Insulina e Hipoglicemiantes orais

1. Explique o mecanismo de ação da insulina e site seus efeitos farmacológicos.

O receptor de insulina é um receptor tirosina quinase e, quando a insulina se liga

a esse receptor, ocorre, como consequência, a ativação de proteínas intracelulares, as
quais geram efeitos da insulina.

Esse receptor é formado por duas subunidades alfa e duas subunidades beta.
A beta é transmembranar e tem atividade tirosina quinase intrínseca, ou seja,
consegue fosforilar resíduos de tirosina. A alfa é extracelular e tem uma função
regulatória. Na ausência da insulina, a alfa abraça a beta, inibindo sua função de
tirosina quinase. Com a chegada da insulina, ela se liga na subunidade alfa, leva a
uma mudança de conformação na alfa, o que acaba fazendo com que ela se afaste da
beta. O mecanismo regulatório vai ser perdido, e a subunidade beta vai iniciar um
processo de transfosforilação: uma fosforila a outra e vice-versa. Quem vai ser
fosforilado vão ser os resíduos de tirosina. Essa fosforilação da subunidade beta serve
como ponto de ligação para proteínas intracelulares como IRS e SH2. Essas proteínas
são ativadas e consequentemente ativam suas respectivas vias de sinalização,
culminando nos efeitos da insulina.

No tecido adiposo e músculo esquelético a fosforilação destas proteínas levam

a ativação da PKB, proteína cuja função é de levar os transportadores GLUT4 do
citosol para a membrana, permitindo assim a entrada de glicose na célula.

No fígado a insulina inibe a glicogenólise e estimula a glicogênese e

lipogênese. No músculo esquelético estimula a captação de glicose, glicogênese e
síntese proteica. No tecido adiposo inibe a lipólise e estimula a captação de glicose e
armazenamento de lipídios.

2. Como as preparações de insulinas são classificadas? Dê exemplos.

As insulinas são classificadas de acordo com o tempo de ação. As ultra-rápidas são

a Lispro, Asparte e Glulisina. A rápida é a insulina regular. A intermediária é a NPH. As
prolongadas são Detemir, Glargina e Degludeca.

3. O que determina a velocidade de absorção das preparações de insulina?

A velocidade de absorção é determinada principalmente pela velocidade com a qual

a insulina se dissocia em monômeros. A insulina regular vem polimerizada com o
zinco, e o tempo de absorção depende do tempo para se dissociar desse polímero. A
NPH é composta por um complexo de protamina, e essa substância lentifica a
dissociação da insulina em monômeros, diminuindo a velocidade de absorção.

4. Cite e explique as principais reações adversas à insulinoterapia.

 As principais reações adversas são hipoglicemia e lipodistrofia.

5. Descreva o local de ação (tecido ou órgão), mecanismo de ação (alvo

farmacológico e vias de sinalização), efeito farmacológico e reações adversas
dos hipoglicemiantes orais abaixo citados (cite exemplos de cada classe
farmacológica):
a) Sulfonilureias

Atuam no pâncreas endócrino bloqueando os canais de potássio sensíveis ao ATP,

aumentando a concentração de potássio intracelular, levando à despolarização da
célula e ativando os canais de cálcio, estimulando a exocitose das vesículas de
insulina. Sendo assim estimulam a liberação de insulina, são secretagogos.

O principal efeito adverso é a hipoglicemia. Pode ocorrer também aumento de peso,

náusea, vômitos, agranulocitose e atravessam a barreira placentária.

Exemplos: tolbutamida, tolazamida, clorpropamida - 1ª geração; glibenclamida,

glimepirida, glipizida - 2ª geração.

b) Glinidas

Atuam no pâncreas endócrino da mesma maneira das sulfonilureias. Os efeitos

adversos são hipoglicemia e ganho de peso.

Exemplos: repaglinida e nateglinida.

c) Biguanidas

Atuam no fígado aumentando a atividade da proteína quinase dependente de AMP

(AMPK). Ele faz isso bloqueando a cadeia respiratória nas mitocôndrias, diminuindo a
concentração de ATP e aumentando a de AMP, o que aumenta também a AMPK. Isso
diminui a captação de glicose no intestino, diminui a gliconeogênese no fígado e
aumenta a captação de glicose e sensibilidade à insulina nos músculos esqueléticos.

As reações adversas são náuseas e vômitos e, mais raramente, acidose lática.

Exemplo: metformina.

d) Glitazonas

Atuam no tecido adiposo, fígado e músculo esquelético no receptor nuclear

envolvido na expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídios e glicose.
Aumenta a captação de glicose (sensibilizadores da insulina), reduz a gliconeogênese
e induz a diferenciação de adipócitos. As reações adversas são ganho de peso,
edema e ICC.
 Exemplo: pioglitazona.

e) Análogos do GLP-1

Atuam no pâncreas endócrino no receptor do GLP-1. Esses fármacos não são

metabolizados pela dipeptidil peptidase (DPP4). São secretagogos da insulina,
retardam o esvaziamento gástrico, reduz liberação de glucagon, induz perda de peso e
ingestão alimentar. Pode causar náusea e vômitos e hipoglicemia.

Exemplos: liraglutida e exenatida.

f) Inibidores da DPP4

Atuam no pâncreas, inibindo a DPP4, que é uma enzima que degrada o GLP-1,
assim potencializa os efeitos desse hormônio.

Exemplos: sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e alogliptina.

g) Inibidores da alfa-glicosidase

Inibem a alfa-glicosidase impedindo a absorção intestinal da glicose. Pode causar

flatulência, distensão abdominal e diarreia.

Exemplo: acarbose.

h) Inibidores do SGLT2

Inibem a reabsorção de glicose e sódio no túbulo contorcido proximal, aumentando

a excreção de glicose e induzindo a perda de peso.

Exemplos: dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina.

6. Classifique os hipoglicemiantes orais em “sensibilizadores de insulina”, “anti-

hiperglicemiantes” ou “secretagogos”.

Sensibilizadores de insulina - biguanidas e glitazonas

Anti-hiperglicemiantes - biguanidas
Secretagogos - sulfonilureias, glinidas, análogos do GLP-1 e inibidores de DPP4
Insulina e Hipoglicemiantes orais
Prof Edilson

Diabetes mellitus é um distúrbiotabolico no qual há defeito na secreção d einsulina e

defeito na ação da insulina, levando a um quadro de hiperglicemia. A hiperglicemia, por
sua vez, pode levar a alterações macro (infarto, AVC) e microvasculares (retinopatia,
nefropatia e neuropatia) e metabólicas.
A insulina é usada no DM tipo 1, no diabetes gestacional (não pode hipoglicemiantes,
pelos riscos fetais), e no tipo 2 avançado.
Regulação da glicose no sangue: no jejum, o fígado forma glicose para o cérebro (já
que ele só usa a glicose) por ação do glucagon que ativa as vias de glicogenólise e
neoglicogênese. No período pós-prandial há aumento de glicose sanguínea que
estimula a produção de insulina, responsável por captar e armazenar a glicose por meio
das vias de glicogênese e via glicolítica.
A insulina é sintetizada na forma pré-pró-insulina, vai para o RER onde é maturada e
passa a se chamar pró-insulina, que vai para o complexo de Golgi, onde é clivada e
forma a insulina prontinha. A hiperglicemia é a responsável pela liberação da insulina
na corrente sanguínea sua secreção depende da interação de alguns receptores: GLUT2
(de baixa afinidade à glicose, só abre quando a concentração desta for alta), canal de K+

e o de GLP-1.

