Farmacologia 8 – Hipoglicemiantes 2

Introdução:
Há sete categorias de hipoglicemiantes orais.
1. Biguanidas: reduzem produção hepática de glicose.
2. Secretagogos da insulina (sulfonilureias, meglitinidas, derivados da d-fenilalanina): aumentam a secreção de insulina pela célula
beta.
3. Tiazolidinedionas: reduzem a resistência insulínica.
4. Inibidores da alfa-glicosidase: retardam digestão e absorção do amido e dissacarídeos.
5. Terapias baseadas na incretina: controla excursão de glicemia pós prandial, aumentando a liberação de insulina e reduzindo de
glucagon.
6. Análogo da amilina: reduz níveis pós prandiais e reduz apetite.
7. Sequestrador de ligação de ácidos biliares: acredita-se que reduz produção hepática da glicose

As sulfonilureias e as biguanidas são mais antigas – escolha tradicional. Ação curta.

As novas classes (meglitinidas e derivados de d-fenilalanina): tem ação rápida.

o Metformina > fármaco de escolha: tem menos efeitos adversos, é efetiva, pacientes toleram muito bem, pode ser utilizado a
longo prazo sem muitos problemas;
o Há situações em que a metformina está contraindicada (assim busca-se utilizar outra classe), e situações onde o uso isolado não
resolve, assim o médico deve lançar mão de outras classes.

Biguanidas
METFORMINA: Atualmente apenas a metformina é o medicamento que representa o grupo. A fenformina não é utilizada
atualmente porque tem um risco elevado de causar acidose láctica.

o A metformina é um hipoglicemiante que raramente, quase nunca, causa hipoglicemia.

o Se estiver associada a insulina ou algum outro hipoglicemiante pode causar.
o O objetivo do fármaco é reduzir a glicemia, mas ele não possui o principal efeito dos hipoglicemiantes de uma forma geral, que
é a hipoglicemia.
o A metformina não está relacionada a hipoglicemia: isso porque o fármaco não é secretagogo, ou seja, não estimula a secreção
de insulina, diferente de outras classes.
o O mecanismo de ação é múltiplo, mas o principal mecanismo é a ativação da AMPK (AMP quinase): É uma enzima que está
presente no musculo e no fígado, e tem uma função importante tanto no metabolismo da glicose como dos lipídeos, sendo
responsável por fazer o controle desse metabolismo.
o A metformina estimula a atividade da AMPK no fígado e com isso afeta-se a gliconeogênese. Ocorre uma cascata de
fosforilações que culmina com a inibição das enzimas envolvidas na gliconeogênese, ou seja, a metformina prejudica a produção
endógena de glicose.
o A metformina consegue reduzir a glicemia de jejum em 60 a 70 mg/dL, sendo um dos hipoglicemiantes com efeito mais intenso
que existe.
o Em pacientes com DM II ocorre uma resistência periférica a insulina, ocorrendo uma falha de comunicação, e assim a glicose não
consegue ser internalizada na célula, fica no sangue, e aumenta a glicemia.
o A AMPK amplifica o sinal da insulina no musculo, assim quando a insulina se liga no receptor, tem uma cascata de reações que
culmina com maior expressão de transportadores de glicose na sua superfície, logo o musculo consegue captar mais glicose.
o No musculo a AMPK amplifica o sinal da insulina, assim ocorre maior internalização de glicose.
o As células periféricas ficam mais eficientes no processo de captação de glicose, já que ocorre a sensibilização da insulina através
da estimulação da AMPK.
o A metformina consegue ainda reduzir a absorção de glicose, por meio de um mecanismo não esclarecido. O fármaco diminui a
expressão de transportadores de glicose no intestino, assim a eficiência da absorção desse nutriente é reduzida.

Mecanismos:
o Diminuição da produção endógena de glicose
o Sensibilização da insulina nas células periféricas (que assim passam a captar mais glicose o que causa uma remoção da glicose
na circulação).
o Redução na absorção de glicose.

