Diabetes Mellitus

Definição
Grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de
insulina pelas células beta, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. Pode ser de 2 etiologias: DM1
e DM2.

Epidemiologia
1. As duas principais etiologias são DM Tipo 2 (90-95%) e DM tipo 1 (5-10%)
2. O Brasil ocupa o quinto lugar na lista de países com maior número de diabéticos → estimou-se que
existiriam 14,3 milhões de pessoas com diabetes no país, na faixa etária de 20 a 79 anos, podendo
alcançar 23 milhões em 2040
3. DM2: maior prevalência em indios prima americanos , prevalência do DM2 aumenta com a idade
4. Diabéticos apresentam, em comparação à população não afetada pela doença, elevada morbidade
(perda da visão, insuficiência renal em estágio terminal, amputação não traumática dos membros
inferiores, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral etc.), redução na expectativa de
vida e mortalidade duas a três vezes maior

Fisiopatologia→ homeostasia
- homeostase → metabolismo intermediário → anabolismo e catabolismo de proteínas,
carboidratos e lipideos → insulina e os hormônios contrainsulínicos
INSULINA:
- promove a entrada de glicose nas células, além de estimular a sua utilização como principal
substrato energético para a célula.
- secreção basal pelas células betapancreáticas, mas o principal estímulo para sua secreção é
o aumento da glicemia que ocorre após as refeições (estado pós-prandial).
HORMÔNIOS CONTRA-INSULINICOS
GLUCAGON, ADRENALINA, CORTISOL E GH
- provocam a hiperglicemia ao estimular a produção hepática de glicose, através da
GLICONEOGÊNESE
- O efeito desses hormônios só é percebido quando há deficiência na ação insulínica.

HORMÔNIOS INCRETÍNICOS
- GLP-1 : peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1
- GIP: peptídeo inibitório gástrico
- AMILINA: hormonio pancreatico
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● Tanto GLP-1 como amilina têm efeitos inibitórios sobre o esvaziamento gástrico, liberação
de glucagon e o apetite.
● Após a absorção dos alimentos, GLP-1 e GIP promovem a secreção de insulina (efeito
incretínico na secreção de insulina glicosedependente).

- DPP-IV →proteina degradada GLP-1 e GIP

Fisiopatologia → proteínas transportadoras de

glicose (GLUT)
- Insulina promove a fusão, o recrutamento e a
inserção do GLUT-4 na membrana plasmática.
● Glut 1: Coração em menor extensão, sangue,
barreira hematoencefálica.
● Glut 2: pâncreas, intestino e rim → v
● Glut 3: neurônio, cérebro;
● Glut 4: músculo, tecido adiposo, coração
→ÚNICO DEPENDENTE DE INSULINA!!!
OBS: os outros GLUTs permanecem na membrana!

Manifestações clínicas

>Polidipsia: glicose drena água do meio intracelular, eleva TFG

>Polifagia e Perda de peso sem mudança nos hábitos de vida → comendo muito e emagrecendo !!! → glicose
não entra na celula e falta ATP e pcte faz lipolise

>Visão embaçada → retinopatia → glicose em excesso entra em vasos microvasculares dos olhos

>Poliúria / Noctúria → elevada TFG

>Infecções de urina recorrentes → tfg elevada com muita glicose ( substrato para bacterias)
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>Cansaço / fadiga → glicose não entra na celula e falta ATP

>Feridas que demoram a cicatrizar→ sangue nao irrigar extremidades

>Dores em membros inferiores → má irrigação de membros → neuropatia

Diagnóstico→ OBS:
RISCO AUMENTADO DE DIABETES (PRÉ-DIABETES) → Glicemia de jejum 100-125 mg/dl; TOTG
140-199 mg/dl; HbA1c 5,7-6,4Diagnóstico→Diabetes