Controle da liberação de insulina;

A glicose aumenta -> captada pela célula B pelo GLUT 2 -> a glicose segue suas vias
metabólicas -> aumento da producao do atp -> aumento dos níveis intracelulares de atp
-> inibicao e canais de potassio sensiveis ao atp -> bloqueio da função do canal de
potassio -> o potassio acumula no interioridade elula -> despolarização da celula beta ->
abertura de canais de cálcio -> entrada de cálcio leva a liberação de insulina.
Esse mecanismo também pôde-se regulado por uma serie de hormonios: catecolaminas,
somastotatina - inibem a secrecao de insulina.
Glp1 - capaz de potencializar a secrecao de insulina. Existem farmacos que podem ser
utilizados para potencializar a liberação de insulina. diragluti.
Glinbecamida: inibe os canais de potassio.
Glp1 -atua no intestino la no seu receptor - que qunado ativado aumenta a liberação de
insulina.
existem dois momentos liberação e insulina: uma que ja estava armazenada é liberada
primeiro - pico de insulina. A medida que a usina vai sendo produzida, ela vai sendo
liberada -> os níveis de insulina sobem, mas nao trem pico tao alto.
O receptor de insulina é ubiquo, tem diferentes concentracoes em diferentes tecidos.
Mais presente no figado e nos musculos.
Na ausencia da insulina: A subunidade alfa inibe a subunidade beta - impedindo sua
abertura.
Quando a insulina seringa - ha mudanca de conformação no receptor afastando as
subunidades - agora a subunidadebeta comeca a exercer sua funcao de tirosina quinase.
Haverá uma fosforilação de resíduos de tirosina na subunidade beta vai servir de ponte
de ligacao paradas poteinas intraelulares.
As proteinas intracelulares vao se ligar a subunidade beta e serão fosforiladas ->
ativacao . Ativacao de vias de sinalização -> crescimento e diferenciacao celular, sintese
de proteinas, sintese de glicogênio.
A insulina vai ativar oseu receptor (tirosina quinase) - que quando ativado ira fosforilar
proteinas intracelulares gerando, portanto, os efeitos da insulina: sintese de proteinas,
sintese de glicogênio, crescimento e diferenciacao celular.
Apos a ativacao do receptor de insulina e ativacao das enzimas -> proteina quinase b
PKB -> havera a transladação do glut 4 do citosol para a membrana. Uma vez o glut 4
na membrana -> captação de glicose para o interior da celula.
O músculo esquelético e o tecidoadiposo sao importantes tamponadoresde glicose.
O glut 2 tem baixa afinidade pela glicose. Por isso a glicose do jejum nao ésuficiente
para que o glut 2 capte glicose. Somente o aumento dos níveis deglicosesanguinea sao
suficientes para fazer com que o glut 2 coloque glicose para dentro. Já o glut 4 é um
transportador que tem alta afinidade pelaglicose, por isso, qualqeur glicose entra no glut
4.
Após a liberação da insulina, ela se liga ao seu receptor ativando a função enzimática
deste, por meio de autofosforilação nos sítios tirosina-quinase, desencadeando uma
cascata de fosforilação e ativação de algumas vias que culminam com o crescimento da
célula, síntese proteica e de glicogênio e a expressão de GLUT-4 (receptor de alta
afinidade expresso no tecido adiposo e no músculo esquelético) através da via da PKB.
Efeitos da insulina: no fígado ela estimula a redução da glicogenólise, aumento da
glicogênese e aumento da síntese proteica; no músculo esquelético ela aumenta a
captação de glicose, aumenta glicogênese e a síntese proteica; no tecido adiposo ela
também aumenta a captação da glicose, aumenta o armazenamento de lipídios e inibe e
enzima lipase de degradação do adipócito.

Critérios diagnosticos:
Existem diversos tipos dediabetes: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2,
diabetes gestacional, diabetes MODY. O que todos tem em comum é a hiperglicemia. O
que osdiferencia sao os mecanismos fisiopatogenicos.
 Diabetes mellitus tipo 1: etiologia autoimune. Existem alguns fatores
desencadeantes - virus, alimentos. Mais comum em pctes jovens.
  Diabetes mellitus tipo 2: defeitos na acao da insulina - resistencia a insulina.
Fatores genéticos e ambientais - obesidade, sedentarismo.
o Obesidade: a medida que a celula adiposa comeca acrescer ela comeca a
liberar adipocinas ()fator de necrose tumora) e ácidos graxos. Essas
adipócitos e ácidos graxos irao atuar no tecido adiposo, no músculo
esquelético e no figado. Essas substancias irao ativar a proteina quinase
C -> ela ira fosforilam resíduos de serina e treonina. Ao fosforilar esses
resíduos, havera uma desensibilizacao do receptor de insulina. Dessa
forma, mesmo que exista insulina circulante e que ela se ligue ao seu
receptor nao iremos observar s acao. Dessa forma, o níveis de glicose
continuam altos. E ai as celulas beta começará trabalhar de forma
exaustiva, de maneira exagerada -> os níveis de insulina irao aumentar. E
ai: pode manter os níveis de glicose dentro do normal, deixar os níveis de
glicose um pouco mais altos (pre-diabetes), nao conseguir controlar os
noves glicêmicos. Apos um periodo, trabalhando exaustivamente, a
celula beta ira começará entrar em falência. Alem disso, a propria glicose
das adipocinas sao toxias para as celulas beta.

O tratamento do diabetes poder ser realizado com:

* Insulinoterapia: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional.
* Hipoglicemiantes orais ou antidiabético: diabetes tipos 2. Aumentar a secrecao de
insulina e aumentar a sensibilidade da insulina. O objetivo do ttt é evitar ...

Insulinoterapia:
 A mais usada atualmente é a insulina recombinante humana inativa - regular.
 O uso mais comum é a subcutânea ou intramuscular. Estão sendo lançados outras
apresentações de insulina como or via oral e inalatoira, mas ainda soa muito caras.
 As insulinas sao classificadas de acordo com seu tempo de acao em: ultrarrápidas,
rápidas, de acao intermediaria e de longa duração.

Tratamento com reposição de insulina (insulinoterapia) é usado para tratar

principalmente a DM1, mas também serve pra DM2 avançada. Pode ser via IV, IM (em
casos emergenciais) e SC (tratamento contínuo). Quanto à ação (velocidade de
dissociação da sustância) pode ser: rápida (regular), intermediária (NPH) ou prolongada
(cobrindo as 24h). Essa ação se refere ao tempo que a insulina leva para se desprender
do complexo com o zinco.

