinadionas (TZD) ou Glitazonas

Pioglitazona
➢ Mecanismo de ação:
- agonista sobre receptores PPARγ nucleares - regula a expressão de
genes relacionados ao metabolismo glicídico e lipídico, resultando
aumento da sensibilidade à insulina.

➢ Farmacocinética:
- Bem absorvidos via oral, alta
ligação a albumina;
- Extensa biotransformação dos
diferentes isoformas CYP450;
- Maior parte da excreção pela bile
e eliminada com as fezes.
- Devem ser evitados em
gestantes.
 Análogos ou agonistas do GLP-1
Incretinomiméticos:
As incretinas são hormônios GI liberados após as refeições, que estimulam
a secreção de insulina. As incretinas mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP.
GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e GIP (peptídeo insulinotrópico
dependente de glicose)

O GLP-1, quando administrado por via subcutânea a indivíduos diabéticos em

quantidades suprafisiológicas;
• estimula a secreção de insulina;
• inibe a liberação de glucagon;
• retarda o esvaziamento gástrico;
• diminui a ingestão de alimento e;
• normaliza a secreção de insulina em jejum e pós-prandial.

Efeito anorexígeno ocorre por ação do GLP-1 sobre os seus receptores nos
centros da saciedade e do apetite localizados no hipotálamo, com redução de
peso.
Agonistas dos receptores GLP-1 e GIP de ação
dupla

Terapias baseadas em peptídeo semelhante ao glucagon 1 para o tratamento de diabetes

mellitus tipo 2 – UpToDate 2024
Agonistas dos receptores GLP-1 e GIP de ação
dupla
GIP - polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose
GLP-1 – peptídeo 1 semelhante ao glucagon

UpToDate 2024
Análogos do GLP-1

Via SC.
 Análogos do GLP-1

Semaglutida
Ozempic®
Agonistas dos receptores GLP-1 e GIP de ação
dupla

Terapias baseadas em peptídeo semelhante ao glucagon 1 para o tratamento de diabetes

mellitus tipo 2 – UpToDate 2024
 Gliptinas (inibidores da DPP-4)
Os inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) (serina protease responsável
pela metabolização de GLP-1) aumentam os níveis do GLP-1 e do GIP
quando sua secreção ocorre devido a uma refeição.

dipeptidilpeptidase-4
 Gliptinas (inibidores da DPP-4)
Os inibidores da DDP-4 aumentam os níveis do GLP-1 e do GIP quando
sua secreção ocorre devido a uma refeição.

Mecanismo de ação:
Sitagliptina e a alogliptina são inibidores
competitivos da DPP-4;
Vildagliptina e a saxagliptina ligam-se de
modo covalente à enzima.

Farmacocinética:
São absorvidos pelo intestino delgado;
Excretado inalterado na urina.
 Inibidores da α-glicosidase

Eficaz no controle da hiperglicemia pós-prandial

Mecanismo de ação:
• Localizadas no bordo em escova intestinal, as enzimas α-glicosidases
hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser
absorvidos.
• Acarbose inibe reversivelmente a α-glucosidase.
• Não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a sensibilidade à
insulina, não causam hipoglicemia quando usados em monoterapia.
 Inibidores da α-glicosidase

Farmacocinética:
• Administrar 30 minutos antes das refeições;
• Apresenta pico em uma hora;
• Tem ação local intestinal e não tem absorção sistêmica.

Efeitos adversos:
• Gastrointestinais;
• Uma vez que a metabolização dos carboidratos ocorre pela flora intestinal
resulta em flatulência, cólica abdominal e diarreia.
 Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose
SGLT-2

Mecanismo de ação:
• Inibidores de SGLT2 impedem a
reabsorção de glicose pela
inibição das proteínas SGLT2 nos
túbulos proximais dos rins,
representando uma nova opção
terapêutica oral para o DM2.

Vantagens:
• Apresenta baixo risco de hipoglicemia;
• Promovem diminuição de peso de 2 a 3 kg;
• Reduzem a pressão sistólica de 4 a 6 mmHg;
• Podem ser combinados com todos os agentes orais e com a insulina.
 Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose
SGLT-2

• Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de glicose renal,

aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glicemia.
• A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa diurese
osmótica, reduzindo a pressão arterial.
 Secreção de insulina

Não secretores Secretagogos

de insulina Insulina basal
Referência bibliográficas

▪ GOLAN D.E.; TASHJIAN A.H.; ARMSTRONG E.J.; ARMSTRONG

A.W. Princípios de Farmacologia - a Base Fisiopatológica da
Farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
▪ RANG H.P.; DALE, M.M.; RITTER J.M.; FLOWER, R. Rang & Dale
Farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
▪ BRUNTON, L.L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMAN, B.C. Goodman &
Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. Porto
Alegre: AMGH, 2012.
▪ KATZUNG,B.G. Farmacologia básica e clínica, 13.ed.-Porto
Alegre:AMGH, 2017.
▪ Diretriz Brasileira de Diabetes 2023.
▪ Conduta terapêutica no Diabetes tipo 2: Algoritmo SBD 2019.
▪ Standards of medical care in diabetes 2020, American Diabetes
Association. January 2020.