Efeitos:
o Redução de 60-70 mg/dL na glicemia.
o É uma substância com efeito máximo potente, age por mecanismo múltiplos e não possui o principal efeito adverso
relacionados aos hipoglicemiantes, que é a hipoglicemia.
o O efeito principal é a redução da síntese endógena de glicose, como efeito secundário melhora a atuação da insulina e reduz a
absorção de glicose.
o Estimula a atividade da AMPK; Exerce pouco efeito sobre a glicemia nos estados normoglicêmicos e não afeta a liberação de
insulina sendo que raramente provoca hipoglicemia; Reduz mortalidade e previne complicações crônicas do diabetes.

Efeitos colaterais:
o Normalmente não são efeitos muito prejudiciais, sendo que a maioria dos pacientes tolera a metformina muito bem, inclusive a
longo prazo. Os efeitos adversos aparecem principalmente no início do tratamento e se manifestam sobretudo por desconforto
gastrintestinal (efeito adverso principal), que pode ser amenizado se fizer uma titulação de dose (começa com uma dose menor
e vai aumentando até atingir a dose recomendada ao paciente, assim os efeitos gastrintestinais podem ser menos intensos).
o Os principais efeitos são desconforto abdominal, diarreia, constipação, meteorismo, flatulência – 5 a 10% dos pacientes podem
apresentar. A acidose lática é um efeito adverso raro.
o Dos efeitos graves, que são raros, o mais característico da metformina é a acidose láctica (efeito adverso raro que pode trazer
consequências grandes para o indivíduo, principalmente em pacientes que tem predisposição a acidose).
o A acidose pode ocorrer porque o fármaco inibe a gliconeogênese, ou seja, o fígado passa a captar menos substratos para a
produção endógena de glicose, sendo que um desses substratos é o ácido láctico, assim esse ácido fica na circulação, podendo
causar acidose.
o Esse excesso não é um problema para pessoas que tem a função renal normal, mas em indivíduos com função renal prejudicada
e com predisposição a acidose (por ex. pacientes com DM II que tem predisposição a cetoacidose diabética, o que não é comum,
pois geralmente quem tem essa predisposição são pacientes com DM I, são mais sensíveis a acidose láctica, que pode acontecer
com o uso de metformina).
o Deve-se tomar cuidado portanto em pacientes que: tem função renal prejudicada, função hepática prejudicada (pois captam
menos ácido láctico), e que sejam portadores de DM II com predisposição a cetoacidose diabética – Essas situações geram
contraindicação ao uso da metformina. São contraindicações: Gravidez, insuficiência renal, hepática, cardíaca, pulmonar e
acidose grave – são todas condições que predispõem a acidose, assim deve-se evitar o uso de metformina e buscar outros
tratamentos disponíveis.

Outros efeitos benéficos:

o A metformina é interessante pois: tem poucos efeitos adversos, não causa hipoglicemia e além disso promove uma redução
efetiva da glicemia.
o A AMPK também está envolvida no metabolismo dos lipídeos, assim pacientes que usam metformina acabam tendo benefícios
no metabolismo lipídico também.
1) Diminuição de eventos cardiovasculares: a metformina e alguns outros hipoglicemiantes tem efeito anti-inflamatório,
inibem a agregação de plaquetas, trazendo um benefício na prevenção de efeitos cardiovasculares, sobretudo eventos
trombóticos.
2) Prevenção de DM2: Pode ser utilizado em pessoas com pré-diabetes, para prevenir DM 2
3) Melhora do perfil lipídico
4) Diminuição do peso: Paciente costuma perder peso, sobretudo no início do tratamento (1º e 2º mês). A perda de peso é um
efeito secundário que ajuda no tratamento, pois distúrbios de deposição de lipídeos estão associados a resistência insulínica
no DM2. Se o paciente associar uma dieta equilibrada e atividade física, é possível tratar pacientes com DM2 só com a
metformina.