Podem ser usadas em esquemas isolados ou combinados. A absorção da insulina

depende do tipo da insulina, do local da injeção (melhor no abdome), do fluxo
sanguíneo cutâneo, da profundidade e da atividade muscular (exercício melhora a
absorção). A principal reação adversa se refere à lipohipertrofia (depósito em sítios
anormais de gordura subcutânea). Por isso, É importante ficar mudando o local de
administração da insulina.
Os hipoglicemiantes orais são agrupados em classes:
 Sulfonilureia
 Biguanidas
 Glitazonas
 Análogos do GLP-1
 Inibidores da DPP4
 Inibidores da a-glicosidase
 Inibidores da SGLT2
 Sulfonilureias: as usadas hoje são as de segunda geração – glibenclamida,
glimipirida e glipizida. São secretagogos que atuam nas células beta do pâncreas
inibindo os canais de potássio sensíveis a ATP, causando despolarização da
membrana, culminando na abertura dos canais de cálcio que permitem o influxo
deste íon que estimula a liberação da insulina. Além disso, também diminuem o
metabolismo hepatico de insulina. É administrado antes das refeições e
apresentam um efeito de até 24h, pois a presenca de aimentos atrapalha sua
absorcao. Sao farmacos metabolizados pelo figado e excretados pela urina.
Cuidado com pacientes renais e hepáticos, pois o aumento de insulina pode vir a
resultar em hipoglicemia por deficiência na metabolização e excreção. Pode
ocorrer aumento de peso, náusea e vômito, atravessam a placenta e não pode ser
usado na gravidez. O principal efeito adverso seus medicamentos é a
hipoglicemia.
 Moduladores de canais de K - não sulfonilureias: apresentam mesmo
+

mecanismo de ação, embora uma estrutura química muito distinta dos fármacos
anteriores, mas com melhor absorção e ação mais rápida, e uma curta meia-vida
(em torno de 1 hora). Por isso, sao agentes usadas para controle glicêmico pos-
prandial. São representantes: Repaglinida e Nateglinida. Esta última é
importante na liberação inicial de insulina, impedindo que o glucagon estimule a
síntese de glicose endógena na fase pós-prandial. Além disso, pode ser usada
tranquilamente em pacientes renais;
 Biguanidas: anti-hiperglicemiante que também aumenta a sensibilidade à
insulina. O metformina é o principal representante e age se ligando ao receptor
OCT1 no complexo 1 da cadeia respiratória, reduzindo a síntese de ATP,
aumentando AMP que ativa a proteína quinase dependente de AMP (AMPK),
responsável por reduzir a neoglicogênese e a gligenólise. Por isso, impende a
hipglicemia. Ela tambem auxilia na transladação do glut 4 para a membrana.
Não implica aumento de peso, reduz a captação da glicose como efeito
secundário e diminui a produção de glicose pelo fígado, reduzindo
neoglicogênese e glicogenólise. Além disso, aumenta a sensibilidade à insulina e
a captação de glicose pelas células. É administrado por via oral e possui curta
meia-vida (2h), podendo desencadear reações gastrintestinais (estímulo da
produção de serotonina e de histamina) e acidose lática (inibição da cadeia
respiratória e aumento de ácido lático).
 A metformina étransportada para dentro d hepatocito por meio do
transportador. Uma vez no interiordacelula, a metformina interage coma
cadeia respiratoria reduzindo a producao de atp. Pela reducao dos níveis de atp
havera aumento dos níveis de amp. Dessa forma, havera ativacao da enzima
amp quinase. Dependendo do tipo celular, havera diferentes efeitos: no figado
 - reducao da producao hepatica glicose por inibir a glicogenolise e a
gliconeiogenese. No musculo esqtico eno tecido adiposo - aumento da
sensibilidade a insulina, por facilitar a transladação do glut 4 docitosol para a
membrana. No intestino - reducao da captação de glicose.
 A principal reacao adversa da metformina é a diarreia, pois ela estimula a
liberação de serotoninas histamina no tgi. Maneiras de combater essse efeito é
a titulação da dose - ir aumentando a dose devagar. Além disso, podemos
administra-las junto com as refeições.
 Glitazonas: os dois principais representantes são a Rosiglitazona (saiu do
mercado, pois estava aumento a incidencia da ICC) e a Pioglitazona. São
fármacos que atuam como agonistas do receptor nuclear gama ativado por
proliferação peroxissomal (PAARy), estimulando a gordura visceral
transformar-se em gordura subcutânea, aumentando a expressão de GLUT4 no
músculo esquelético e no tecido adiposo (tambem tem maior expressao de FATP
- transportado de ácidos graxos., também diminui a expressao de adipocinas).
Além disso, estes fármacos aumentam a expressão dos receptores de ácido graxo
no tecido adiposo, aumenta a lipogênese e reduz a gliconeogênese. São
administrados por VO e possuem meia vida entre 3-4h. Pode causar algumas
reações adversas como: edema, insuficiência cardíaca congestiva (a
rosiglitazona apresenta maior risco cardiovascular), e ganho de peso, devido à
sua ação renal que estimula a reabsorção de sódio. Ele tem efeito lento, pois atua
em recetores nucleares - efeito terapêutico so sera obersantre 2 -3 semanas apos
sua administração. Reações adversas sao edema (atuação dê-se receptor no rim
gera retenção de sódio), insuficiencia cardíaca congestiva, ganho de peso.
 Glp-1: análogo ao glicano. Estimula a liberação de insulina. O glp-1 nao pode ser
utilizado na tática clinica, pois o seu metabolismo é rápido - tempo de meia-
vida baixo.
 Análogos do GLP-1: não são fármacos de primeira indicação. Os principais
representantes são a Liraglutida e a Exenetida. Eles agem aumentando a
liberação da insulina (por aumento da massa de células beta), por meio da
ativação do receptor do GLP-1 que aumenta a secreção e a produção desse
hormônio, dá saciedade, reduz o apetite e reduz o esvaziamento gástrico. Seus
efeitos sao dependentes da glicose, por isso chama atencao para evitar himia. A
Exenetida pode ser usada com tranquilidade em pacientes que apresenta
depuração de creatinina até 30ml/min, abaixo disso merece reajuste de dose. A
liraglutida pode reduzir os níveis de Hb glicada. São administrados por via SC e
são caros. Podem causar náuseas, vômitos e diarreia, pode ainda ocorrer
pancreatite necrosante fatal (Exenetide), cefaleia e reações imunes, pancreatite e
alterações na tireoide (liraglutida);
 O receptor de glp-1 existe em diversos outrossitiosdonosso orgnismo - tendo
outros efeitos: reduz saciedade e aumenta apetite,reduz esvaziamento
gástrico, reduz a producao hepatica de glicose, reducao da liberação de glicano,
e aumenta a captação da glicógeno tecido muscular e adiposo.
 Principais reacoes adversas: náuseas e vomitos. Quanto a hipoglicemia sao
agentes relativamente seguros.
 Inibidores da DPP4 – gliptinas: Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina. Esses
fármacos agem inibindo a enzima que degrada o GLP-1 e aumenta os níveis
deste, potencializando sua ação e reduzindo os níveis de glicose sanguínea.
Todos os efeitos dos análogos doglp-1 sao observados nesses farmacos. Cabe
 ressaltar que o GLP-1 é glicose dependente para sua liberação, assim o risco de
hipoglicemia é bem reduzido. O mecanismo de ação destes fármacos é por
inibição competitiva da enzima DPP4. Podem reduzir os níveis de Hb glicada.
Podem provocar cefaleia, infecções do trato respiratório superior e urinário,
edema, hipoglicemia e hipersensibilidade;
 Inibidores da alfa-glicosidase: principal representante é a Acarbose, que age
por meio de inibição competitiva da glicosidase (responsavel por
clivarpolissacarideosem glicose, para que ela seja absorvida), impedindo a
absorção da glicose, frutose e polisscarídeos, como o amido, aumentando sua
excreção. Pode ocasionar flatulência, distensão abdominal e diarreia, devido ao
maior tempo de permanência dos carboidratos no intestino, sendo cultura para as
bactérias do TGI.
 Inibidores da SGLT2 (transportador de sódio e glicose): principais
representantes – dopagliflozina e canagliflozina. Atuam no rim, impedindo a
reabsorção de glicose, ocasionando glicosúria. Como a glicose é um agente
osmótico, ao eliminarmos glicose pela urina tambem eliminamos agua, por isso,
esses medicamentos também auxiliam no controle da pressao arterial. Podem
causar perda de peso e aumento de glicose. Administrados por via oral, sao bem
tolerados.

