Alanis Belmonte Bergmann – ATM 26

INSULINA (células beta): insulina e seus substitutos sintéticos são classificados e usados como hipoglicemiantes, no
controle de diferentes tipos de diabetes.

 Período alimentado.
 Insulina e Peptídeo C “nasceram” juntos.
 Se dosarmos a insulina e o peptídeo C, não teremos o mesmo valor no resultado, pois a insulina está sendo
usada e seu tempo de meia vida é muito curto, enquanto a meia vida do PC é muito maior.
 É possível estimar, a partir do PC, o quanto temos de insulina.

GLUCAGON (células alfa): fator hiperglicêmico e glicogenolítico, apresentando atividade inversa à insulina.

 Período não alimentado.

SOMATOSTATINA (células delta): modula a secreção de insulina e de glucagon.

Doença autoimune pela destruição das células beta das ilhotas, mediada por processos autoimunes, levando a uma
deficiência total de insulina.

Em pacientes com DM 1, devemos procurar por outros tipos de doença, principalmente hipotireoidismo.

DOSAGEM DE HGT: realizada duas horas após a refeição, no período pós-prandial (que dura duas horas).

 Para verificar se os níveis glicêmicos estão de acordo com as metas, devemos realizar a dosagem em jejum
(antes do café da manhã), ou três horas e meia após as refeições (antes do almoço, depois da janta...).

DIAGNÓSTICO: geralmente entre os 10-12 anos, sendo que o principal sintoma é a cetoacidose diabética (glicemia
muito alta, sendo necessário fazer insulina por acesso intravenoso – DOSE DE CORREÇÃO).

O uso de insulina exógena é imprescindível no tratamento do DM1 e deve ser instituído assim que o diagnóstico for
feito; administrada para substituir a falta de secreção de insulina no DM 1.

 A dose diária total de insulina preconizada em pacientes com DM1, com diagnóstico recente ou logo após
diagnóstico de cetoacidose diabética, varia de 0,5 a 1 U/kg/dia ou mais.

Diferentes esquemas terapêuticos podem ser usados no tratamento de DM1, como:

 Reposição de insulina é feita com uma insulina basal, que evita a lipólise e a liberação hepática de glicose no
período alimentar.
 Insulina durante as refeições (BOLUS DE REFEIÇÃO).
 Doses de insulina necessárias para corrigir hiperglicemias pré-prandiais ou de período alimentar (BOLUS DE
CORREÇÃO).

Ocorre quando a ação da insulina é insuficiente para manter os níveis plasmáticos de glicose dentro da faixa normal.

Em nível celular, a resistência à insulina envolve comprometimento em etapas da cascata, desde o receptor
tirosinocinase da insulina até a translocação dos transportadores GLUT4.

DIAGNÓSTICO: na maioria das vezes ocorre tardiamente (acima de 35/40 anos), em pacientes assintomáticos ou
sintomáticos.
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 Na maioria das vezes, é descoberta durante os exames de rotina.
 Pacientes assintomáticos acima de 45 anos devem passar por rastreio.
o Principalmente em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e com um fator de risco, como HF, etnia,
mulheres com DMG prévia, HAS, acantose nigricans, sedentarismo...

INFUSÃO DE GLICOSE – ENTRA AOS POUCOS.

A insulina exógena pode ser administrada no DM 2 para suplementar a secreção insuficiente de insulina.

Hormônio polipeptídico composto por 2 cadeias de aminoácidos ligadas por 2 pontes de dissulfeto intermoleculares.

É sintetizada como um precursor (PRÓ-INSULINA), que sofre hidrólise proteolítica para formar INSULINA E PEPTÍDEO
C, ambos secretados pelas células beta do pâncreas.

A secreção de insulina é regulada pela glicemia, por certos aminoácidos, hormônios mediadores e autônomos.

De forma fisiológica, sua secreção pelas células do pâncreas (alfa, beta e delta) ocorre a partir de estímulos, como a
alimentação – chega glicose na corrente sanguínea

Glicose entra para dentro das células pelos transportadores GLUTs dependente de insulina e não dependentes de
insulina, além de termos GLUT já presentes nos tecidos e outros que precisam ser estimulados.

Quando a glicose entra na célula através dos transportadores, sofre glicólise e é transformada em ATP.

Potássio: quando para a entrada de potássio, despolariza a membrana e abre o canal de cálcio, sendo este um dos
principais agentes que estimula a exocitose das vesículas de insulina para a circulação.

A partir de agora, a insulina atua nas células, mas carrega com si potássio.
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 ANTES DE APLICAR A INSULINA, DEVEMOS MEDIR O POTÁSSIO DO PACIENTE, pois caso ele tenha uma baixa
de potássio (hipocalemia), o pouco que já tem, após aplicar insulina, irá junto com a insulina para dentro das
células.
o Com a queda de potássio, não terá potássio para fazer o processo de impulso e contração, entrando
em uma parada e morrendo.

