Universidade Federal Fluminense

FARMACOLOGIA: INTEGRANDO A TEORIA

E A PRÁTICA DA PRESCRIÇÃO
Módulo de Farmacologia para Medicina

Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

www.farmacoclinica.uff.br
 FARMACOLOGIA: INTEGRANDO A TEORIA
E A PRÁTICA DA PRESCRIÇÃO

O projeto destina-se a promover uma formação profissional mais abrangente, com maior interação das
bases teóricas da farmacologia com aspectos práticos e éticos da prescrição valorizando a atenção aos 6
passos da Prescrição Racional de Medicamentos propotos pela OMS.
Universidade Federal Fluminense
Módulo de Farmacologia para o 8º período de Medicina
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

Farmacologia dos
Antidiabéticos Injetáveis
Análogos do GLP-1 e Insulinas

Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia e

motivar a leitura do tema em livros textos, Consensos e Diretrizes.
Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da
Prescrição Racional de Medicamentos, fundamentado em bases técnicas e éticas.
Solicitamos o envio de sugestões para o aprimoramento do material para
luizbraganca@id.uff.br
www.farmacoclinica.uff.br
FARMACOLOGIA: INTEGRANDO A TEORIA E A PRÁTICA DA PRESCRIÇÃO
Módulo de Farmacologia para Medicina
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

TEMA 04: Farmacologia dos Análogos do GLP-1 e Insulinas

Objetivos da aula:

1. Apresentar os análogos de GLP1, seu mecanismo de ação,

benefícios, colaterais e modo de usar.
2. Observar sua indicação segundo os critérios da SBD, EASD e ADA.
3. Rever as efeitos da insulina e as consequências de sua deficiência;
4. Mostrar aspectos práticos sobre insulinas: farmacocinética, local de
aplicação, cuidados no uso;
5. Destacar as insulinas N e R, gratuitas na farmácia “popular”, seus
tempos de ação e usos;
6. Mostrar o que são análogos de insulina, seus tempos de ação e
benefícios;
7. Motivar que os alunos apliquem o conhecimento básico das
insulinas em situações do cotidiano.
 Farmacologia dos
Antidiabéticos Injetáveis
Análogos do GLP-1
 Agonistas de Receptor de GLP 1
Histórico: em 1992, é encontrado um
composto natural, exendina-4, na
glândula salivar do lagarto Heloderma
suspectum (“monstro de gila”).

• A exendina-4 cai na circulação sangüínea do animal quando

deglute a presa. Tem propriedades biológicas similares ao
GLP1 humano.
• Foi uma inédita observação da secreção prandial de um hormônio por uma
glândula exócrina (salivar).

• A exendina-4 é resistente à ação da DPP-IV de mamíferos.

www.diabetes.org.br/educacao/docs/Posicionamentos_oficiais_03.pdf
 GLP-1 e GIP são incretinas envolvidas
na homeostase de glicose
GLP-1: glucagon-like peptide–11

Região N- Peptídeo com

terminal 30/31aminoácidos

GIP: glucose-dependent insulinotropic peptide2

Peptídeo com 42
Região N- aminoácidos
terminal

1 Cortesia de imagem de Cyril Sarrauste de Menthière, PhD, Institute of Human Genetics, Montpellier, France (www.igh.cnrs.fr).
2 Disponível em http://www.imb-jena.de/cgi-bin/ImgLib.pl?CODE=1t5q.
 GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados pelo
intestino em resposta a alimentação oral

Células L-intestinais
(íleo) ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37] GIP [1-42]

Células K-intestinais
GLP-1 [7-36NH2] (jejuno)

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
 As células das ilhotas pancreáticas são
alvo para a ação das incretinas

Célula β
Célula α

Ingestão
Alimentar Incretina

Ilhota

GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1

Adaptado Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487.
Tratamento baseado na fisiopatologia da doença.

análogos do
GLP1
natural
Carvalho e col. ,Revista Portuguesa de Diabetes. 2016; 11 (4): 154-166
Carvalho e col. ,Revista Portuguesa de Diabetes. 2016; 11 (4): 154-166
efeitos pleiotrópicos dos análogos do GLP-1 na pressão arterial e perfil lipídico