Diagnóstico→ exames
Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl ou TOTG-75 (2h) ≥ 200 mg/dl ou HbA1c ≥ 6,5% em, pelo menos, duas
ocasiões ou Glicemia casual ≥ 200 mg/dl associada a sintomas típicos.
•Serão necessários dois exames confirmatórios para o diagnóstico de diabetes (não necessariamente o
mesmo). Caso venha um exame alterado e outro sem alteração, solicitar novamente o exame que veio
alterado.
•Obs*: Pode-se fazer diagnóstico do paciente se glicemia aleatoria maior que 200mg/dL associado a
sintomas clássicos de diabetes (poliúria, polifagia, polidipsia, perda de peso). ratamento

HEMOGLOBINA GLICADA:
- Padrão ouro
- medida indireta da glicemia
- avalia o nível de glicose dos últimos 90 dias
- meta de controle = Hba1c< 7 %

TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA A GLICOSE:

- Exame realizado após a ingestão de 75g de
glicose anidra dissolvidos em 250 – 300 ml de
água.
- Afere-se a glicemia após 2 horas da ingestão do
liquido e observa como será a liberação de glicemia logo após uma grande carga de glicose.
- Exame não pode ser feito se o paciente já tem o diagnostico de DM.

GLICEMIA DE JEJUM
- Sangue coletado após 8 horas de jejum
- 2 valores maiores ou iguais a 126mg/dL coletados em dias diferentes são suficientes para dar o diagnóstico.

GLICEMIA ALEATÓRIA
- Qualquer exame coletado do pacte, podendo ser em sangue capilar ou venoso
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Tratamento
- Após defnidos o diagnóstico e o tipo de diabetes que o paciente tem, o tratamento deve ser
multidisciplinar e compreender todas as suas necessidades, daí ser reconhecido nos livros
como comprehensive care. Nesse ponto, podemos focá-lo em três pilares:
1. Detecção de complicações;
2. Controle da glicemia → HbA1c < 7%.--> Diabético bem corntrolado
3. Controle de outros fatores de risco cardiovasculares.

PRINCIPAIS METAS
● HbA1c < 7%.-
● PA < 130 x 80 mmHg (sobretudo nos de risco cardiovascular mais elevado).
● Controle do LDL (estatina de moderada a alta intensidade, de acordo com o risco
cardiovascular.
TERAPIA
● DM tipo 2: terapia não farmacológica/antidiabéticos/insulinoterapia/cirurgia metabólica.
● Os antidiabéticospodem ser drogas:
❯ Que reduzem a resistência à insulina;
-
❯ Que estimulam a célula beta a secretar mais insulina;
❯ Que reduzem ou retardam a absorção intestinal da glicose;
❯ Que atuam como incretinas (incretinomiméticas – inibidores DPP-4 e análogos GLP-1);
❯ Que atuam no túbulo renal proximal (inibidor SGLT2).
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● Que drogas são boas opções em obesos? Metformina, gliptinas, análogo GLP-1 e inibidor
SGLT2.
● Que drogas causam hipoglicemia? Sulfonilureia e glinida.
● Que drogas levam à redução da glicemia pós-prandial? Acarbose, glinidas e
incretinomiméticas.
● Que drogas recentemente mostraram benefício cardiovascular? Análogos GLP-1 e inibidor
SGLT2.
CONDUTA
● Terapia inicial = mudança no estilo de vida + metformina.
● Se não atingir alvo = associar antidiabético oral ou agonista do GLP-1 ou insulina, de
acordo com as características do paciente.
● Hiperglicemia refratária à terapia combinada; glicemia ≥ 300 mg/dl; HbA1c ≥ 10%;
sintomas francos; situações de "estresse" = insulina