Classe de Representantes Mecanismos de Efeito principal

fármacos ação

Sulfonilureias Glibenclamida Inibição canais ↑ secreção de insulina

de K

Glinidas Repaglinida e Inibição canais ↑ secreção de insulina

nateglinida de K

Biguanidas Metformina Ativação da ↓produção hepática de

AMPK glicose com menor ação
sensibilizadora de
insulina

Glitazonas Pioglitazona Agonistas do ↑Sensibilidade a

PPARy insulina em tecidos
periféricos

Análogos do Liraglutina, Agonistas dos ↑Secreção de insulina

GLP1 exenatida receptores GLP1

Inibidores da Gliptinas: Inibição da ↑ ½ vida do GLP1 ->

DPP4 sitagliptina, enzima DPP4 ↑secreção de insulina
sexagliptina.

Inibidores da Arcabose Inibição da a ↓absorção intestinal de

a-glicosidase glicosidase glicose
 Inibidores da Dapagliflozina, Inibição do ↑eliminação de glicose
SGLT2 Canagliflozina, transortador de pelos rins
Empagliflozina. glicose nos rins

↑Secreção de insulina: Sulfonilureias, glinidas, análogos de GLP1, Inibidores da DPP4.

↑Utilização periférica de glicose: glitazonas
↓Produção hepática de glicose: biguanidas
↓Absorção de glicose: inibidores da a-glicosidase
↑Eliminaçã de glicose: inibidores do SGLT2.

XigDuo.