Carvalho e col. ,Revista Portuguesa de Diabetes. 2016; 11 (4): 154-166

 Análogos de incretinas: resistentes
à ação da DPP-4
• Análogos do GLP-1
– Exenatida 2005
Análogos do – Liraglutida 2011
GLP-1
– Lixizenatida 2014
• Característica: produto peptídico (injetável)

Maior tempo
na circulação
??
 Agonista de Receptor de GLP 1
1) Exenatida (Byetta®, Eli Lilly) FDA, 2005
composto sintético, análogo da exendina-4, também resistente à ação
da DPP-IV, e tem uma meia-vida muito mais longa que o GLP-1
natural.
• Aumenta a secreção do GLP-1 pós-prandial e promove
aumento da secreção insulínica e supressão do glucagon;
• retarda o esvaziamento gástrico... redução da ingesta
calórica,

www.diabetes.org.br/educacao
 Agonista de receptor de GLP 1
Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)
• Uso subcutâneo (caneta), IR 2 x/ ao dia e ER 1 x/ semana.
• efeitos colaterais (mais freqüentes entre 3% e 51%): eventos
gastrointestinais, sobretudo náuseas e vômitos (4% a 19%). Podem
responder a titulação progressiva, iniciada com metade da dose plena.
• hipoglicemia ocorreu em 4% a 11% dos casos em monoterapia
• A presença de anticorpos variou entre 27% e 49% dos pacientes; entretanto se mostrou
associada a outros efeitos adversos ou a menor eficácia da sua terapêutica, exceto em pacientes com níveis
muito elevados de anticorpos nos quais se observou redução de sua eficácia terapêutica.

• vantagem: perda de peso.

www.diabetes.org.br/educacao
 jitter: nervosismo Fonte: site do laboratório Lilly

Interação de drogas
Retardo na absorção de drogas ou redução da concentração de lovasta-
tina, paracetamol e digoxina embora não tenha sido confirmado real prejuízo da
eficácia destas medicações.
certas drogas devem ser tomadas 1 h antes ou 11h após.
 Agonista de Receptor de GLP 1
2) Liraglutida (Victoza ®, Novo Nordisk) FDA, 2010
Liraglutide. Nome científico:
L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-
α-aspartyl-L-valyl-L-seryl-L-seryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-
L-alanyl-L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-glutamyl]-L-lysyl-L-α-glutamyl-L-
phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-valyl-L-arginylglycyl-L-
arginyl-glycine
 7. Agonista de Receptor de GLP 1
7.3) Liraglutida (Victoza ®, Novo Nordisk) 2011
Saxenda®, para obesidade!) 2016

USO SC: 0,6mg/d 1ª semana... 1,2mg/d (manutenção).

pode ser usado em combinação com outros medicamentos
Eliminação: uma pequena parte excretada como metabólitos na urina ou fezes (6%
e 5%, respectivamente).

Colaterais dos análogos de GLP-1 :

1) Náusea e plenitude pós-prandial! Emagrecimento.
2)“risco de pancreatite. Foram relatados poucos eventos de pancreatite aguda.
Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos: dor abdominal grave e
persistente” (vide bula)... Que tal dosar amilase e lipase?
3) Tireóide: aumento da calcitonina, bócio e neoplasia tireoideana
foram relatados em estudos clínicos, particularmente em paciente com doença da
tireoide pré-existente. Que tal dosar tireoglobulina e palpar/US de tireóide?
A presença de anticorpos ocorreu em menor frequência (4% a 13%), quando
comparada com o exanatida. (SBD, 2015)
 Agonista de Receptor de GLP 1
3) Lixizenatida (Lyxumia®,Sanofi)2014

USO SC: Posologia

Dose inicial: 10 mcg de uma vez ao dia por 14 dias.
Manutenção: no dia 15 é iniciada uma dose fixa de 20 mcg.