DM2
- É uma doença geética precipitada por fatores ambientais
- perda progressiva de secreção insulinica combinada com resistencia insulinica
- epidemiologia: frequentemente associada à obesidade e envelhecimento
- Fatores de Riscos:
IMC > 25
Sedentarismo
História familiar positiva de DM2 – parentes de 1 grau
Etnia
Hiperglicemia de jejum ou TOTG evidenciando intolerância a glicose
Sindrome metabólica
Hipertensao (> 140x90 mmHg)
Dislipidemia (HDL < 40 mg/dL ou TG > 150 mg/dL).
História de DMG ou filho maior que 4 kg ao nascer
SOP
- Genética: se houver a predisposição genética, a resistência insulínica, ao "forçar" as células beta do
pâncreas a produzir mais insulina, induz um estado de disfunção, uma espécie de "fadiga secretória
- Patogênese:
1. Resistencia insulínica: ocorre a produção de insulina mas por algum motivo ela nao se liga ao
receptor, não havendo GLUT 4 na membrana da celula
→ grande qntde de glicose no meio extracelular e pouca
no meio intra.
2. Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas.
3. Aumento da produção hepática de glicose (PHG).
4. Lipólise aumentada (LIPOTOXICIDADE).
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5. Diminuição do efeito incretínico no trato gastrointestinal (inflamação crônica / microbiota

intestinal).
6. Aumento da atividade das células alfa pancreáticas (aumento secreção de glucagon).
7. Maior reabsorção de glicose renal (SGLT2)- 90%
8. Resistência á insulina á nível hipotalâmico / disfunção de neurotransmissores.
- M. clínicas: doença evolui assintomatica por muitos anos , por isso sintomas tardios, alguns
associadas a R. insulinica → acantose nigricans e hipertrigliceridemia

OBS: DM2 magro → Eles até possuem certo grau de resistência insulínica (por fatores diferentes da
obesidade), contudo, nesses indivíduos predominam a disfunção das células beta e a insulinopenia.
rastreamento → este conceito vale para o DM tipo 2, uma vez que o DM tipo 1 abre o quadro clínico
abruptamente e com sintomas clássicos, quase sempre permitindo o diagnóstico precoce
- indivíduos assintomáticos, o diabetes deve ser pesquisado naqueles com idade acima de 45 anos
- Independentemente da idade, se tiver sobrepeso (IMC > 25 kg/m² ou > 23 kg/m² em asiáticos)
e,pelo menos, um dos fatores de risco abaixo:
❯ História familiar de DM em parente de primeiro grau;
❯ Etnicidade de risco (negros, latinos, nativos americanos, asiáticos, moradores de ilhas do Pacíåco);
❯ Hipertensos (PA ≥ 140 x 90 mmHg ou em tratamento para hipertensão);
❯ Dislipidemia (HDL-c < 35 mg/dl e/ou triglicerídeos > 250 mg/dl);
❯ Sedentarismo;
❯ Síndrome dos ovários policísticos;
❯ História de doença cardiovascular;
❯ História prévia de glicemia alterada ou intolerância à glicose ou HbA1c ≥ 5,7%;
❯ Mulheres diagnosticadas com diabetes gestacional;
❯ Outras condições associadas com a resistência à insulina (ex.:
acantose nigricans, obesidade grave)
TRATAMENTO:
- •Mudanças no estilo de vida- MEV (educação em saúde,
alimentação e atividade física) + antidiabético oral.
- Metformina + MEV
obs: após 3 meses de tratamento se o controle glicêmico
estiver inadequado, adiciona-se um segundo fármaco com
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mecanismo de ação diferente e de acordo com as características ou necessidades dos pacientes .

Atualização (do MEDCURSO): Só associar outro remédio a metformina antes dos 3 meses quando:
● Paciente com aterosclerose: pode associar glutidas (análogo do GLP-1);
● Paciente com nefro ou cardiopatia: pode associar gliflozina (iSGLT2);
● Paciente com hipoglicemia/obesidade: pode associar glutida/gliflozina/gliptina;
● Paciente que tiver dificuldade em comprar as medicações acima: sulfonilureia/glitazona.