Secretagogos da Insulina
Sulfonilureias
Representam uma classe importante de fármacos hipoglicemiantes que pertencem ao grupo dos secretagogos. Esses
fármacos estimulam a secreção (produção e liberação) de insulina. Os fármacos estimulam tanto a produção de insulina, que
conseguem sobrepor a resistência insulínica existente em pacientes com DM2 (excesso de insulina agindo nos receptores, que
acabam ativando-os, melhorando a captação de glicose).
o Na célula beta, os níveis de glicose condicionam a produção de insulina. Esse nível de concentração de glicose é o sinal para a
célula beta produzir insulina. A glicoquinase é uma enzima que fosforila a glicose, convertendo ATP em ADP, assim a relação
entre ATP e ADP muda. Se há muita glicose entrando na célula beta, há consumo de ATP e excesso de ADP.
o Muita glicose no sangue: muito ADP na célula beta (por causa da fosforilação, ATP perde um fosfato e vira ADP); Pouca glicose
no sangue: menos ADP na célula beta e mais ATP.
o Na célula beta há um canal de potássio que é sensível ao nível de ATP – quando o nível de ATP diminui e passa a prevalecer mais
ADP, esse canal é fechado; Quando o nível de ATP está alto, o canal se abre.
o Se fechar o canal de potássio, o potencial de ação dura mais tempo, em decorrência do aumento da despolarização. Com isso o
canal de cálcio voltagem dependente se abre (porque o potássio não saiu) – cálcio entra e se liga a calmodulina, estimulando a
exocitose da insulina.
o O canal de cálcio está ligado e é dependente do fechamento de potássio. Quando o canal de potássio fecha, o potencial fica
positivo assim o canal de cálcio se abre (voltagem dependente), e ocorre a liberação de insulina.
o A sulfonilureia liga no receptor SUR, induzindo o fechamento do canal de potássio, assim a célula fica despolarizada e o canal de
cálcio se abre, culminando na liberação de insulina.

OBS: Despolarização: entra sódio (tem muito mais sódio fora do que dentro da célula, assim a tendência é que ele entre); para
repolarização abre canal de potássio (tem muito potássio dentro da célula, assim ocorre saída de potássio, levando a diminuição do
potencial e consequente repolarização).

o Estimulam a liberação de insulina por meio da inibição do canal KATP da célula β.

o Efeito máximo das sulfonilureias é próximo ao da metformina, no entanto, as sulfonilureias podem causar hipoglicemia, pois
induzem a secreção de insulina. O efeito adverso principal é a hipoglicemia (a curto prazo é mais grave que a hiperglicemia,
podendo levar o indivíduo ao desmaio, e até mesmo até a morte).
• Não causa redução de peso, nem melhora do perfil lipídio, pois o fármaco não mexe no metabolismo.
• Como a insulina é um hormônio anabolizante, o indivíduo tende a ter aumento de peso – a célula internaliza mais glicose,
mais AA, ácidos graxos – induz o anabolismo, ou seja, o crescimento. Pode ser útil em pacientes idosos com pouca massa
muscular, no entanto pode causar hipoglicemia, aumentando o risco de queda.
• Fármacos: glibenclamida, clorpropamida, glipizida, gliclazida e glimepirida – fármacos secretagogos.
• Grau de variação interindividual grande no uso da clorpropamida – Sensível a questões metabólicas individuais, assim
deve-se fazer titulação da dose para verificar os efeitos.
• A clorpropramida é pouco utilizada. Os melhores medicamentos são a glipizida, glimepirida e gliclazida.

