BIOQUÍMICA

Unidade III
7 REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS

As vias metabólicas devem estar de acordo com as necessidades do nosso organismo. Por exemplo,
durante o jejum noturno, a glicogenólise deve estar ativa, e a glicogênese deve estar inibida. Para esse
controle, existem sinais regulatórios que comunicam a célula sobre o estado nutricional do organismo.
Esses sinais regulatórios incluem hormônios, neurotransmissores e a disponibilidade de nutrientes.
Os pontos a seguir destacam os quatro principais estágios da regulação do metabolismo de carboidratos.
As etapas são: 1. Regulação do metabolismo de carboidratos no nível celular e enzimático 2. Regulação
da glicólise, glicogênese e derivação de monofosfato de hexose 3. Regulação do metabolismo do
glicogênio 4. Regulação do ciclo do ácido cítrico.

7.1 Regulação do metabolismo de carboidratos no nível celular e enzimático

As alterações no metabolismo dependem totalmente das alterações na disponibilidade de substratos.

A concentração de glicose, ácidos graxos e aminoácidos no sangue influencia sua taxa e padrão de
metabolismo em muitos tecidos. As alterações nas concentrações de glicose, ácidos graxos e aminoácidos
no sangue devido a alterações na disponibilidade alimentar podem alterar a taxa de secreção de
hormônios que influenciam o padrão do metabolismo nas vias metabólicas. Três tipos de mecanismos
são responsáveis ​​por regular a atividade das enzimas envolvidas no metabolismo dos carboidratos:

• Mudanças na taxa de síntese enzimática.

• Conversão de uma enzima inativa em ativa.

• Efeitos alostéricos.

7.2 Regulação da glicólise

Em termos de regulação, a enzima fosfofrutoquinase é a mais importante da glicólise. A reação

catalisada por essa enzima é mais lenta e, portanto, é a que controla a velocidade da glicólise.
Por controlar a velocidade da glicólise, a fosfofrutoquinase é chamada de enzima marca-passo.

Lembrete

A fosfofrutoquinase catalisa a reação de transformação de frutose

6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato.

113
 Unidade III

A fosfofrutoquinase é inibida por ATP. Como o objetivo da glicólise é a oxidação da glicose para a
geração de ATP, se existir muito ATP na célula, não é necessário que essa via continue acontecendo.
O AMP (adenosina monofosfato) ativa a ação dessa enzima, uma vez que essa molécula representa a
falta de reserva energética, ou seja, ATP e, por isso, é importante que a glicólise continue ativa.

O citrato, um intermediário do ciclo de Krebs, também inibe a ação da fosfofrutoquinase.

Lembrete

O citrato é o produto da primeira reação do ciclo de Krebs, entre

oxaloacetato e acetil-CoA.

A inibição por citrato permite ajustar a velocidade da glicólise com o ciclo de Krebs. Se houver muito
substrato para o ciclo de Krebs, haverá um acúmulo de citrato, e ele se difundirá para o citosol, inibindo a
fosfofrutoquinase – sendo assim, haverá uma diminuição na produção de substrato para o ciclo de Krebs.

A fosfofrutoquinase também é ativada pela molécula frutose 2,6-bifosfato, que é formada pela
enzima fosfofrutoquinase 2. Durante o estado alimentado, por exemplo, em uma refeição rica em
carboidratos, ocorrem altos níveis de insulina, a qual gera AMP cíclico como segundo mensageiro, o
qual ativa uma proteína quinase que torna a fosfofrutoquinase 2 ativa.

Com a fosfofrutoquinase ativa, aumentam os níveis de frutose 2,6-bifosfato, induzindo, assim, a

ação da fosfofrutoquinase. Durante o jejum, ocorrem baixos níveis de insulina e, portanto, baixos níveis
de frutose 2,6-bifosfato, o que resulta na diminuição da velocidade da via.

Outras enzimas que sofrem regulação na glicólise são a glicoquinase e a hexoquinase.

Lembrete

A glicoquinase e a hexoquinase são enzimas que catalisam a

transformação de glicose em glicose 6-fosfato. A glicoquinase atua no
fígado e nas células β do pâncreas a hexoquinase, na maioria dos tecidos.

A glicoquinase é inibida indiretamente pela frutose 6-fosfato, a qual está em equilíbrio com a glicose
6-fosfato e é estimulada indiretamente pela glicose. No núcleo dos hepatócitos, existe uma proteína
reguladora da glicoquinase. Quando há um aumento da frutose 6-fosfato, a glicoquinase migra para
o núcleo e é desativada pela proteína reguladora da glicoquinase. Quando aumenta a quantidade de
glicose, esta estimula a liberação da glicoquinase e o seu retorno para o citosol.

A hexoquinase é inibida pela glicose 6-fosfato. A última enzima que sofre regulação na glicólise é a
piruvato quinase.

114
BIOQUÍMICA

Lembrete

A piruvato quinase é a enzima que catalisa a transformação de

fosfoenolpiruvato em glicose 6-fosfato.

A piruvato quinase é ativada pela frutose 1,6-bifosfato.