Administrado uma vez ao dia, durante a hora anterior a

qualquer refeição do dia.
Manter o uso regular na mesma refeição.
Atualmente vários fabricantes disponibilizam associação de aGLP1
com as suas insulinas de longa ação... Qual seria o objetivo ?
Aqui, uma ilustração:
 Agonista de Receptor de GLP 1
4) Semaglutida (Ozempic®, Novo Nordisk)2019

Uso SC:
Administrado uma vez na semana, durante a hora anterior a
qualquer refeição do dia.
Manter o uso regular na mesma refeição.
Importante:
Ao aplicar a agulha deve demorar cerca de 10 segundos
antes de retirar a agulha!
Isto também vale para as insulinas aplicadas com canetas,
evitando perdas!
COLATERAIS:
______

______
#
# #
#
______ #
# #
# #

______ # #
#
#

______

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018

 Nos 2 slides seguintes seguem algumas
considerações (leitura opcional) sobre os
Análogos de GLP1
Diabetologia (2018) 61:2461–2498
Diabetologia (2018) 61:2461–2498
 Observe a indicação dos análogos de GLP1
segundo os critérios da SBD, EASD e ADA.
Consenso ADA – EASD 2018
Consenso ADA – EASD Diabetologia (2018)
Farmacologia das
INSULINAS
 INSULINA
Síntese:
Pré-proinsulina (110 aa)  proinsulina  Insulina (51 aa)
(RE) (Golgi)
 o padrão alimentar
brasileiro é diferente!
 Ações Fisiológicas da Insulina
Tipo de metabolismo Células hepáticas Células adiposas Músculo

Metabolismo de  gliconeogênese captação de glicose captação de glicose

carboidratos  glicogenólise síntese de glicerol glicólise
glicólise glicogênese
glicogênese

Metabolismo de lipogênese síntese de triglicerídios ____

lipídios  lipólise síntese de ácidos graxos
 lipólise

Metabolismo de  fracionamento das _____ captação de aa

proteínas proteínas síntese de proteínas

Ações sobre DNA e RNA

Efeitos a longo prazo: Interferência na síntese de enzimas relevantes
Estimula a proliferação e diferenciação celular
 CONTROLE DA GLICEMIA

Hormônio Principais ações Principal efeito

Principal hormônio regulador
Insulina
 captaç ão de glicose
 síntese de glicogênio
 glicogenólise
 GLICEMIA
 gliconeogênese

hormônios contra-reguladores
Glucagon
 glicogenólise
 gliconeogênese

Catecolaminas  glicogenólise
 captação de glicose  GLICEMIA

Glicocorticóides  gliconeogênese
 captação e utilização de glicose

Hormônio do crescimento  captação de glicose

célula beta no pâncreas

Recomendamos a leitura de “As Bases Farmacologicas da Terapêutica de

Goodman e Gilman 12ª edição.
Mecanismo de ação

www.medicinanet.com.br
EFEITOS da insulina

Seta vermelha = efeito. Seta azul = efeito da deficiência.

www.medicinanet.com.br
Farmacocinética da Insulina
Distribuição:
• Circula como monômeros livres
• Acúmulo principalmente no fígado e rins
• Pouco acúmulo no cérebro e hemácias

Metabolização:
• Meia vida de 5-6 minutos
• Fígado (50%), rins e músculo

Excreção:
• Urina
Lembrar da deficiência de insulina conforme o tipo
de diabetes mellitus
http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf
Insulinas.
Roteiro para estudo

• Origem - tipos
• Vias de administração (SC, IM, EV)
• Locais de administração
• Tempos de ação no uso subcutâneo (SC) e fatores que
interferem
• Conservação da insulina
• Cuidados na aplicação
• Mistura de insulinas N e R.
 Tipos de insulina: quanto à origem
No passado,
• Bovina (com três AA diferentes da humana),
• Suína (um único AA diferente).
• Atualmente: apenas insulina Humana, obtida por processos
químicos de síntese ou por engenharia genética (síntese por cepas
especiais de bactérias). A vantagem principal: ser menos imunogênica.
Tipos de insulinas