INSULINA BASAL (NPH) possui um tempo de cobertura grande, com função de manter os níveis de insulina no período
não alimentado, sendo que no período alimentado, utilizamos INSULINA REGULAR (PRANDIAL).

 Regular: 30 minutos para início de ação, então o paciente deve aplicar 30 minutos antes da refeição.
 Não adianta aplicar insulina NPH para diminuir a glicemia de forma rápida.
 Caso seja necessário, NPH é uma insulina de escolha para gestantes.
 Pacientes DM 2: entramos com insulina NPH.

INSULINA ULTRARÁPIDA tem início de ação de 5 a 15 minutos; o paciente pode aplicar ela 15 minutos antes, durante
a refeição ou até 15 minutos depois da refeição.

Insulinas ultrarrápidas, regulares e NPH fazem picos rápidos de efeito.

As INSULINAS DE AÇÃO LONGA E ULTRALONGAS possuem uma cobertura entre os períodos alimentados, incluindo o
período noturno; já as insulinas curtas possuem cobertura de curto tempo, em média 3 a 5 horas.

INSULINA ULTRALONGA: liberação gradual; uma única dose pode durar até 42 horas, se fazendo necessário aplicar
somente uma vez ao dia; podemos as chamar também de insulinas de refeição.
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INSULINAS BIFÁSICAS: combinação com protamina forma um complexo menos solúvel, resultando em um retardo na
absorção e ação prolongada.

 Mistura de efeitos rápidos e prolongados,

INSULINAS QUE PODEM SER ADMINISTRADAS INTRAVENOSAS:

Para baixar a glicemia de forma rápida, utilizamos a insulina regular intravenosa pelo início de ação imediato.

 Subcutâneo teria um tempo de início de ação maior (30 minutos – período de absorção).

Ultrarrápida pode ser aplicada IV também, mas demos prioridade para a insulina regular por ser mais conhecida para
controlar uma possível hipoglicemia (após baixar os níveis glicêmicos).
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 Ultrarrápida tem início de ação rápido, mas é menor conhecida do que a regular.

NPH longa ou ultralonga não podem ser usadas intravenosas, por terem protamina.

 Protamina: precipita, causando problemas.

 Não utilizamos nada que tiver protamina na forma intravenosa, por conta da precipitação, que pode causar
obstrução de um vaso, por exemplo.

APLICANDO A MESMA DOSE DE INSULINA POR VIA ORAL E VIA IV:

Quando fazemos a administração por ingesta, temos nossos hormônios sinalizadores do intestino para as células
betas, para estimular a secreção de insulina.

Por via IV, não temos a participação dos agentes incretinos (GLP-1 e JIP), não tendo o estimulo “extra” para indução
de insulina.

CÉLULAS HEPÁTICAS:

 METFORMINA (BIGUANIDAS): diminui a síntese endógena de glicose, ou seja, inibe a gliconeogênese – maior
captação de glicose vinda da circulação, favorecendo diminuição da resistência celular à insulina (força as
células a captar mais insulina).

Em pacientes com DM 1, que não tem produção de insulina devemos realizar o tratamento com insulina, mais ou
menos 4 vezes ao dia com aplicação por seringas.

 Exemplo: insulinas regulares no café da manhã, almoço e janta e insulina NPH antes de dormir.
 As misturas podem ser utilizadas duas vezes por dia (manhã e janta), pois tem tempo de ação favorável.
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INSULINA INALATÓRIA: duração de ação curta (160 a 180 minutos), mas com rápido início de ação (pico de 12 a 15
minutos).

 Insulina Afrezza; deve ser usada em associação com uma insulina de longa duração (basal) em pacientes com
DM 1, administrada pelo menos uma vez ao dia.

Nem todos os pacientes podem usar pois vão até os alvéolos, fazendo com que causa uma broncoconstrição em
pacientes com complicações a nível pulmonar (asma, DPOC...) e tabagistas.

Devemos armazenar o medicamento refrigerado, na geladeira (2 a 8 º).

BOMBA DE INFUSÃO CONTÍNUA DE INSULINA: controla liberação ao longo das 24h.

Aplicamos agulha subcutânea e podemos deixar de 2 a 3 dias sem mexes com ela, fazendo a
regulação e liberação da quantidade certa de insulina, através das bombas programadas.