Meglitinidas e Derivados da Fenilalanina

o Possui o mesmo mecanismo de ação das sulfonilureias. Agem no mesmo receptor (SUR) culminando com o fechamento dos
canais de potássio, consequente entrada de cálcio e liberação de insulina. A divisão é por causa da estrutura química.
o A repaglinida é uma meglitinida e a nateglinida é um derivado da fenilalanina.
o Aumentam a secreção de insulina e podem causar hipoglicemia.
o Ambos apresentam t1/2 curto (1 h) e duração de efeito de 4-7 h para repaglinida e 4 h para nateglinida.
o Esses fármacos agem no mesmo receptor que as sulfonilureias, porem em sítios diferentes. Assim o efeito máximo não é tão
alto em comparação às sulfonilureias (possuem menor eficácia), causando redução de 20 a 30 mg/dL na glicemia de jejum.

o Estimulam a secreção de insulina por meio do fechamento dos canais KATP nas células β.

Tiazolidinedionas (Glitazonas)
o Atualmente o único fármaco utilizado é a pioglitazona. Outros fármacos dessa classe não são mais utilizados pois induziam a
hepatotoxicidade a longo prazo. A pioglitazona pode causar esse efeito adverso, mas em menor grau, por isso deve-se tomar
cuidado em pacientes que possuem predisposição.
o As glitazonas não são secretagogas. Agem ativando os receptores PPAR gama, que está envolvido no metabolismo lipídico e da
glicose. Causa sensibilização e amplificação da insulina, aumentando a eficiência na absorção de glicose.
o São agentes sensibilizadores que potencializam a ação da insulina nos tecidos-alvo.
o Reduzem 35 a 65 mg/dL na glicemia de jejum, portanto, possuem eficácia alta. Porem possuem muitos efeitos adversos.
o O fármaco nunca deve ser uma primeira opção, e seu uso é restrito para pacientes que não obtiveram bons resultados com o
uso isolado de outros medicamentos. É um fármaco utilizado como adjuvante.
o Pode causar retenção hídrica (Pode levar ao edema ou piorar o quadro de indivíduos com HAS), anemia, ganho ponderal,
insuficiência cardíaca e fraturas (o fármaco altera a farmacocinética do cálcio no organismo, causando desequilíbrio na liberação
de calcitonina e paratormônio, alterando o metabolismo do cálcio).
o A ativação dos receptores PPAR gama altera o perfil de captação de gordura nas células, assim aumenta a captação e
armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo, e diminui a captação no musculo esquelético e no fígado (assim o fármaco
pode ser benéfico para indivíduos com esteatose, pois retira a gordura do fígado e joga no tecido adiposo). Os adipócitos ficam
mais sensíveis a captação de ácidos graxos e o musculo e o fígado fica mais sensível a ação da insulina.
o O fármaco causa redução da gliconeogênese, assim suprimem a produção de glicose no fígado.
o Ação parecida com a metformina, mas com mais efeitos adversos, por isso é uma substância de 2ª linha no tratamento. Além
disso, não diminui a absorção de glicose como a metformina.
o Ativam os receptores de PPARγ; São agentes sensibilizadores que potencializam a ação da insulina nos tecidos-alvo; Promovem a
captação e o armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo, mais que no musculo esquelético e no fígado. Assim, o
músculo fica mais sensível à ação da insulina; Suprimem a produção de glicose no fígado.