z
zinco
 Quanto à duração dos
efeitos:
uso de [ ]s distintas de tampões
(zinco, acetato, fosfato) ou
de proteínas modificadoras, como a
protamina (daí surge o termo NPH =
Neutral Protamina Hagedorn);
As diferenças dos tempos de ação
INTRA/ INTERindividual
decorrem de fatores como: local de
aplicação, atividade física etc.
A absorção é mais rápida na seguinte
ordem decrescente:
Abdômen, Braço, Nádegas e Coxa.
Ex. Pela manhã, a aplicação abdominal pode absorver insulina 20-30% > braço (Goodman)
 Insulinas R e N (NPH)
Insulina regular (acréscimo de íons zinco para promover estabilidade)
é a insulina em bolo prandial clássica; assemelha-se estruturalmente à insulina
endógena, com acréscimo de íons zinco para promover estabilidade.
A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e sua
dissociação em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade
no processo de absorção. Após administração cutânea, são necessários 30 min
para que a insulina regular alcance a circulação sanguínea. Por esse motivo, a
insulina regular deve ser administrada 30 min antes de uma refeição.#
A insulina NPH contém insulina regular suspensa com zinco e
protamina – uma proteína rica em arginina, isolada do esperma de
peixe. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da
insulina, uma vez que permanece complexada com o hormônio até que
seja clivada da insulina por enzimas proteolíticas.

GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da

Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014. VitalBook file.
# na prática poucos pacientes conseguem aderir a esta orientação
Aplicação de insulina

4mm
Locais de aplicação
de insulina
Lembretes:
NPH = N tem que homogeneizar antes
de cada uso ! E evitar de aplicar gelada
= desconforto (tirar uns minutos antes de
aplicar;

Ângulo de 45 - 90º com a pele (para

evitar uso intradérmico! “se muito deitada”);

Promover rodízio do local de

aplicação;

Pode-se reaproveitar seringas no

mesmo paciente. Cuidados no descarte
(juntar em potes de “boca larga”);

Misturas de insulinas N e R (gratuitas).

É possível MISTURAR INSULINAS
N e R para fazer uma única picada.
 Insulinoterapia

Efeitos Adversos:
dosagem errada
• Hipoglicemia falta de alimentação
exercício não programado

• ganho ponderal
• Reações alérgicas
• Lipodistrofia

Interações medicamentosas
Tratamento da hipoglicemia: usar açúcar!

Casos graves e recorrentes: GLUCAGON

Ganho ponderal pelo efeito anabolizante e,
Vale lembrar...

Em pacientes com diabetes tipo 2, a resistência à

insulina é geralmente mais grave no músculo e no
fígado que nas células adiposas. Por esse motivo, a
insulina deposita preferencialmente calorias no tecido
adiposo, e a terapia insulínica em pacientes com
resistência à insulina frequentemente resulta em ganho
de peso.
GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica
da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014.
Complicações
do
tratamento com
Insulina...
RARAS, com as
preparações atuais.

Possibilidade de degradação
subcutânea de insulina.
 Perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana
MAIS USADO
Tipo de insulina Princípio ativo Início de ação Pico de ação Duração da ação
Lispro < 15 minutos 0,5-1,5 horas 2-4 horas
Ultra-rápida
Análogos de
insulina de curta Asparte
5-10 minutos 1-3 horas 3-5 horas
duração Glulisina

Rápida Regular 30-60 minutos 2-3 horas 3-6 horas

Intermediária NPH 2-4 horas 4-10 horas 10-16 horas

Glargina1 1,5 horas Não tem 24 horas
Longa
Análogos de 6-8 horas, pico
insulina de longa Detemir1 1,5 horas discreto e dose 15,5 horas,
duração dependente
1 Fonte: Porcellati et al.
Quanto ao tempo de ação

NPH

Recomendamos: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology, 2000

 Nos slides seguintes observe
particularidades sobre a farmacologia
dos ANÁLOGOS DE INSULINA
ANÁLOGOS DE INSULINA
ANÁLOGOS DA INSULINA HUMANA

GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da

Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 2014. VitalBook file.
 Análogos de insulina de ação ultra-rápida
Os análogos assemelham-se estruturalmente à insulina
regular, porém foram ligeiramente modificados para
favorecer a dissociação do hexâmero em monômeros.
Os nomes desses análogos fazem referência às
modificações efetuadas: na insulina lispro, os aminoácidos
prolina e lisina nas posições B28 e B29 foram invertidos;
na insulina asparte, a prolina na posição B28 foi
substituída pelo ácido aspártico; na insulina glulisina, a
lisina substitui a asparagina na posição B3, enquanto o
ácido glutâmico substitui a lisina na posição B29.

GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da

Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014.
 Análogos de insulina de ação ultralenta

A insulina glargina difere da insulina humana por adição de duas

argininas depois da posição B30 e substituição de asparagina por
glicina na posição A21. Essas modificações elevam a pKa da insulina
glargina de um valor ácido para neutro, tornando a insulina menos
solúvel e retardando sua absorção a partir do local de injeção.

A insulina detemir difere da insulina regular pela ligação do ácido

mirístico, ácido graxo saturado de 14 carbonos, à cadeia lateral da
lisina na posição B29. A cadeia de ácido graxo promove a ligação do
análogo da insulina à albumina sérica e tecidual, o que retarda a
absorção, ação e depuração do fármaco.

GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia –

A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014.
 Perfis de ação dos análogos de insulina humana

SBD, 2015-16
 ESQUEMA DE USO DE INSULINAS:

R,
INSULINA BOLUS: lispro, aspart, glulisina.

INSULINA BASAl:
NPH,
levemir, glargina, degludeca.
 Mulher, 60 anos, 10 anos de DM. Em uso de
glibenclamida (5mg 3 comprimidos) há 7 anos +
metformina 850 mg (2x/d) há 10 anos. GJ 200mg/dl e
HbA1c 9%.

Qual conduta deveria ser adotada?

Especialmente nos que apresentam glicemias acima de
200mg/dl com emagrecimento.

Qual esquema recomendado para o início da insulina (dose

e horário)? Justifique. Comente riscos e benefícios.

Quais insulinas poderiam ser utilizadas? Justifique.

http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf
 Corrigir o desenho... Use AO DEITAR !

refeição principal !
Atenção para o padrão brasileiro!
http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf
É preciso preparar o paciente para esta difícil transição...

“ Quando se introduz insulina no tratamento do DM2 – em

geral neutral protamine hagedorn (NPH) ao deitar –, é
melhor conservar os hipoglicemiantes orais ao invés de
simplesmente trocá-los por insulina.

Comparada à monoterapia com insulina,

a associação com medicação oral:
melhora o perfil glicêmico,
reduz a incidência de hipoglicemias e o ganho de peso,
diminui as necessidades de insulina e
serve de transição para a insulinoterapia intensificada.”
Atualização Brasileira sobre DM / Sociedade Brasileira de Diabetes. 2005
Figura meramente ilustrativa, siga as instruções da Endocrinologia

Sociedade Brasileira de Diabetes. 2015

http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf
É preciso monitorar os
resultados para alcançar
as metas...
 ______ Veja a farmacocinética!
_______ Lembre da resistência

http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf
Aplicando o conhecimento
em situações do cotidiano...
Ao concluir esta aula, convido você a aplicar o conhecimento
e considerar qual insulina usar e como prescrever:
1) Para o tratamento do paciente DM tipo 2 com a progressão
da falência da célula beta. Justifique. Indique o horário.

2) Para o tratamento do paciente DM tipo 2 que utiliza

metformina e glibenclamida (p.ex.) e é internado com
pneumonia ou para procedimento cirúrgico.

3) Para o tratamento do paciente DM tipo 1. Indique as

insulinas e horários. Justifique.

4) Na gestante diabética (onde, por regra, os ADO são

retirados).
Troque idéia com seu grupo e lembre-se de
consultar a Diretriz Brasileira de Diabetes
Caso 5:
Homem, adulto, 75kg, em uso de 90UI da insulina
NPH por dia. Queixa de suores noturnos, pesadelo,
cefaléia.
Apresenta ainda, relato de episódios de
hipoglicemia ao longo do dia. Controle domiciliar
irregular. Como você interpreta este caso? Discuta opções
nesta situação.

• Causas de doses altas... Resistência à insulina?

• Houve erro médico, falha de comunicação (ou...)?
• Hipoglicemias diurnas e noturnas?
• Usando insulina no jantar? qual?
• Rever as insulinas (pacientes se enganam, fazem troca!).
Atenção para doses e horários!
Sua participação é importante!
Compartilhe seus estudos,
novas referências bibliográficas
e experiências.
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