Insulina e antidiabéticos orais

A glicose no sangue é regulada por uma complexa interacção de múltiplas vias que é
modulada por várias hormonas.

Glicogénese: conversão da glicose em glicogénio (fígado, músculo)

Glicogenólise: quebra de glicogénio em glicose.

Gliconeogénese: formação de glicose a partir de fontes como aminoácidos, glicerol ou

lactacto.

Glicólise: Conversão da glicose em lactato ou piruvato.

A concentração da glicose no sangue é mantida entre valores estabelecidos (50 – 100

mg/dL) à custa de hormonas que modulam o movimento da glicose dentro do corpo:
Insulina; Glucagina; adrenalina; cortisol; hormona do crescimento.
 Estimula
Captação
Tec. Adiposo
Tec. Muscular

Inibe

Hormona do crescimento
Cortisol
Adrenalina
Hemoglobina glicada

A glicação é a adição não enzimática de um resíduo de açúcar aos grupos amina de

proteínas.

A hemoglobina glicada (Hb A1c), forma-se de um modo irreversível e a sua

concentração sanguínea depende tanto da semi-vida do G.V. (120 dias) quanto da
concentração de glicose sanguínea.

A taxa de formação é directamente proporcional à concentração da glicose sanguínea.

Deste modo, a Hb glicada representa os valores integrados da glicose ao longo das 6 a 8
semanas precedentes.
Diabetes Mellitus

É um grupo de distúrbios metabólicos associados aos hidratos de carbono no qual a

glicose é subutilizada, produzindo hiperglicémia.

Complicações: retinopatia; disfunção renal; neuropatia; aterosclerose.

PORTUGAL: 12,7% (20-79 ANOS) - 44% NÃO DIAGNOSTICADOS

Classificação:

Diabetes Mellitus Tipo 1 (IDDM): Os sintomas (poliúria, polidipsia, perda rápida de

peso) apresentam-se de forma aguda; os doentes apresentam insulinopénia
(deficiência de insulina) e dependem de tratamento com insulina para sustentar a
vida. Pode ter um componente auto-imune associado. Tipos: auto-imune ou
idiopática. (5-10%).

Diabetes Mellitus Tipo 2 (NIDDM): Constitui cerca de 90% de todos os casos de

diabetes. Geralmente, a acção da insulina está prejudicada. Está associada à
obesidade. Associada a um fenómeno de resistência à insulina.
DM – classificação

Diabetes Mellitus Gestacional: é a intolerância a hidratos de carbono de gravidade variável

que surge durante a gravidez. As mulheres com GDM possuem um risco significativamente
aumentado de diabetes subsequente, nomeadamente de tipo 2. Nas 6 a 12 semanas pós-
parto, todas as doentes que tiveram GDM devem ser avaliadas e caso, a diabetes não
esteja presente, elas devem ser reavaliadas pelo menos a cada 3 anos.

Tolerância á glicose diminuída e glicose em jejum alterada: não são entidades clínicas mas
são factores de risco para diabetes e doença cardiovascular.
Diagnóstico DM

O diagnóstico de DM depende unicamente da demonstração de hiperglicémia.

Diabetes Mellitus (norma DGS: 14/1/2011)

Qualquer um dos seguintes critérios tem valor diagnóstico:

1.Sintomas clássicos de diabetes e concentração de glicose plasmática casual superior

ou igual a 200 mg/dL
2.Glicose plasmática em jejum > 126 mg/dL
3.Concentração de glicose plasmática após 2 horas de ingestão de 75g glicose (PTGO)
superior ou igual a 200 mg/dL.
4. Hg glicada > 6,5%

Glicose em jejum alterada (anomalia)

Glicose plasmática em jejum entre 110 e 126 mg/dL

Tolerância à glicose modificada/diminuida

Concentração de glicose plasmática após 2 horas de ingestão de 75g glicose (PTGO)

entre 140 e 199 mg/dL.
Prova de Tolerância Oral à Glucose (PTGO)

Cuidados a observar durante a realização desta prova:

1.Descontinuar, quanto possível, medicamentos que possam afectar a tolerância à glucose:

contraceptivos orais, corticosteróides, tiazidas
2.Realizar o teste durante a manhã após 3 dias de dieta (pelo menos 150g de hidratos de
carbono/por dia) e exercício sem restrições.
3.Realizar o teste após um jejum de 10 a 16 horas.
4.Durante o teste os doentes devem permanecer sentados e não fumar.
5.Deve-se começar o teste entre 7 e 9 horas da manhã.
6.Deve-se medir a glicose plasmática em jejum e depois a cada 30 minutos por duas horas
após uma carga de glicose oral (75g ou 1,75g/kg – dissolver em 300 mL de água e ingerir
durante 5 minutos).

Actualmente PTGO com várias colheitas desuso: Colheita em jejum e após 2 horas
Monitorização a longo prazo:

A hemoglobina Glicada (Hb A1c)

 Índice das concentrações de glicose sanguínea a longo prazo

 Medida do risco de desenvolvimento de complicações em doentes com DM

 Recomenda-se que em adultos com DM a glicémia deve ser próxima da

“normal” e a Hb A1c deve ser inferior a 7% (V.R.: 4,0 – 6,0 % total Hb)
INSULINA

Ilhéus Langerhans – células beta: Insulina

células alfa: Glucagon
células delta: Somatostatina
células PP ou F: Polipeptídeo pancreático.

Os ilhéus Langerhans são ricamente enervados: Estimulação α2 adrenérgicos – inibitórios

Estimulação β2 adrenérgicos – libertação
Estimulação nervo vagal – libertação
 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS

SULFONILUREIAS

Descobertas acidentalmente em 1942 – Algumas sulfonamidas causavam hipoglicemia

São arilsulfonilureias substituídas

1ª GERAÇÃO:
Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida e Acetoexamida

2ª GERAÇÃO
Glibenclamida (gliburida), Glipizida, Glicazida, Glimepirida
 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - SULFONILUREIAS

Mecanismo de ação:

Estimulam a libertação de insulina das células β do pâncreas.

Diminuem a depuração hepática da insulina.

A administração crónica produz dessensibilização dos recetores

Estimulam a libertação de somatostatina

Suprimem a libertação de glucagon

As sulfonilureias ligam-se às subunidades SUR1 e bloqueiam o canal de K+ sensível ao ATP
 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - SULFONILUREIAS

ADME:

São absorvidas a partir do trato gastrointestinal

Os alimentos e a hiperglicemia reduzem a absorção da Sulfonilureias.

Forte ligação às proteínas - albumina (90 a 99%)

As de 2ª geração são 100 x mais potentes que as de 1ª

2ª geração: semividas curta mas efeitos hipoglicemiantes: 12 a 24h.

Todas as sulfonilureias são metabolizadas no fígado e os metabolitos excretados rim.

Necessidade de ajuste dose I.H. e I.R. (exceto: glipizida)

Redução dos níveis de Hg glicada A1c em 2%

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - SULFONILUREIAS

Reações Adversas:

4% - 1ª geração; 2ª geração – incidência menor

Hipoglicémias, incluindo coma –idosos com I.H. e/ou I.R.

Incidência Hipoglicemia depende do tipo de sulfonilureia: Glibenclamida 20 a 30%

Glimepirida 2 a 4%

Interação com: Sulfonamidas, salicilatos, clofibrato (ligação proteínas), etanol.

Náuseas, vómitos, anemia aplástica e hemolítica.

Contraindicadas: DM tipo 1, Gravidez, Lactação.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - OUTROS SECRETAGOGOS

REPAGLINIDA – DERIVADO DO ÁCIDO BENZÓICO.

Mecanismo de ação idêntico ao das sulfonilureias – outro sitio de ligação SUR1

Metabolização hepática – cuidado I.H.

10% fármaco metabolizado no rim – cuidado I.R.

Pode originar hipoglicémias.