CLASSE COMPOSTO MECANISMO+ EFEITO VANTAGENS DESVANTAGENS

FISIOLOGICO 1ª

Biguanidas Metformina Ativam a AMP-quinase Extensa experiência Efeitos colaterais gastrintestinais

(diarreia, dor abdominal etc.)
↓ Produção hepática de Sem ganho de peso (comuns)
glicose
Sem hipoglicemia Risco de acidose láctica (muito
rara)
Possivelmente, ↓
eventos Deficiência de vitamina B12 (rara)
cardiovasculares
Múltiplas contraindicações (IRC,
acidose, desidratação, hipoxia etc.)

Contraindicações: “insuficiências”

Sulfonilureia Gliclazida MR Fecham os canais KATP Extensa experiência Hipoglicemia

s nas membranas
Glimepirida plasmáticas das células β ↓ Risco microvascular Ganho de peso

Glibenclamida ↑ Secreção (mas não a * Talvez não seja uma boa opção
produção) de insulina para idosos com risco de queda por
Glipizida causa da hipoglicemia;

Clorpropamida

Meglitinidas Repaglinida Fecham os canais KATP ↓ Excursões glicêmicas Hipoglicemia

(glinidas) nas membranas pós-prandiais
Nateglinida plasmáticas das células Ganho de peso
Baixo risco de
↑ Secreção de insulina hipoglicemia Necessidade de administração
antes de cada refeição

Tiazolidinedi Pioglitazona Ativam o fator de Não induzem Edema

onas (PGZ) transcrição nuclear hipoglicemia Ganho de peso
(glitazonas) Rosiglitazona PPAR-γ Durabilidade do efeito ↑ Risco para IC e fraturas ósseas
↑ Sensibilidade à insulina hipoglicêmico ↑ Risco para câncer de bexiga (??)
↑ HDL-c
↓ TG Contraindicações: IC CF III ou IV
↓ Eventos
cardiovasculares (PGZ;
ProACTIVE)
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Inibidores Acarbose Inibem a α-glicosidase Não induzem Discreta redução da HbA1c

da Miglitol* intestinal hipoglicemia Efeitos gastrintestinais
α-glicosidas Voglibose* ↓ Excursões glicêmicas (flatulência, diarreia, dor
e ↓ Absorção intestinal de pós-prandiais abdominal)
carboidratos ↓ Eventos
cardiovasculares
(Acarbose;
STOP-NIDDM)

Inibidores Vildagliptina Inibem a atividade da Não induzem ↓ Modesta da HbA1c

da DPP-4 Sitagliptina DPP-4, aumentando os hipoglicemia Urticária/angioedema
Linagliptina níveis pós-prandiais das Bem tolerados Aumento no risco de internamento
Saxagliptina incretinas (GLP-1 e GIP) ↓ Excursões glicêmicas por IC (saxagliptina)
Alogliptina ↑ Secreção de insulina pós-prandiais
Omarigliptina (glicose-dependente)
↓ Secreção de glucagon
(glicose-dependente)

Agonistas do Liraglutida Ativam receptores do Não induzem Efeitos colaterais gastrintestinais

receptor do Exenatida GLP-1 hipoglicemia (náuseas, vômitos, diarreia etc.)
GLP-1 Lixisenatida ↑ Secreção de insulina ↓ Excursões glicêmicas (comuns)
(análogos do Exenatida SR* (glicose-dependente) pós-prandiais Pancreatite (?)
GLP-1 Dulaglutida ↓ Secreção de glucagon ↓ Peso Hiperplasia de células C/carcinoma
Albiglutida* (glicose-dependente) Melhoram perfil medular de tireoide em animais
Semaglutida ↓ Produção hepática de lipídico (com liraglutida)
glicose (?) ↓ PCR-as
↑ Sensibilidade à insulina Efeitos protetores
Lentificam o cardiovascular
esvaziamento gástrico
↑ Saciedade
↓ Apetite

Gliflozinas Dapagliflozina Inibição do SGLT-2 Não induzem ↑ Risco para infecções

(inibidores Canagliflozina ↑ Excreção renal de hipoglicemia geniturinárias
do Empagliflozina glicose ↓ Peso e PA ↑ Fraturas e amputações
cotransport Ertugliflozina* ↓ Mortalidade (canagliflozina)
ador 2 de cardiovascular, IC e ↑ Cetoacidose (rara no DM2)
sódio e progressão de doença
glicose renal
[SGLT-2])