Fármacos com a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal, podendo ser classificados de acordo com o seu
mecanismo de ação:

 SECRETAGOGOS DE INSULINA: que estimulam a secreção de insulina pelo pâncreas, mas somente se o
pâncreas estiver funcionando.
o Em casos de DM 1, não funcionaria – insulina NPH.
 ACARBOSE: inibidores das alfa-glicosidades: que reduzem a velocidade de absorção de glicídios.
 BIGUANIDAS: diminuem a produção hepática de glicose.
 HORMÔNIOS GLP-1 (PEPTÍDEO E GLUCAGON) E GIP (peptídeo inibidor gástrico): peptídeos insulinotrópicos
dependentes de glicose.
 INIBIDORES DE SGLT-2: inibem a reabsorção renal de glicose.
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Ao mesmo tempo, devemos nos preocupar em não causar uma hipoglicemia durante o dia.

A escolha do medicamento se baseia nos seguintes aspectos:

 Mecanismo de resistência à insulina.

 Falência progressiva das células beta.
 Múltiplos transtornos metabólicos.
 Repercussões micro e macrovasculares.

SÃO SECRETAGOSOS – aumentam a secreção de insulina.

Está localizada nas células beta pancreáticas.

São moduladores do canal de potássio, estimulando a estimulação de insulina pela ligação a um local específico no
complexo do canal de Katp da célula beta, inibindo sua atividade.

 SULFONILUREIAS BLOQUEIAM CANAIS DE POTÁSSIO (mecanismo de ação) SENSÍVEIS AO ATP, RESULTANDO

EM DESPOLARIZAÇÃO DA MEMBRANA, INFLUXO DE CÁLCIO E EXOCITOSE DAS VESÍCULAS DE INSULINA.

Esse mecanismo está relacionado a concentrações aumentadas de AMP cíclico.

Utilizada por via oral, sendo que devem ser administrados uns 30 minutos antes das refeições para preparar o território
e ser compatível com a chegada de alimento.

A duração de ação varia de 12 a 24 horas, de acordo com cada medicamento:

 GLIMEPIRIDA: 24H
 GLIPIZIDA: 12 a 18H.
 GLIPIZIDA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA: 24H.
 GLIBENCLAMIDA: 12 a 24H.

Se ligam nas proteínas séricas e sua excreção se dá pelos rins e pelo fígado – lipossolúveis e possuem boa absorção,
mas boa parte delas não consegue ser transformada em hidrossolúveis para ser totalmente excretada pelos rins.

GESTANTES:

Alguns endócrinos utilizam metformina em DMG por não apresentar alto risco como as antigas diretrizes diziam.

A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à insulina em gestantes.

 AULA NSMI: glibenclamida causa hipoglicemia neonatal e macrossomia, não sendo muito recomendada (?).

EFEITOS ADVERSOS: aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia.

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(ainda, GLINIDAS ou NÃO SULFONILUREIAS): mecanismo de ação ocorre pelo bloqueio do canal de
potássio; aumentam a secreção de insulina.

Se fixam em local diferente na célula beta, fechando canais de potássio sensíveis a ATP, iniciando uma série de reações
que resultam no influxo de cálcio e na liberação de insulina.

Possui ação de início rápida e duração mais curta.

NÃO devem ser usadas em associação às sulfonilureias pela sobreposição dos mecanismos de ação, correndo risco de
hipoglicemia grave.

 Devem ser tomadas antes da refeição e são bem absorvidas após administração oral.
 São biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são excretadas pela bile.
 Podem causar hipoglicemia e aumento de massa corporal, mas a incidência é menor do que com sulfonilureias.

METFORMINA – não promove secreção de insulina.

Mecanismo de ação é por ativação de proteína quinase dependente de AMP (AMPK), aumentando sua atividade.

Após, ocorre uma sinalização, bloqueando a expressão de genes relacionados à gliconeogênese – inibe a síntese de
enzimas da via da gliconeogênese hepática, fazendo com que teremos menos glicose sendo liberada.

Com a ativação da AMP, aumentamos beta oxidação e quebra de lipídeos, bloqueando sua síntese e a lipogênese.
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Promove liberação de insulina de forma indireta, mas a célula precisa de mais glicose – diminuindo a resistência da
célula à insulina, pois conseguimos fazer a insulina se ligar e ter uma resposta positiva.

Metformina causa redução da massa corporal pela diminuição da lipogênese e diminuição do apetite.

Aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo a resistência à insulina.

O FATO DO FÍGADO PRODUZIR MENOS GLICOSE, O AUMENTO DO ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO NO

MÚSCULO ESQUELÉTICO, O AUMENTO DA SENSIBILIDADE À INSULINA E OS NÍVEIS MAIS BAIXOS DE GLICEMMIA
FAZEM COM QUE AS CÉLULAS CAPTEM MAIS.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES:

 Não se liga a proteínas séricas e não é biotransformada, ou seja, entra ativa, realiza suas funções e é secretada
sem metabolismo passando pelo fígado, inalterada na urina.
 É bem absorvida por via oral.
 O risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias, por não promover hiperinsulinemia.
 Pode levar à deficiência B12 e causar anemia, com maior risco em pacientes com ingesta deficiência dessa
vitamina – ANEMIA NORMOCÍTICA E NORMOCÔMICA.
 Taxa de filtração glomerular menor que 30 não devemos utilizar metformina.
 Pode ser usada isoladamente ou em associação.
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APRESENTAÇÕES:

 METFORMINA: 500mg, 850mg e 1g.