Hipoglicemiantes
Por: George Felipe
1. Tipos de Diabetes
1.1 Diabetes tipo 1: Se dá pela destruição autoimune das células β, levando a um déficit
total na síntese de insulina. Possui influência de fatores genéticos e ambientais (como exposição
a vírus), predominando na infância e adolescência (pico na puberdade). Seus sintomas
costumam surgir de maneira abrupta, sendo os principais: fadiga, polidipsia, poliúria, perda de
peso, polifagia e cetoacidose.
1.2 Diabetes tipo 2: Cursa primariamente com resistência periférica à insulina, que ao
longo do tempo se associa à disfunção das células beta por exaustão secretória. O diagnóstico
costuma ser tardio, uma vez que os pacientes podem passar décadas assintomático. A doença é
multifatorial, sendo a obesidade central um importante fator preditivo. Com ela, há maior
acúmulo de ácidos graxos no fígado, músculo e tecido adiposo, liberando adipocinas (como o
TNF-α) que promovem resistência insulínica. O pâncreas responde com maior produção do
hormônio, porém, à longo prazo, suas células entram em exaustão por um mecanismo de
lipotoxicidade. Após isso, há morte das células por apoptose, gerando um hipoinsulinismo que
progride para a DM2. O paciente típico, nesse contexto, apresenta mais de 45 anos, é obeso e
sedentário. Seus sintomas costumam aparecer de maneira gradual, sendo as principais
complicações o AVC, a retinopatia, a neuropatia e a nefropatia.
2. Insulina
2.1 Síntese e liberação: Na célula β, ribossomos produzem a Pré-Pro-Insulina, que é
translocada para o RER. Ali, um peptídeo de sinalização é clivado, formando a pró-insulina que,
por sua vez, sofre maturação. A pró-insulina vai ao Complexo de Golgi, onde é clivada em
insulina + peptídeo C. Ambos os metabólitos resultantes são armazenados e prontos para
exocitose. Apesar de não ter uma função biológica definida, o peptídeo C tem tempo de meia
vida significativamente maior que a insulina, sendo utilizado para medida indireta do hormônio.
As células β secretam INSULINA diretamente da Ilhota pancreática, conforme o controle
exercido por uma série de moléculas. → Moléculas que estimulam a secreção de insulina: a)
Glicose: Promove aumento das concentrações de ATP, permitindo o fechamento dos canais de
potássio e acúmulo do íon. Com isso, há a abertura dos canais e influxo de cálcio, o que
funciona enquanto estímulo à degranulação. b) Ácidos Graxos; c) Aminoácidos; d) GLP-1; e e)
ACh. → Moléculas que inibem a secreção de insulina: Noradrenalina; adrenalina e
somatostatina. 2.2 Mecanismo de ação: 1. A insulina liga-se a um receptor específico (tirosina-
quinase) presente na superfície das células-alvo, que é composto de 2 subunidades alfa e 2 beta.
2. O hormônio liga-se na subunidade alfa e ativa a quinase, que está na subunidade beta. 3. A
atividade da tirosina quinase inicia uma cascata de fosforilação celular que ↑ ou ↓ a atividade
das enzimas intracelulares, incluindo o substrato de receptor de insulina. A consequência disso
será o aumento na captação de glicose, a partir da translocação de GLUT 4 do citosol para a
membrana celular (sobe estímulo da PKB).
 2.3 Efeitos da insulina: a) Fígado: há inibição da glicogenólise; ativação da glicogênese;
e aumento da lipogênese. b) Músculo esquelético: há aumento da captação de glicose;
ativação da glicogênese; e aumento da síntese de proteínas. c) Tecido adiposo: há aumento da
captação de glicose; indução do armazenamento de lipídios; e inibição da lipase.
2.4 Insulinoterapia: Seus principais usos se dão no Diabetes gestacional (único
hipoglicemiante a não atravessar a barreira placentária); DM1; e DM2 (em alguns casos), tendo
o intuito de prevenir as complicações agudas e crônicas associadas à hiperglicemia. No geral, a
velocidade de absorção é maior no abdômen, seguida do braço, nádegas e coxa. Uma das
formas de se fazer a insulina ter maior tempo de ação é complexá-la com Zn2+ e protamina em
tampão fosfato, assim como ocorre com o NPH. Obs.: A Glargina demora muito porque tem
muitos hexâmeros para dissociar, e os mais rápidos, tem menos hexâmeros.
3. Mecanismo de ação dos hipoglicemiantes orais
a) Sulfoniluréias: São exemplos a glibenclamida (2a geração) e a tolbutamida (1a geração).
Funcionam como inibidores dos canais de K+, ampliando o Ca+ intracelular e a liberação de
insulina (secretagogos). Diminuem o metabolismo hepático da insulina por mecanismo não
conhecido. São ineficazes no tratamento de DM1, pois nesse caso não há insulina para ser
liberada.
b) Não sulfoniluréias: São, também, moduladores dos canais de K+, tendo modo de ação
semelhante às sulfoniuréias. Seus principais representantes são a repaglinida e nateglinida.
c) Biguanidas (Metformina): Atuam bloqueando o complexo I da cadeia respiratória na
mitocôndria, gerando menos ATP. Assim, ampliam a atividade da Proteína Quinase dependente
de AMP (AMPK). São também utilizados como anti-hiperglicêmicos e sensibilizadores da
insulina. Seus efeitos são: 1. Intestino - diminuem a captação de glicose. 2. Fígado - diminuem a
gliconeogênese e glicogenólise. 3. Tecido adiposo + músculo esquelético - geram aumento da
sensibilidade à insulina e, dessa forma, aumentam a captação de glicose nele. Obs: Não induzem
ao aumento de peso, sendo indicadas no DM2 em pacientes obesos. É contraindicada em casos
de insuficiência renal.
d) Glitazonas: Atuam no receptor nuclear envolvido na expressão de genes relacionados ao
metabolismo de lipídios e glicose (expresso no tec. adiposo, músculo e fígado). São
representadas pela Rosiglitazona e a Pioglitazona. O receptor nuclear é ligado e recebe uma
heterodimerização; o heterodímero recruta correguladores que podem ser coativadores ou
correpressores; e os efeitos dependem do tipo de tecido (no geral, aumentam a diferenciação dos
adipócitos e redistribuem a gordura, retirando das vésceras levando para o tec. subcutâneo).
Interagem com os ligantes do receptor γ, ativado por proliferação peroxissomal no hepatócito,
provocando diminuição da gliconeogênese. No musculo esquelético, isso acarreta em abertura
do GLUT4 para entrada da glicose. Por último, no adipócito o PPARy
ativa o RXR que vai ativar não só o GLUT4 como o FATP (que deixa o ac. graxo entrar na
celula). Também vai aumentar a lipogênese, provocar diferenciação dos adpócitos e a
diminuição do TNF alpha., Aumentam a captação de glicose (sensibilizadores da insulina),
reduzem a gliconeogênese e a expressão do TNF alpha e induzem a diferenciação de adipócitos.
No final acabam por reduzir toda a glicemia. Pode dar aumento de peso, edema, e problemas
nos cardiopatas. Usados no tratamento do Diabetes tipo 2 como Monoterapia ou associado à
sulfoniluréias ou metformina.
e) Análogos do GLP-1: São incretinas secretadas no intestino pelas células na presença de ac.
Graxos. O GLP-1 estimula a formação de novas celulas betas, diminuem a apoptose e ainda
aumentam a produção de insulina. Aumenta a gligogenese no fígado, aumenta a captação de
glicose no tec. adiposo. Análogos não são metabolizados pela Dipeptidil peptidase 4 (DDP4).
Causam liberação de insulina dependente de glicose (secretagogos). Retarda o esvaziamento
gástrico. Reduz a liberação de glucagon. Reduz a ingestão de alimentos (aumenta a saciedade e
reduz apetite). Tratamento do Diabetes tipo 2 em monoterapia ou em associação com outros
agentes.
f) Inibidores da DDP4: Gliptinas Sitagliptina Saxagliptina Vildagliptina Alogliptina Inibem
competitivamente a DDP4 (serina protease), que normalmente cliva o GLP-1. Potencializa a
ação do GLP1-endógeno (liberação de insulina dependente de glicose). Retarda o esvaziamento
gástrico e reduz a liberação de glucagon. Reduz a ingestão de alimentos.
g) Inibidores da α-glicosidade: Acarbose é um dos principios ativos. Inibem a alpha glicosidase,
fazendo que o polissacarídeo não seja quebrado ou absorvido no intestino. Inibem
competitivamente a enzima α-glicosidase e impedem a absorção intestinal de glicose.
h) Inibidores do SGLT2: São exemplos a dapagliflozina, a canagliflozina e a empagliflozina.
São utilizados para inibir a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal.
4. Algoritmo terapêutico para tratamento da diabetes tipo 2
✓ Começo: Inicia-se o tratamento com metformina. Se houver tolerância, ou reação adversa a
metformina, usa-se Tiazolidinedionas; ou Inibidores da DDP-4; ou Análogos do GLP-1; ou
Inibidores da α-glicosidase.
✓ Intermediário: Se houver diminuição da secreção de insulina (DM2), é Metformina +
sulfodiuréias, ou ainda + outros farmacos.
✓ Avançado (perda de peso, comorbidades): Reposição de insulina noturna. Avançadíssimo
Insulinoterapia e mais um agente ressensibilizador de insulina (Tiazolidindionas {glitazonas}).
Insulina e hipoglicemiantes orais
 O diabetes é um distúrbio metabólico que leva a hiperglicemia, que pode ser causada
por um defeito na secreção ou na ação da insulina (DM-1 e DM-2). E essa
hiperglicemia, se não tratada, pode levar a uma série de alterações macrovasculares
(placas ateroscleróticas), metabólicas e microvasculares.
 Regulação da glicose sanguínea
o Durante o jejum, os níveis de glicose devem ser entre 60 e 99 mg/dL, e é ela
que provê as demandas energéticas do SNC (dependente de glicose). Ela é
produzida ou fornecida pelo fígado, pela glicogenólise ou gliconeogênese. Esse
processo é regulado pelo glucagon.
o Após a alimentação, observamos um aumento dos níveis de glicose, os quais
serão prontamente balanceados pela insulina, que vai inibir a produção hepática
de glicose e vai estimular seu armazenamento na forma de glicogênio. Também
atua no músculo esquelético e tecido adiposo para que estes captem a glicose
sanguínea. (120-140 mg/dL)
 Pâncreas
o Exócrino: produção de enzimas digestivas
o Endócrino (ilhotas de Langerhans)
 Célula alfa: glucagon
 Célula beta: insulina
 Célula delta: somatostatina
 Célula PP: peptídeo pancreático
 Controle da liberação da insulina
o O aumento da glicose sanguínea será detectado pelas células beta através do
receptor GLUT2, ela então vai seguir as vias metabólicas para formar ATP. O
aumento das concentrações do ATP nas células beta inibe os canais de potássio
sensíveis ao ATP, fechando-os. O potássio então se acumula no interior da
célula, ocasionando retenção de cargas positivas e consequente despolarização
da membrana, levando a uma abertura de canais de cálci insulina o. A entrada
de cálcio na célula serve de gatilho para a liberação de.
o A glibenclamida inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP —> leva a uma
liberação de insulina —> agente secretagogo
o Esse processo também pode ser regulado por vários hormônios e
neurotransmissores. Receptores acoplados à proteína G podem dificultar ou
facilitar essa liberação da insulina, como os receptores para as catecolaminas e
para a somatostatina. Temos também receptores muscarínicos para a