NPH humana Ativam receptores da Medicamentos mais Hipoglicemias (comuns)

Regular humana insulina potentes na ↓ HbA1c ↑ Peso
Lispro, Asparte ↑ Utilização periférica de ↓ Risco de Serem injetáveis
Glulisina glicose complicações
Glargina ↓ Produção hepática de microvasculares
Detemir glicose
Degludeca ↓ Lipólise
Pré-misturadas
(NPH + Regular;
Lispro bifásica;
Aspart bifásica
etc.)
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DM1
- É uma doença autoimune

- Tipo 1A → deficiencia de insulina por destruição autoimune as células beta-pancreáticas

- Tipo 1B → deficiencia de insulina de natureza idiopatica ( acreditam-se que forma anticorpos que
ainda não foram descobertos)
- epidemiologia: mais comum em crianças e adolescentes
- Genética: polimorfismos no HLA localizado no cromossomo 6. 90% dos indivíduos DM1 tem
HLA-DR3 ou HLA-DR4
- ambientais:
•Infecções virais (rubéola congênita, enterovírus, parotidite, sarampo)
•Deficiência de vitamina D
•Exposição precoce ao leite bovino (antes dos 2 anos)
•Exposição precoce ao trigo
- M. clínicas: é abrupta, com propensão à cetose e cetoacidose, com necessidade de insulinoterapia
plena desde o diagnóstico ou após curto período.
OBS: O estado catabólico acentuado justifica o preocupante emagrecimento destes pacientes, e a
hiperglicemia explica a poliúria osmótica, acompanhada de polidipsia
- Exames: O marcador laboratorial da destruição completa das ilhotas pancreáticas é o peptídeo C
indetectável ou em níveis abaixo de 0,1 ng/dl.
- Patogenia: Na maioria dos casos, a agressão inicial das células beta ocorre indiretamente, ou seja,
anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando células beta pancreáticas devido
mimetismo molecular

ANTICORPOS
•O numero de anticorpos positivos é mais importantes que os títulos dos anticorpos.
•Antitransportador de zinco 8 (anti-Znt8) é um dos anticorpos mais recentemente descobertos, e em
vários casos, é o único positivo.
•Anti-insulina (IAA) é maior a incidência quanto menor for a idade.
•Anti-GAD 65 tem maior prevalência no adulto.
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OBS: Em casos de suspeita de DM1 com apresentação clínica atípica, é RECOMENDADO a solicitação de
autoanticorpos. O resultado positivo confirma o diagnóstico de DM1.

ATENÇÃO! Logo após o início da insulinoterapia (5 a 7 dias), a maior parte dos pacientes desenvolvem
anticorpos contra a insulina exógena, podendo haver interferência no teste do anticorpo anti-insulina, o
que limita o uso para a classificação do DM.

OBS:
1. Sem nenhuma insulina circulante
2. reações catabólicas chegam ao extremo
3. lipólise segue sem nenhuma restrição, lançando na circulação uma quantidade enorme de ácidos
graxos, que serão convertidos em corpos cetônicos no fígado.
Tal estado descontrolado de cetogênese explica a constante tendência a desenvolver a cetoacidose
diabética, uma síndrome letal na ausência da reposição da insulina exógena.