NATEGLINIDA – DERIVADO DA D-FENILALANINA

Mecanismo de ação idêntico ao das sulfonilureias – outro sitio de ligação SUR1

Efeito terapêutico principal – reduzir as elevações pós-prandiais.

Metabolização hepática – cuidado I.H.

Não há necessidade de ajuste na I.R.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES?? ORAIS - BIGUANIDAS

METFORMINA, FENFORMINA (acidose láctica), BUFORMINA

METFORMINA – ANTI-HIPERGLICEMIANTE
 METFORMINA

Metformina – administração isolada ou em associação com sulfonilureia.

Diminui a produção hepática de glucose e aumenta ação insulina: musculo e adipócito

Mecanismo de ação associado a ativação da AMPK hepática e muscular.

Redução dos níveis de Hg glicada A1c em 2%

ADME:

Absorção ao nível do intestino delgado.

Sem ligação às proteínas plasmáticas.

Eliminado inalterado na urina

 METFORMINA

I.R. – Não administrar

Contraindicação: Hepatopatia, História acidose láctica

Suspender terapêutica antes da administração por I.V. meios de contraste/proced.cirurgico

Reações adversas:

Diarreia, Desconforto abdominal, náuseas, anorexia – podem ser diminuidas se tomadas

com alimentos.

Vit B12 e ácido fólico – absorção comprometida, revertida com suplementos cálcio.

A Metformina pode ser administrada em conjunto com: sulfonilureias, tiazolidinedionas,

e/ou insulina.
 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - TIAZOLIDINEDIONAS

TOGLITAZONA, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - TIAZOLIDINEDIONAS

Rosiglitazona e Pioglitazona – redução em 1,5% hemoglobina glicadaA1c.

Podem ser combinados com outros fármacos hipoglicemiantes ou com insulina

Aumentam as HDL

Mecanismo de ação:

Agonistas selectivos dos receptores gama ativado por proliferação peroxissomal: PPARγ

PPARγ – ativam os genes sensíveis à insulina – Met. lipidos e hidratos de carbono

Precisam insulina para exercer o seu efeito – agentes sensibilizadores

Aumentam o transporte da glicose no músculo e tecido adiposo – aumento transportadores.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - TIAZOLIDINEDIONAS

ADME:

Ambos os fármacos são administrados uma única vez /dia.

Efeito clínico máximo observado 6 a 12 semanas.

Metabolização hepática (rosiglit. CYP2C8; pioglit. CYP3A4, CYP2C8).

Podem ser administradas a I.R.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS - TIAZOLIDINEDIONAS

Reações adversas:

Hepatotoxicidade – monitorização da função hepática.

Anemia, edema. – cuidado na adm em I.C.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ???ORAIS - INIBIDORES ALFA-GLICOSIDASE

Acarbose e Miglitol

Reduzem a absorção intestinal de amido, dextrina e dissacarídeos.

Retardam a absorção de hidratos de carbono

Elevação da glicémia pós-prandial atenuada.

Não originam hipoglicémia – Não estimulam a produção de insulina.

Usados em idosos ou em hiperglicemia pós-prandial

Usados em combinação com outros fármacos ADO e/ou insulina

Administrados no inicio das refeições – fracamente absorvidos.

 AGENTES HIPOGLICEMIANTES ???ORAIS - INIBIDORES ALFA-GLICOSIDASE

Reduzem mais acentuadamente a Hg gilicda A1c em hiperglicemia grave.

Hiperglicemia leve ou moderada redução de 30 a 50% comparada com outros ADO

Provocam má absorção: flatulência, diarreia e distensão abdominal.

Insulina e antidiabéticos orais
 Hormonas gastrointestinais que promovem a libertação insulina

GIP – Peptido inibidor gastrointestinal

GLP-1: Peptído semelhante ao glucagon (inactivado por dipeptidil peptidase IV – DPP-IV).

SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA

 Hormonas gastrointestinais que promovem a libertação insulina

O modo de acção destes fármacos consiste em aumentar a ação do

GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), utilizando para isto os seguintes
mecanismos:

Inibindo a sua degradação enzimática (inibidores da DPP-4);

Agindo como agonistas de seu receptor (exenatida);

Agindo como análogos do GLP-1, mas resistentes à inativação

enzimática (liraglutida).

O GLP-1, substância produzida pela mucosa do intestino, age

estimulando a síntese e secreção de insulina dependente da glicemia,
como também reduz a secreção de glucagon e o esvaziamento gástrico.
Doentes diabéticos têm uma diminuição dos seus níveis, tanto em jejum
quanto no estado pós-prandial. O aumento de sua atividade leva, assim,
a melhorar tanto a glicemia em jejum, como a pós-prandial.
 Hormonas gastrointestinais que promovem a libertação insulina

Inibidores da DPP-4 (GLIPTINAS):

administrados por via oral, têm efeito neutro em relação ao peso e são muito bem
tolerados;

não provocam hipoglicemia (exceto se associadas a sulfonilureias e insulina);

podem ser usadas em monoterapia, ou em associação com outros

hipoglicemiantes orais e insulina. Em monoterapia, podem reduzir Hb glicada em
0,6-1,8%; em associação com a metformina, em 0,8%.

relatos de ocorrência de angioedema, linfopenia, infecções de vias aéreas

superiores, tosse e edema periférico;

podem ser tomados a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

 Hormonas gastrointestinais que promovem a libertação insulina

Quais as vantagens deste grupo de fármacos?

não induzem ganho de peso (e podem levar a perda de peso, no caso dos
incretinomiméticos);

não induzem hipoglicemia;

boa eficácia na redução da Hb glicada;

os inibidores da DPP-4, em particular, são muito bem tolerados e de fácil

administração; muitos especialistas recomendam a associação dos inibidores
da DPP-4 com a metformina, na terapia inicial de primeira linha dos doentes
diabéticos tipo 2;

possibilidade de melhoria da função das células beta-pancreáticas.

 Hormonas gastrointestinais que promovem a libertação insulina

Quais as desvantagens deste grupo de fármacos?

necessidade de administração subcutânea e náuseas/vómitos relativamente

frequentes (incretinomiméticos);

custo;

pode haver necessidade de ajustar doses de sulfonilureia e insulina quando de

seu uso combinado com gliptinas/incretinomiméticos, pelo risco de hipoglicemia;

relatos de pancreatite aguda com os incretinomiméticos e gliptinas;

menor experiência clínica.

 INSULINOTERAPIA

Receptor de Insulina: Encontram-se em praticamente todas as células:

Fígado, Músculo e Tecido Adiposo

Células sanguíneas, neurónios, Cél. Gonodais

40/GB até 300 000/adipócito ou hepatócito.

 Estimula
Captação
Tec. Adiposo
Tec. Muscular

Inibe

Hormona do crescimento
Cortisol
Adrenalina
Diabetes Mellitus

É um grupo de distúrbios metabólicos associados aos hidratos de carbono no qual a

glicose é subutilizada, produzindo hiperglicémia.

Complicações: retinopatia; disfunção renal; neuropatia; aterosclerose.

PORTUGAL: 12,7% (20-79 ANOS) - 44% NÃO DIAGNOSTICADOS

Classificação:

Diabetes Mellitus Tipo 1 (IDDM): Os sintomas (poliúria, polidipsia, perda rápida de

peso) apresentam-se de forma aguda; os doentes apresentam insulinopénia
(deficiência de insulina) e dependem de tratamento com insulina para sustentar a
vida. Pode ter um componente auto-imune associado. Tipos: auto-imune ou
idiopática. (5-10%).

Diabetes Mellitus Tipo 2 (NIDDM): Constitui cerca de 90% de todos os casos de

diabetes. Geralmente, a acção da insulina está prejudicada. Está associada à
obesidade. Associada a um fenómeno de resistência à insulina.
 INSULINOTERAPIA

Base de tratamento da DM tipo 1 e de muitos doentes DM tipo 2

Administração: Intravenosa, intramuscular ou Subcutânea (tratamento crónico)

Administração Subcutânea vs Secreção Fisiológica:

Diferença cinética associadas à ingestão de alimentos

Difusão na circulação periférica em vez de circulação portal inicial

 INSULINOTERAPIA

Preparações de insulina classificadas de acordo com:

Duração de acção: curta, intermédia e longa.