Análogos do GLP-1 e Inibidores da DPP-4

o Classes mais novas e muito importantes.
o As incretinas são substâncias endógenas que tem funções fisiológicas ligadas ao TGI. São hormônios que agem localmente e
estimulam a secreção de insulina e reduzem a liberação do glucagon. São importantes na redução da glicemia.
o Essas incretinas tem um tempo de meio vida que é ditado pela enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), que é responsável por
fazer o metabolismo das incretinas quando a glicemia diminui.
o O GLP-1 é uma incretina (peptídeo glucagon like), assim seus análogos são substâncias semelhantes que quando são
administradas estimulam a secreção de insulina e inibe a de glucagon.
o Induz a secreção da insulina somente quando a glicemia está alta (aumento de glicose na célula beta: redução dos níveis de ATP:
secreção de insulina) – risco de hipoglicemia diminui consideravelmente em comparação aos secretagogos convencionais.
o Os análogos de GLP-1 incluem a liraglutida (victoza), sendo que muitas pessoas utilizam o fármaco para emagrecer: o fármaco
reduz a velocidade de esvaziamento gástrico, assim o alimento fica por mais tempo no estomago e a absorção fica lentificada,
promovendo uma menor absorção de glicose (absorção de glicose ocorre no intestino, com a diminuição do esvaziamento
gástrico ocorre aumento do peristaltismo, assim o transito intestinal fica mais rápido, por isso diminui a absorção); também
induz saciedade. Outro fármaco dessa classe é a exenatida.
o Os inibidores da DPP-4 inibem a enzima que inativa a incretina endógena, o que aumenta o seu tempo de meia vida, assim a
ação da incretina endógena se torna mais eficiente. Tem efeito indireto, assim depende do nível de secreção endógena das
incretinas.
o O efeito dos análogos do GLP-1 é mais intenso do que dos inibidores da DPP-4. O efeito máximo esperado para um análogo de
incretina é maior na redução da glicemia do que o efeito esperado para um inibidor da DPP-4.
o Os inibidores da DPP são as gliptinas. Substâncias extremamente novas no mercado – redução de 20 pontos na glicemia de
jejum (menos eficientes que a metformina e as sulfunilureias, pois a liberação de insulina depende da glicemia, assim
apresentam a vantagem de redução das chances de hipoglicemia);
o Não são tão eficientes na redução da glicemia como a metformina e as sulfonilureias, por isso não são primeira linha no
tratamento. São medicamentos mais caros.

Mimético e Análogo do GLP-1

Inibidores do SGLT 2
o São os inibidores do co-transportador de sódio-glicose.
o Ao inibir esse cotransportador diminui a absorção de glicose e também de sódio, podendo ser benéfico para pacientes que
tenham DMII (Redução na reabsorção de glicose gera redução da glicemia) e HAS (Redução na reabsorção de sódio gera redução
na PA).
o Ao induzir glicosúria ocorre predisposição ao desenvolvimento de Infecções urinárias (glicose é propícia para proliferação de
microrganismos). Conseguem reduzir até 30 pontos na redução da glicemia.
o Efeitos adversos: infecção genital, infecção urinária, poliúria; porém, induz perda de peso e redução da PA.

Acarbose
o Inibe a absorção intestinal de carboidrato. Os fármacos mais novos atuam na inibição da reabsorção renal da glicose ou podem
atuar no próprio intestino inibindo a absorção da glicose.
o Redução de 20 a 30 pontos na glicemia. Não inibe gliconeogênese, não aumenta secreção de insulina, atua apenas em partes.

LINHAS GERAIS – resumão pra acabar com os pequí de goiáis

METFORMINA: primeira linha, é a mais eficiente e com menos efeitos adversos.
PIOGLITAZONAS E SULFONIUREIAS: eficiência tao alta quanto a metformina, mas tem mais efeitos adversos, sobretudo hipoglicemia,
e as sulfonilureias ainda podem causar retenção hídrica, alterações cardiovasculares e tem risco de causar hepatoxicidade.
ANALÓGOS DE INCRETINA E INIBIDORES DA DPP-4: Pouco risco de indução da hipoglicemia, pouquíssimos efeitos adversos, mas não
tem mesma eficácia que a metformina. Podem ser fármacos de primeira linha em pacientes que não tem uma glicemia tão elevada.
São medicamentos mais caros.
ACARBOSE E INIBIDORES DO COTRANSPORTE DE SÓDIO GLICOSE: Não tem a mesma eficácia na redução da glicemia, e normalmente
são medicamentos adjuvantes (utilizados em conjunto com outro hipoglicemiante).