acetilcolina e receptores para o GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon), que
é produzido pelo intestino e a ativação de seu receptor estimula e facilita a
secreção de insulina.
o A primeira fase é composta pela liberação de insulina de vesículas próximas à
membrana e a segunda fase de vesículas mais distantes, recém sintetizada.
 Mecanismo de ação da insulina
o O receptor de insulina é ubíquo, ou seja, está presente em todas as células do
organismo. Fígado, músculo esquelético e tecido adiposo expressam ele maior
quantidade. Ele possui duas subunidades alfa (extracelulares) de função
regulatória e duas subunidades beta (transmembranares), que possuem função
de tirosina quinase.
o Com a chegada a insulina, ela se liga a subunidade alfa, leva a uma mudança de
conformação dela, afastando-a da subunidade beta, e esta inicia um processo de
transfosforilação (uma fosforila a outra).
o A fosforilação da subunidade beta serve como ponte de ligação para proteína
intracelulares, como as proteínas IRS e SH2. Elas se ligam à subunidade beta e
são fosforiladas, acarretando em sua ativação e iniciam uma via de sinalização
intracelular que resulta nos efeitos da insulina.
o No tecido adiposo e músculo esquelético, a tirosina quinase ativa uma enzima
chamada PKB, a qual é responsável por levar o receptor GLUT4 do citosol para
a membrana dessas células. O GLUT4 tem alta afinidade pela glicose, funciona
como canal de escoamento, o que estiver passando entra nele. No músculo
esquelético essa glicose será armazenada em forma de glicogênio e no tecido
adiposo ela será armazenada em forma de triglicerídeos.
 Efeitos da insulina
o Fígado
 Inibe a produção hepática de glicose
 Estimula a glicogênese
 Aumenta a lipogênese - excesso de glicose resulta em ácidos graxos,
que serão transportados em forma de VLDL
o Músculo esquelético
 Estimula a captação de glicose
 Formação de glicogênio
 Aumenta a síntese de proteínas
o Tecido adiposo
 Aumenta a captação de glicose
 Induz o armazenamento de lipídios
 Inibição da lipase
 Deficiência na liberação de insulina = hiperglicemia
o Alterações no metabolismo lipídico - aumento de VLDL e LDL
o Alterações no metabolismo protéico - maior degradação de proteínas
 Diabetes
o Glicemia de jejum ≥126 mg/dL
o Glicemia pós prandial ≥200 mg/dL
o Hemoglobina glicada >6,5%
 Tipos de diabetes
o Tipo 1 - autoimune - insuficiência na produção da insulina
o Tipo 2 - síndrome metabólica - insuficiência na ação da insulina
o Gestacional
o MODY
 Diabetes tipo 1
o Destruição autoimune das células beta levando a uma deficiência de insulina
o 5% dos pacientes diabéticos
o Etiologia: fatores genéticos e ambientais
o Predomina na infância adolescência (pico na puberdade)
o Sexo: F=M
o Clínica: polifagia, polidipsia, poliúria, cetoacidose, fadiga, perda de peso
 Diabetes tipo 2
o Defeitos na ação (resistencia a insulina) e secreção da insulina.
 o 90% dos pacientes diabéticos
o Etiologia: fatores genéticos e ambientais (obesidade, sedentarismo)
o Maior número de adipócitos de maior volume —> maior secreção de
adipocinas (como o TNF-alfa) e ácidos graxos —> atuam no próprio tecido
adiposo, músculo esquelético e fígado —> ativam enzimas como a PKC —>
fosforila o receptor de insulina, fazendo com que ele se torne irresponsivo —>
célula beta começa a produzir mais insulina —> hiperinsulinemia e glicose em
níveis normais ou aumentados —> exaustão das células beta e excesso de
ácidos graxos no sangue causam lipotoxicidade —> células beta começam a
morrer —> insulinopenia —> hiperglicemia
o Alguns pacientes já tem hiperglicemia franca, mas ainda um componente forte
de resistência à insulina, enquanto em outros a hiperglicemia já se deve a uma
insuficiência das células beta
o Complicações: AVC, retinopatia, neuropatia, IAM, nefropatia, doença vascular
periférica, pé diabético
 Tratamento do diabetes
o Insulinoterapia
 DM-1
 DM-2 quando necessário (já com insulinopenia)
 Diabetes gestacional
o Hipoglicemiantes orais
 DM-2
 Aumentam a secreção de insulina
 Aumentam a sensibilidade da insulina
 Bloqueiam a absorção de carboidratos
 Aumentam a eliminação de glicose
o Objetivo: prevenir os efeitos agudos e as complicações crônicas relacionadas à
hiperglicemia.
 Insulinoterapia
o Insulina recombinante humana nativa (regular) ou análogos (mudanças na
absorção e no tempo de ação)
o Administração: IV, IM (emergência) e SC (preferível para o tratamento
crônico)
o Divididas de acordo com o tempo de ação:
 Ultra-rápidas/rápida: Lispro, Asparte, Glulisina, regular
 Intermediária: NPH
 Prolongada: Detemir, Glargina e Degludec
o Velocidade de absorção
 A insulina regular existe em hexâmetros, quando é aplicada na pele,
apenas um monômero é absorvido, sendo seu tempo de ação rápido.
 A insulina NPH está também em hexâmeros, mas estes estão
complexados entre si com moléculas de zinco. Então, para se absorvido
um monômero, primeiro os hexâmeros precisam se descomplexar para
depois o hexâmero liberar os monômeros. Por isso, seu tempo de ação é
intermediário.
 Uma vez no plasma, a insulina dura 5 minutos.
o Regime terapêutico
 Associação de insulinas de ação rápida e insulinas de ação lentas
o Fatores que afetam a absorção
 Local da injeção - altera a velocidade de absorção
 Abdome > braço > coxa > nádegas
 É importante também para evitar a lipodistrofia
 Para análogos, a velocidade é a mesma em todos os locais
 Tipo de insulina
  Fluxo sanguíneo cutâneo
 Atividade muscular
 Profundidade da injeção
o Reações adversas
 Hipoglicemia
 Lipohipertrofia
 Hipoglicemiantes orais ou antidiabéticos
o Sulfonilureias, Glinidas, análogos do GLP-1 e inibidores de DPP4 —> atuam
no pâncreas estimulando a secreção da insulina (secretagogos)
o Biguanidas (Metformina) —> atuam no fígado reduzindo a produção hepática
de glicose
o Glitazonas —> atuam no tecido adiposo, músculo esquelético e fígado,
aumentando a utilização periférica de glicose
o Inibidores da alfa-glicosidase (Acarbose) —> reduz a absorção de glicose pelo
intestino
o Inibidores do SGLT2 —> aumentam a eliminação de glicose pelos rins.
 Sulfonilureias
o 1ª geração: Tolbutamida, Tolazamida, Clorpropamida
o 2ª geração: Glibenclamida, Glimepirida, Glipizida
o Agentes moduladores dos canais de potássio, inibindo-os, levando à
despolarização da membrana e liberação de insulina. Podem diminuir o
metabolismo hepático da insulina endógena por mecanismo não muito bem
esclarecidos.
o Indicadas para o tratamento da diabetes tipo 2 para pacientes que já apresentam
problemas na secreção da insulina
o Redução da glicemia de jejum 60-70 mg/dL (preconiza-se também a redução
da hemoglobina glicada)
o Mecanismo de ação: ligam-se a uma subunidade do canal de potássio, levando
ao seu bloqueio —> secreção da insulina.
o Adm VO - alimentos diminuem a absorção
o Meia-vida de 3-4h, mas seu efeito dura mais tempo
o Metabolizada pelo fígado e excretadas pela urina (cautela em pacientes
insuficiencia hepática e renal)
o Reações adversas e precauções
 Hipoglicemia
 Aumento de peso (1-3 kg)
 Atravessam a barreira placentária e são secretadas no leite
 Glinidas
o Repaglinida
o Nateglinida
o Duração de ação em torno de 1h - usados no controle glicêmico pós-prandial
o Rapidamente absorvidos
o Metabolizados pelo fígado e excretados pela urina
o Reações adversas
 Cefaleia
 Ansiedade
 Taquicardia
 Ganho discreto de peso corporal
 Biguanidas
o Metformina
o Evita a hiperglicemia, melhora os efeitos da insulina no nosso organismo
o O seu mecanismo de ação ainda não é muito bem conhecido, mas acredita-se
que tenha ativação da AMPK
 o Não induz aumento de peso (estimula a oxidação de ácidos graxos) —>
indicada para pacientes obesos
o Reduz a glicemia de jejum de 60-70 mg/dL
o Mecanismo de ação: entra na célula pelo receptor OCT1, bloqueia a cadeia
respiratória levando a redução de ATP e aumento de AMP, ativando a via da
AMPK, reduzindo a captação de glicose no intestino. Atua no músculo
esquelético estimulando a exteriorização do GLUT4, aumentando a captação de
glicose e sensibilidade à insulina. Acredita-se que também atua diminuindo a
gliconeogênese no fígado.
o Administrada VO
o Meia vida terminal de 12h
o Excretada inalterado na urina
o Reações adversas
 Reações adversas gastrointestinais (10-20% dos pacientes) - náuseas,
indigestão e cólica abdominal
 Glitazonas
o Pioglitazona
o Ligante do receptor y ativado por proliferação peroxissomal (PPARy), o qual
está relacionado a transcrição de genes relacionados ao metabolismo lipídico e
glicídico.
o Aumentam a captação de glicose nos tecidos, reduz a gliconeogênese e induz a
diferenciação de adipócitos.
o Pode ser usado na DM-2 como monoterapia ou associado
o Redução de 35-65 mg/dL
o Ela se difunde pela membrana plasmática e se liga ao seu receptor no núcleo.
o Efeito lento - demora até 1 mês para alcançar seu efeito máximo.
o Músculo esquelético: maior expressão de GLUT4
o Estimula a lipogênese, a diferenciação dos adipócitos, reduz a produção de
adipocinas
o No fígado, reduz a gliconeogênese.
o Administração via oral
o Meia-vida de 3-4h
o 2-3 semanas para o início do efeito terapêutico
o Metabolizados pelo fígado e excretados na urina e na bile
o Reações adversas
 Causa edema (ativação do PPARy nos rins, aumenta a expressão dos
canais de sódio, estimulando a retenção de água)
 Ganho de peso
 Pode causar ICC
 Análogos do GLP-1
o Liraglutida
o GLP-1 é um hormônio que estimula a produção de insulina no pâncreas,
induz a saciedade, aumenta a lipólise, aumenta a captação de glicose pelo
músculo esquelético, retarda esvaziamento gástrico, reduz a liberação de
glucagon, induz a perda de peso
o A liraglutida, ao contrário do GLP-1, não é metabolizada pela DPP4 e dura
mais tempo na circulação, podendo ser utilizada como medicamento.
o Mecanismos de ação: ativa seu receptor na célula beta, gera de AMPc, ativa a
PKA, estimula o processo de exocitose e aumenta a produção da insulina.
o Desvantagem: são caros e administrados por injeção (SC)
o Excretado na urina
o Reações adversas
 Náuseas e vômitos
  Hipoglicemia quando associado a outros agentes
 Inibidores da DPP4: Gliptinas
o Essa enzima degrada o GLP-1, aumentando a sua meia-vida e potencializando a
sua ação
o Efeitos iguais aos do GLP-1
o Sitagliptina, Saxagliptina, Vildagliptina, Alogliptina
o Bem tolerado, reacoes adversas semelhantes ao placebo
 Inibidores da alfa-glicosidase
o Bloqueia a enzima que degrada os polissacarídeo, reduzindo a taxa de absorção
intestinal da glicose
o Acarbose
o Reações adversas: flatulência, distensão abdominal, diarreia
 Inibidores do SGLT2
o Inibem a recaptação de glicose pelo tubo contorcido proximal, promovendo a
glicosúria
o Acaba ajudando na redução da pressão arterial
o Dapagliflozina, Canagliflozina e Empagliflozina
o VO
o Bem tolerados