Tratamento
- terapia não farmacológica + insulinoterapia (opções: análogo da amilina, transplante de
pâncreas, pâncreas artiåcial).
- Insulina Humana
1. NPH: associada a protamina e zinco que promove efeito mais prolongado
2. Regular identica a humana em sua estrutura
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ESQUEMA terapeútico:
combinação de uma dose estável e basal de insulina (de ação prolongada, intermediária ou mais rápida por
infusão contínua) associada a doses ajustáveis pré-refeição (de ação rápida ou ultrarrápida).
Tratamento Intensivo Clássico (Basal – Bolus)
- pelo menos duas doses de insulina intermediária (antes do café da manhã e antes de dormir), com
três doses de insulina regular 30min antes das refeições (café da manhã, do almoço e jantar).
- o caso da NPH, normalmente se faz 2/3 da dose de manhã e 1/3 à noite. O restante da dose de
insulina se faz com as de ação rápida ou ultrarrápida.
OBS: Como variações desse tratamento, o paciente pode substituir as insulinas humanas pelos análogos de
insulina obtidos por técnicas de DNA recombinante
DOSES:
- A dose média de insulina gira em torno de 0,5-1,0 U/kg/dia.
- por um reduzido espaço de tempo após o diagnóstico, esta dose pode ser menor pelo fato de o
pâncreas ainda apresentar uma pequena reserva endógena. → Lua de mel
- .Nas crianças mais novas, esta dose também costuma ser menor
-
Bomba de Infusão Contínua de Insulina
- É a terapia mais "Fisiológica" disponível, sendo considerada a padrão-ouro.
- Administra-se a insulina (geralmente de ação rápida, presente num reservatório) através de uma
bomba infusora com cateter implantado no subcutâneo do abdome, podendo-se programar horários
de redução e aumento de dose conforme os hábitos do paciente

Insulinoterapia "Tradicional"
- tradicionalmente utilizado nos postos de saúde, pelo acesso e compreensão mais fáceis
- composto de apenas duas aplicações (matinal e vespertina) contendo, cada uma delas, insulina NPH
e regular.
- Inicialmente, devemos dividir a dose total diária em metade para NPH e metade para regular. Daí,
faríamos NPH (2/3 matinal e 1/3 vespertina); regular (1/2 matinal e 1/2 vespertina).
OBS: No entanto, há muito tempo este esquema não é mais aconselhado por se afastar do que seria
fIsiológico e estar relacionado a um controle mais irregular da glicemia.
Outras terapias:
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Análogo da Amilina
- A amilina é um peptídeo armazenado nas células beta do pâncreas e secretado junto com a insulina
no período pós-prandial. Ele atua no metabolismo glicídico, inibindo a secreção de glucagon,
retardando o esvaziamento gástrico e levando à sensação de saciedade. Ou seja, um efeito ånal
semelhante ao da insulina
- Atualmente, um análogo sintético da amilina, mais estável, de administração subcutânea – a
PRAMLINTIDA (Symlin®) – é utilizado tanto para pacientes DM tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina
que não estejam conseguindo obter o controle glicêmico.
- Uma de suas vantagens é não causar hipoglicemia, já que inibe apenas a secreção desproporcional
de glucagon em diabéticos, após a refeição.
Transplante de Pâncreas
- O transplante seria mais uma opção no tratamento de pacientes diabéticos, com indicações
específicas

Como diferenciar clinicamente DM tipo 1 e DM tipo 2?

DM tipo 1
Geralmente se inicia antes dos 20 anos (tipicamente entre 10-15 anos) e de forma abrupta e sintomática
(emagrecimento, poliúria, polidipsia). A glicemia em geral supera os 200 mg/dl. Os autoanticorpos (antiGAD,
anti-IA-2...) são positivos e os níveis séricos do peptídeo C são inferiores a 0,1 ng/dl ou indetectáveis.
Praticamente todos os pacientes são magros e não respondem a antidiabéticos orais. Além disso, sem
insulina, acabam evoluindo para cetoacidose diabética.
DM tipo 2
Geralmente se inicia após os 45 anos e de forma insidiosa e assintomática. Os sintomas (poliúria, polidipsia,
emagrecimento) são tardios, quando a glicemia alcança níveis acima de 200 mg/dl. Os autoanticorpos são
negativos e os níveis séricos de peptídeo C estão acima de 0,1 ng/dl. Cerca de 80% dos pacientes têm
obesidade. A maioria (mesmo os magros) responde aos antidiabéticos orais. A cetoacidose diabética é
evento raro.