FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS

ENDÓCRINO: INSULINA E
HIPOGLICEMIANTES
Prof. Gabriel Porto Soares
Insulina:
 1869 Paul Langerhans observou dois grupos distintos de células no
Pâncreas:
 Células acinares
 Células agrupadas em ilhotas
 1889 Minkowski e von Mering – cães pancreatectomizados desenvolviam
diabetes
 Entre 1903 e 1909 – Nicolas Paulesco – injeções de extratos pancreáticos
cães
 1921 – Frederick Banting e Charles Best – descoberta insulina
 1922 – Leonard Thompson – primeiro paciente a receber insulina em
Ontario-Canadá
 1923 – Frederick Banting – Nobel de Medicina – Descoberta da insulina.
 Pesquisas com insulina – 4 Nobels: 1923, 1958, 1964 e 1977
 Insulina
 Base de tratamento de todos os paciente diabéticos tipo 1 e de
muitos com diabetes tipo 2.
 Vias de administração:
 Intravenosa
 Intramuscular
 Subcutânea
 Tratamento a longo prazo baseado na injeção subcutânea
 Diferenças entre administração subcutânea e secreção
endógena:
 A cinética de absorção não reproduz a rápida elevação e declínio
da insulina endógena em resposta à glicose.
 A insulina injetada é transportada na circulação periférica, em
lugar de ser liberada na circulação porta.
Preparação e Química da Insulina:
 Insulina Humana recombinante
 Solúvel em solução aquosa
 pH neutro
 Doses expressas em Unidades Internacionais (UI)
 Preparações comercias  concentração = 100
unidades/ml (U-100)
 Solução mais concentrada  500 unidades/ml (U-
500)
 Insulina inalada – ainda sem utilidade clínica.
Insulina:
Secreção de insulina:
Mecanismo de ação da Insulina:
Formulações de Insulina:
 Classificadas de acordo com o tempo de ação:
 Curta:
 Asparte
 Glulisina Ultra rápida
 Lispro
 Regular Rápida
 Longa:
 Detemir Ação mais longa
 Glargina
 NPH
Formulações de Insulina:
 Alterar o perfil de absorção da insulina
 Formulações que retardam a absorção após injeção
subcutânea.
 Modificar a sequência de aminoácidos ou a
estrutura proteica da insulina.
 Reter a capacidade de ligação ao receptor
 Comportamento em solução acelerado ou
prolongado comprado à insulina nativa ou regular.
Formulações de Insulina:
Insulina Regular de ação curta:
 Moléculas associadas na forma de hexâmeros
 Essa agregação retarda a absorção por via
subcutânea
 Dever ser utilizada de 30 a 45 minutos antes da
refeição.
 Também pode ser feita IV e IM.
Análogos de Insulina Regular de Ação Curta:

 São absorvidos mais rápidos

 Elevação mais rápida da insulina plasmática.
 Devem ser injetados < 15 min antes de uma refeição
 Menor hipoglicemia, pois pico é mais precoce e duração
de efeito mais curta.
 Lispro – Inversão da sequência B28 e B29 – prolina e lisina
 Asparte – Substituição da prolina 28 por ác. aspártico
 Glulisina – Substituição da lisina 29 por ác. glutâmico e da
asparigina pela lisina em B3.
Insulinas de ação longa - NPH:
 NPH – Insulina com Protamina Neutra de
Hagedorn
 Associada a zinco e protamina em tampão de

fosfato
 Solução turva ou esbranquiçada

 Uma ou duas vezes ao dia

em associação com insulinas rápidas

 Uso único ao deitar (DM tipo 2)

 Não controla sozinha a glicemia pós prandial

Insulinas de ação Ultra Lenta

Glargina Detemir

 Adicionadas duas argininas  Adição de um ácido

na extremidade da cadeia graxo saturado à lisina
B.
B29.
 Substituição da asparigina
A21 por glicina  Liga-se à albumina
 pH ácido 4,0 através deste àcido
 Absorção prolongada e graxo.
previsível
 Não pode ser misturada a
insulinas de ação curta.
Esquemas de aplicação de Insulina:
Infusão de Insulina Subcutânea Contínua:
Reações adversas:
 Hipoglicemia
 Ganho de peso
 Poucas reações alérgicas desde o uso de insulina
humana e recombinante.
 Lipoatrofia
 Lipo-hipertrofia
Hipoglicemiantes Orais
Sulfonilureias
 1ª Geração
 Tolbutamida
 Tolazamida
 Clorpropamida
 2ª Geração
 Glibenclamida
 Glipizida
 Glimepirida
 Glicazida
Mecanismo de Ação - Sulfonilureias:

 Estimulam a liberação de insulina

 Ligação a um sítio específico do canal de K ATP da célula
Beta – receptor SUR – Inibindo sua atividade
 Inibição dos canais de KATP  Despolarização da
membrana celular  secreção de Insulina
 Reduzem a depuração hepática de insulina.
Absorção, Metabolização e Excreção:

 Absorção: efetivamente absorvidas pelo TGI,

alimentos podem reduzir absorção
 Distribuição: 90-99% ligadas a albumina
 Metabolização: Hepática
 Excreção: Urinária
Efeitos adversos:
 Hipoglicemias
 Ganho de peso
 Náuseas, vômitos
 Reações de hipersensibilidade

 Atenção a pacientes com:

 Insuficiência Renal
 Insuficiência Hepática
Meglitinidas:
 Repaglinida
 Nateglinida
 Fecham os canais de potássio
 Meia vida curta
 Múltiplas doses
Biguanidas:
 Metformina
 Aumenta a atividade da proteinocinase dependente de AMP 
Redução das reservas energéticas intracelulares
 Efeitos:
 Estimula a oxidação de ácidos graxos
 Estimula a captação de glicose
 Estimula o metabolismo não oxidativo
 Reduz a lipogênese
 Reduz a Gliconeogênese
 Resultados:
 Aumento do armazenamento de glicogênio do músculo esquelético
 Menor produção hepática de glicose
 Aumento da sensibilidade à insulina
 Níveis mais baixos de glicemia
Metformina:
Metformina:
 Absorção: Intestino Delgado

 Distribuição: Não se liga a proteínas plasmáticas

 Metabolização: É excretado inalterado

 Excreção: Urinária
Efeitos adversos:
 Em monoterapia não causa hipoglicemia, mesmo
em normoglicêmicos
 Efeitos gastrointestinais em 10-15%: náuseas,
indigestão, cólicas, distensão abdominal, diarreia.
 Reduz a absorção de glicose e sais biliares
 Redução de 20-30% nos níveis de B12
 Acidose láctica  condições associadas com
perfusão tecidual deficiente (ICC, sepse, IAM)
 Clearance inferior a 50 ml/min
Tiazolinedionas:
 Rosiglitazona e Pioglitazona
 Ligantes do receptor γ ativado por proliferação
peroxissomal (PPARγ)
 PPARγ – Receptor hormonal nuclear envolvido na
regulação de genes relacionados com o metabolismo da
glicose e dos lipídeos.
 Aumento da sensibilidade tecidual à insulina
 Diferenciação dos adipócitos
 Reduzem a produção hepática de glicose a aumentam
sua captação
Efeitos adversos:
 Ganho de peso
 Periférico X Visceral
 Edema – 10%
 Efeitos potencializados pela insulina
 Edema de mácula
 Expansão do volume plasmático  ICC
 Rosiglitazona  ICC e IAM
 Insuficiência hepática  Troglitazona
 Fratura óssea  Desvio de células tronco mesenquimais
da oestogênese para a linhagem de adipócitos
Agentes baseados do GLP-1
 GLP-1 estimula a secreção de insulina
 Derivado do Pré-Pró-Glucagon
 Efeitos:
 Estimula a secreção de insulina
 Inibe a liberação de Glucagon
 Retarda o esvaziamento gástrico
 Diminui a ingestão de alimento
 Normaliza a secreção de insulina em jejum e pós prandial
 Efeito insulinotrópico dependente de glicose
 Inativado pela Dipeptidil Peptidase IV (DPP4)
 Meia vida plasmática 1-2 min
Estratégias para aplicação do GLP-1:

Agonistas do receptor do GLP-1,

Inibidores da DPP-4
Resistentes à DPP-4
 Exenatida  Sitagliptina
 Liraglutida  Saxagliptina
 Via subcutânea  Vildagliptina
 Depuração renal  Via oral
(Clearance < 30  Excretados inalterados
ml/min) na urina
Inibidores da Alfa Glicosidase Intestinal:

 Acarbose
 Inibição da ação da α-glicosidase da borda em
escova do intestino.
 Efeitos:
 Retarda a absorção de carboidratos pelo TGI (amido,
dextrina, dissacarídeos)
 Atenua a elevação da glicemia pós-prandial
 Aumenta a liberação de GLP-1
 Absorção é mínima
Efeitos adversos:
 Má absorção
 Flatulência
 Diarréia
 Distensão abdominal
 Não causam hipoglicemia isolados
 Contra indicados em IRC estágio IV
Inibidores de SGLT-2: Sodium-glucose
cotransportertype2

 É uma proteína de membrana cotransportadora de

sódio/glicose tipo2 que está presente no TCP do
rim.
 Essa proteína é responsável por reabsorver a
glicose que é filtrada pelos rins antes que ela seja
eliminada pela urina.
Os Inibidores de SGLT-2
Inibidores de SGLT-2
Efeitos adversos
Inibidores de SGLT-2
Inibidores de SGLT-2