INSULINAS E HIPOGLICEMIANTES ORAIS

Por Letícia Sousa Oliveira

 Jejum: entre 60 e 100 mg/dL.

o Glicose produzida pelo fígado por meio dos processos de
glicogenólise e gliconeogênese -> Regulado pelo glucagon.
 Alimentação -> aumento dos níveis de glicose na corrente sanguínea.
 No tecido pancreático, o receptor GLUT-2 é sensibilizado pela glicose
-> permite sua entrada -> gera ATP na célula beta -> inibe os canais
de potássio -> potássio se acumula na célula -> despolarização da
membrana -> ativa os canais de cálcio -> insulina é liberada ->
reações anabólicas com a glicose.
o Glibenclamida (da classe secretagogo) atua inibindo os canais
de potássio para ocorrer a despolarização na célula beta ->
influxo de cálcio -> liberação de insulina.

MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA

 A insulina atua nos receptores de TIROSINA QUINASE das superfícies

celulares -> se liga a subunidade alfa do receptor -> alfa libera a
subunidade beta -> receptor sofre dimerização -> causa
autofosforilação da beta e de outras proteínas (principalmente a IRS),
nos resíduos de tirosina -> efeitos da insulina. PROVA
 IRS fosforiladas recrutam segundos-mensageiros, como a
fosfatidilinositol 3’-quinase (PI3-quinase).
  GLP-1: Incretina produzida pelo intestino (devido a distensão causada
pelo alimento) -> estimula o receptor na célula beta -> secreção de
insulina

EFEITOS DA INSULINA NOS DIVERSOS TECIDOS

→ Fígado: promove efeitos anabólicos com a glicose
 Produção hepática de glicose e o seu armazenamento na forma de
glicogênio.
 O excesso de glicose vira àcido graxo, depois triglicerídeos que são
empacotados na lipoproteína VLDL.

→ MEE e tecido adiposo: através do receptor GLUT-4, a insulina promove o

aumento da captação de aminoácidos, da síntese de proteínas ribossômicas e
da atividade da glicogênio sintase (MEE); e promove a expressão da LPL, que
hidrolisa os AG e os transforma em TG.
 PI3-quinase ativa as proteínas PKB ou Akt -> leva o transportador
GLUT-4 do citosol para a membrana da célula do tecido adiposo e do
músculo esquelético.
 A DM1 tem por tratamento a insulinoterapia, enquanto a DM2 pode ser
tratada com modificação nos hábitos de vida e/ou fármacos que 1)
reduzam a absorção da glicose no TGI 2) aumentem a secreção de
insulina pela célula beta 3) aumentem a sensibilidade dos receptores à
insulina.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA DA INSULINA

 Predisposição genética + obesidade

 Adipócitos liberam adipocinas (TNF alfa) e ácidos graxos
(lipotoxicidade) na corrente sanguínea -> ativam a enzima PKC
  PKC fosforila o receptor de insulina que não são resíduos de tirosina ->
fosforilação incompleta -> deficiência na produção de insulina ->
hiperinsulinemia -> tendência a aumentar mais a produção nas células
betas -> exaustão das células betas

TRATAMENTO

→ Insulina exógena (usada principalmente na DM1): ver tópico do resumo de

endocrinologia (DM1 - tratamento).
 A insulina regular é absorvida mais rapidamente porque é dissociada
em monômeros; a NPH se dissocia primeiro em protamina para depois
se dissociar em monômeros (por isso sua absorção é retardada);
 Fatores que afetam a absorção: local de injeção, tipo da insulina,
profundidade da injeção, fluxo sanguíneo na região etc.
o Abdome é o lugar de maior velocidade de absorção.
o Rodízio na aplicação para evitar lipodistrofia.
o Fazer prega cutânea
 Efeitos adversos: hipoglicemia, lipohipertrofia.
 Ideal: associando insulina de ação rápida e insulina de ação
prolongada.
o Insulina de ação ultra rápida antes do café, almoço e janta, junto
com a insulina de ação prolongada antes de dormir
o Insulina regular antes do café e almoço, e a NPH duas vezes ao
dia.
 Sulfonilureias (secretagogo): estimulam a liberação de insulina pelo
pâncreas, aumentando seus níveis de modo a superar a resistência
insulínica.
o Mecanismo de ação: inibição dos canais de potássio sensíveis
a ATP. PROVA
 o Os alimentos reduzem sua absorção; são metabolizados pelo
fígado e excretado pelos rins (exigem cautelas em hepatopatas
e nefropatas).
o Reduzem a glicemia de jejum em até 60-70 mg/dL.
o 1ª geração: Tolbutamida, Tolazamida e Clorpropamida; 2ª
geração: Glibenclamida, Glimepirida, Glipizida.