Espécie de origem: animal ou suína (actualmente – recombinante)

Suína vs Humana: alanina em vez de treonina na extremidade carboxiterminal cad. B

 INSULINOTERAPIA

Sistema de Unidades:

Unidade de insulina:
qq. necessária para reduzir a glicémia de um coelho em jejum para 45 mg/dL.

Preparações de insulina comerciais: 100 unidades /mL (3.6 mg insulina/mL).

 INSULINOTERAPIA

Classificação de Insulinas:

De Acção Curta – São soluções de insulina solúveis.Inicio de acção entre 25-35min.

Actividade Máxima: 3-5h; Duração ef.: 6-8h.

- Acção mais rápida: Insulina aspártico, Ins. Glulisina e a Ins. Lispro

Podem ser administradas imediatamente antes das refeições.
Inicio: 5-10 min; Act Máx: 40-60min; Duração ef.: 2-4 horas

Insulina Aspártico: análogo insulina humana; Biotecnlogia recombinante;

Caracteristicas: ultra-rápida ou ultra curta
Adm: SC – imediatamente antes refeições ou se necessário depois.
 INSULINOTERAPIA

Acção Curta:

Ins. Glulisina - análogo insulina humana; Biotecnlogia recombinante;

Adm: SC – imediata/antes das refeições ou 15 min após.

Ins. Humana – Ins. Solúvel ou regular. Solução estéril de Ins. Humana

Uso na Gravidez não apresenta risco fetal.

Ins. Lispro – Análogo da Ins. Humana de acção ultra-rápida ou ultra-curta.

Adm: SC – imediata/antes ou após as refeições.
 INSULINOTERAPIA
Acção Intermédia:

Estão formuladas para permitir uma dissolução mais gradual quando adm SC;

Duração de acção mais longa que as de acção curta.

Inicio de acção: entre 1 a 2 horas

Ef. Máximo: 4 a 12h

Duração acção: 16 a 35h.

Insulina com protamina neutra de Hagedorn (NPH) ou Ins. Isofânica

Ins. Lenta

Estas duas Ins têm aspecto turvo – As de Acção Curta: Aspecto Claro

Podem estar associadas as Ins. de acção curta.

 INSULINOTERAPIA

Insulinas de acção prolongada:

Existem dois análogos da insulina humana recombinante:

com uma acção muito prolongada

Ins. Detemir e Ins. Glargina

Após adm no tecido SC formam micro-precipitados que permitem lib. Constante

Duração de acção: 18 a 24h. Adm 1 só vez /dia

Inicio de acção: 2 a 5 horas.

 INSULINOTERAPIA

A Ins. é inactivada pelas enzimas gastrintestinais.

Via SC é a ideal. Parte superior dos braços, coxas, ancas ou abdómen.

“canetas” ou seringas.

Ins por via IV ou perfusão continua -Ins. solúvel. Monitorização rigorosa Glic.

Para controlo da DM tipo 1, monitorizar regularmente Glicémia.

JJ: 90 – 120 mg/dL; PP 2h: <150 mg/dL.

Hg glicada Hb A1C: 4 a 7%
 INSULINOTERAPIA

Reacções Adversas:

Hipoglicémia:

60 a 80 mg/dL – sudorese, fome, parestesias, palpitações, tremor e ansiedade.

Valores mais baixos glicémia – confusão, fraqueza, sonolência, perda de consciência

Interacções medicamentosas:

Fármacos com efeitos hipoglicemiantes:

Bloqueadores adrenérgicos beta; Etanol; Salicilatos; IECAS;

Fármacos com efeitos hiperglicemiantes:

Glucocorticóides, Diuréticos (depleção de K+); Bloqueadores canais Ca.