 METFORMINA XR (sistema de liberação prolongada): 500mg, 750mg e 1g.

DOSE MÁXIMA: 2.550mg por dia.

O ideal é utilizarmos o medicamento imediatamente após as refeições.

Além do tratamento de DM2, a metformina é eficaz no tratamento da síndrome do ovário policístico, diminuindo a
resistência à insulina nesse distúrbio e pode resultar em ovulação e em possível gestação.

São sensibilizadoras à insulina.

Embora seja necessária a insulina para sua ação, não promovem sua liberação das células beta pancreáticas, não
correndo o risco de hiperinsulinemia.

PIOGLITAZONA: é o únido TZD disponível no Brasil.

Indicação: em pacientes que não respondem a metformina como monoterapia, ou como segundo fármaco,
associado à metformina, quando o alvo terapêutico não foi atingido.

Mecanismo de ação: agonista sobre um receptor nuclear, regulando a expressão de genes relacionados ao
metabolismo glicídico e lipídico, resultando no aumento da sensibilidade à insulina.

 São bem absorvidos via oral e possuem alta ligação à albumina.

 Extensa biotransformação das diferentes formas de CYP450.
 Maior parte da excreção ocorre pela bile, sendo eliminado com as fezes.
 DEVE SER EVITADO EM GESTANTES.
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As INCRETINAS são hormônios gastrointestinais liberados após as refeições, que estimulam a secreção de insulina.

 INCRETINAS MAIS CONHECIDAS: GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e GIP (peptídeo insulinotrópico
dependente de glicose).

GLP-1, quando administrado por via subcutânea em indivíduos diabéticos em quantidades suprafisiológicas:

 Estimula secreção de insulina.

 Inibe a liberação de glucagon.
 Retarda o esvaziamento gástrico,
 Diminui a ingestão de alimento.
 Normaliza a secreção de insulina em jejum e pós-prandial.

Pode ocorrer um efeito anorexígeno pela ação do GLP-1 sobre os receptores nos centros de saciedade e do apetite,
localizados no hipotálamo, com redução do peso.

TODOS OS AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1 RETARTAM O ESVAZIAMENTO GÁSTRICO.

LIRAGLUTIDA, DULAGLUTIDA, EXENATIDA SEMAGLUTIDA NÃO DEVEM SER USADOS EM PACIENTES COM HISTÓRIA
PESSOAL OU FAMILIAR DE CÂNCER MEDULAR DE TIREOIDE OU NEOPLASIA ENDÓCRINA.

Esses medicamentos aumentam os níveis do GLP-1 e do GIP quando sua secreção ocorre devido a uma refeição.

Mecanismo de ação: aumentam os níveis de GLP-1 e GIP, aumentando a síntese e secreção de insulina e reduz níveis
de glucagon.

 Sitagliptina e Alogliptina são inibidores competitivos da DPP-4.

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 Vildagliptina e Saxagliptina se ligam covalentemente à enzima.

São absorvidos pelo intestino delgado e excretados de forma inalterada pela urina.

Mecanismo de ação: as enzimas alfa-glicosidases estão localizadas na borda da escova intestinal, e hidrolisam
carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser absorvidos.

 Ascarbose inibe reversivelmente a alfa-glucosidase.

Não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a sensibilidade à insulina e não causam hipoglicemia quando
usados em monoterapia.
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Devemos administrar 30 minutos antes das refeições, apresentam pico em uma hora, tem ação local intestinal e não
absorção sistêmica.

Pode causar efeitos adversos gastrointestinais, uma vez que a metabolização dos carboidratos ocorre pela flora
intestinal, resultando em flatulência, cólica abdominal e diarreia.

Mecanismo de ação: os inibidores de SGLT2 impedem a reabsorção de glicose pela inibição das proteínas SGLT2 nos
túbulos proximais dos rins, diminuindo a reabsorção de glicose renal, aumentando sua excreção urinária e diminuindo
a glicemia.

A inibição de SGLT2 também diminui a reabsorção de sódio e causa diurese osmótica, reduzindo a PA.

 Baixo risco de hipoglicemia.

 Diminuição do peso de 2 a 3Kg.
 Reduzem a pressão sistólica de 4 a 6 mmHg.
 Podem ser combinados com todos os agentes orais e com a insulina.
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