 Glinidas: tem o mesmo princípio de ação das sulfonilureias, mas atuam

em regiões distintas da mesma molécula.
o Principal efeito adverso é a hipoglicemia; também pode ocorrer
discreto ganho de peso. Exemplos: repaglinida e nateglinida.

 Biguanidas: atuam aumentando a sensibilidade à insulina.

o Mecanismo de ação: bloqueia o complexo I da cadeia
respiratória, diminuindo a geração de ATP; isso leva ao aumento
do AMP e ativação da Proteína Quinase-C dependente de AMP
(AMPK). Essa proteína atua retirando glicose do intestino,
reduzindo gliconeogênese no fígado, bloqueando a degradação
dos ácidos graxos etc. Elas também atuam aumentando a
sensibilidade à insulina.
o Ingeridas junto com os alimentos.
o Reações adversas são constipações e, mais raramente, acidose
lática. Exemplo: metformina (ideal para diabéticos tipo 2 obesos,
porque promove perda de peso).
o Metlformina é transportada para o hepatócito, por meio de OCT1,
que entra na célula, interage com a cadeia respiratória,
diminuindo a produção de ATP.
i. Administrá-la antes das refeições.
ii. Começa-se com doses baixar e posteriormente vai
aumentando
iii. 1° Escolha -> evita a hiperglicemia

 Glitazonas: também atuam aumentando a sensibilidade à insulina.

o Mecanismo de ação: agonista do PPAR-gama (inibe ou estimula
a expressão gênica), um receptor nuclear envolvido na expressão
de genes envolvidos no metabolismo dos lipídeos (inibem a
produção de adipocinas) e da glicose (inibe no fígado a produção
de gliconeogênese).
o Efeito lento (2-3 semanas) devido a transcrição gênica e
tradução,
o Efeitos: aumento do GLUT-4 no MEE; redução da
gliconeogênese hepática; aumenta lipogênese e reduz TNF-alfa
nos adipócitos.
o Têm metabolismo hepático e são excretados via urinária/biliar.
o Reações adversas: edema, ganho de peso e ICC. Exemplos:
piaglitazona.
 Análogos do GLP-1: são usados análogos para ampliar o tempo de
bioatividade.
o Sua ação se dá como secretagogo (se liga à proteína Gs, que
produz a PKA, que aumenta a transcrição do gene da insulina,
aumentando a concentração desta) ou seja, causa saciedade,
reduz o apetite e o esvaziamento gástrico, reduz a síntese de
glucagon a nível pancreático e reduz o peso.
o Principais efeitos adversos são náuseas, vômitos e hipoglicemia.
Exemplos: liraglutida, exenatida.
o Paciente precisa se alimentar para a medicação favorecer a
liberação de insulina

 Inibidores da DPP4: essa enzima degrada o DPP4. Ou seja, o objetivo

deste fármaco é ampliar a atividade do GLP-1 endógeno.
o Indicado para DM2 em associação com outros agentes.
Exemplos: saxagliptina,sitagliptina, vildagliptina.

 Inibidores da alfa-glicosidase: essa enzima degrada os

polissacarídeos; logo, sua inibição implica em uma menor taxa de
absorção da glicose.
o Funciona como anti-hiperglicemiante. Exemplos: acarbose.

 Inibidores do SGLT-2: este receptor é responsável pela reabsorção

de glicose a nível renal. Uma vez inibido, a glicose é liberada via
urinária.
o Induzem a perda de peso. Exemplos: Dapagliflozina,
Canagliflozina, Empagliflozina.
1. A insulina atua se ligando a seus receptores, promovendo uma
dimerização dos mesmos e uma transfosforilação; em seguida,
são fosforilados os complexos IRS, dando origem à PI3-quinase e
ao complexo AKT, que promove a exocitose do receptor GLUT-4
a fim de receber a glicose. Os efeitos farmacológicos da insulina
são: no fígado, inibe a glicogenólise e estimula a glicogênese e a
lipogênese; no MEE, aumenta a captação de glicose, ativa a
glicogênese e aumenta a síntese proteica; no tecido adiposo,
aumenta a captação de glicose, induz o armazenamento de
lipídeos e inibe a lipase.
2. São classificadas em lentas (detemir, degludeca e glargina),
intermediárias (NPH), rápidas (regular) e ultrarrápidas (lispro,
aspart e glulisina).
3. A velocidade de absorção é determinada pelos monômeros que
formam as insulinas. Quanto mais monômeros, menor é a
velocidade de absorção.
4. Lipoatrofia ou lipohipertrofia; hipoglicemia (causada pela
sobreposição das insulinas em doses altas).
5. Sulfonilureias: pâncreas - inibe os canais de potássio, aumenta os
níveis de cálcio e libera a insulina - promovem os efeitos da
insulina no corpo - hipoglicemia e aumento de peso -
glibenclamida.
Glinidas: pâncreas - mesmo mecanismo das sulfonilureias -
mesmo efeito das sulfonilureias - mesmos efeitos adversos das
sulfonilureias - repaglinida e nateglinida
Biguanidas: intestino, fígado e MEE - bloqueia o C1 da cadeia
respiratória, reduz os níveis de ATP, aumenta AMP e ativa a
AMPK - reduz captação de glicose no intestino, reduz
gliconeogênese no fígado e aumenta a captação de glicose e a
sensibilidade à insulina no MEE - constipação e acidose lática -
metformina.
Glitazonas: fígado, MEE e tecido adiposo - agonista do PPAR-
gama, receptor nuclear ligado à síntese de lipídeos e da glicose -
aumenta GLUT-4 no MEE, reduz gliconeogênese no fígado e
aumenta lipogênese + reduz TNF-alfa no tecido adiposo - ganho
de peso, edema e ICC - piaglitazona.
Análogos do GLP-1: fígado, pâncreas - aumentam os níveis
exógenos de GLP-1, que não são metabolizados pela DPP4 e,
portanto, prolongam o efeito incretina - aumenta saciedade, reduz
o apetite, reduz níveis de glucagon e aumenta o tempo de
esvaziamento gástrico - náuseas e vômitos e hipoglicemia -
liraglutida.
Inibidores da DPP4: inibe a enzima que degrada o GLP-1 - reduz
o apetite, o esvaziamento gástrico e a síntese de glucagon -
vildagliptina.
 Inibidores da alfa-glicosidase: intestino - inibem a enzima que
degrada os polissacarídeos em glicose - reduzem a absorção de
glicose - flatulência, distensão abdominal e diarreia - acarbose.
Inibidores do SGLT-2: rins - inibem a enzima que absorve glicose
- aumentam a excreção de glicose a nível renal - dapagliflozina.

6. Sensibilizadores de insulina: biguanidas, glitazonas

Anti-hiperglicemiantes: inibidor de alfa-glicosidase, inibidor de
SGLT-2
Secretagogos: sulfonilureias, glinidas, análogos de GLP-1,
inibidores da DPP4