A seguir incluímos um esquema contendo as enzimas sujeitas à regulação e as substâncias

regulatórias:

Glicose
- Frutose 6-fosfato
Glicoquinase
+ Glicose

Glicose 6-fosfato

Frutose 6-fosfato
- ATP, citrato
Fosfofrutoquinase
+ AMP, frutose 2,6-bifosfato
Frutose 1,6-fosfato

Fosfoenolpiruvato

+ Frutose 1,6-bifosfato

Piruvato

Figura 110 – Regulação da glicólise. O sinal + representa ativação e o sinal – representa inibição

A regulação por inibição, ativação, fosforilação e desfosforilação de enzimas determina respostas

rápidas e de curto prazo. A regulação hormonal é mais lenta, porém de longo prazo. A insulina,
liberada após uma refeição rica em carboidratos, determina um aumento na transcrição e na síntese
das enzimas glicoquinase, fosfofrutoquinase e piruvato quinase, o que aumenta a captação da
glicose, diminui a glicemia e aumenta a conversão de glicose em piruvato. Por outro lado, o glucagon,
liberado em períodos de jejum, determina uma diminuição da transcrição e síntese dessas enzimas.

115
 Unidade III

Glicose
- Glucagon
Glicoquinase
+ Insulina
Glicose 6-fosfato

Frutose 6-fosfato

- Glucagon
Fosfofrutoquinase
+ Insulina
Frutose 1,6-fosfato

Fosfoenolpiruvato
- Glucagon
+ Insulina
Piruvato

Figura 111 – Regulação hormonal da glicólise. O sinal + representa ativação, e o sinal – representa inibição

Observação

A ausência da insulina em pacientes diabéticos causa deficiência em

enzimas regulatórias da glicólise e contribui para a incapacidade desses
pacientes em diminuir os níveis de glicose da corrente sanguínea.
7.3 Regulação da gliconeogênese

A gliconeogênese é antagônica à glicólise: enquanto a primeira visa à degradação da glicose, a segunda, à

sua síntese. Portanto, enquanto uma via está ativada, a outra deve estar desativada. Como a gliconeogênese
utiliza as enzimas que catalisam reações reversíveis da glicólise, diferenciando-se só nas reações irreversíveis,
o controle tanto da gliconeogênese quanto da glicólise está nas enzimas, que são diferentes.

Na gliconeogênese, as enzimas que sofrem regulação são piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato

carboxiquinase, frutose 1,6-bifosfatase e glicose 6-fosfatase. O quadro a seguir mostra as enzimas que
são alvos de regulação na glicólise e na gliconeogênese.
Quadro 5 – Enzimas da glicólise e gliconeogênese que são alvos de regulação

Enzimas alvo da regulação

Glicólise Gliconeogênese Conversão entre:
Hexoquinase Glicose 6-fosfatase Glicose e glicose 6-fosfato
Fosfofrutoquinase Frutose 1,6-bifosfatase Frutose 6-fosfato e frutose 1,6-bifosfato
Piruvato quinase Fosfoenolpiruvato carboxiquinase Fosfoenolpiruvato e piruvato
Piruvato carboxilase

116
BIOQUÍMICA

Durante o jejum, a piruvato carboxilase é ativada pela acetil-CoA, composto que também atua na enzima
piruvato desidrogenase, que converte piruvato em acetil-CoA, inibindo-a. Durante o jejum, os triacilgliceróis
estocados no tecido adiposo são oxidados com o objetivo de gerar energia. A oxidação dos triacilgliceróis
gera grande quantidade de acetil-CoA, o qual excede a capacidade de oxidação pelo ciclo de Krebs, com isso,
a piruvato desidrogenase é inibida, impedindo a conversão de piruvato em acetil-CoA. Com o aumento da
quantidade de piruvato e ativação da enzima piruvato carboxilase, ocorre a gliconeogênese.

Jejum
Glicólise Gliconeogênese
Glicose Piruvato Ativada
Piruvato
carboxilase
Glicose 6-fosfato
Oxaloacetato

Frutose 6-fosfato
Fosfoenolpiruvato
Frutose 1,6-fosfato
3-Fosfoglicerato
Diidroxiacetona + Gliceraldeído
3-fosfato
1,3-Difosfoglicerato
Gliceraldeído
3-fosfato
Gliceraldeído + Diidroxiacetona
2 (Gliceraldeído 3-fosfato) 3-fosfato

Frutose 1,6-fosfato
2 (1,3-Difosfoglicerato)
Frutose 6-fosfato
2 (3-Fosfoglicerato)

Glicose 6-fosfato
2 (Fosfoenolpiruvato)

2 (Piruvato) Inibida Glicose

Piruvato
desidrogenase
2 (Acetil-CoA)

2 Oxaloacetato 2 Citrato

2 Malato 2 Isocitrato

2 α-cetoglutarato
2 Fumarato

2 Succinil-CoA
2 Succinato

Figura 112 – Regulação da glicólise e da gliconeogênese. No jejum, a piruvato

desidrogenase, enzima da glicólise, está inibida, e a piruvato carboxilase está ativada

117
 Unidade III

Observação

A regulação descrita anteriormente é compatível com o estado

nutricional, pois, no jejum, é importante que a gliconeogênese esteja
ativada para garantir o suprimento de glicose.

A frutose 1,6-bifosfatase é inibida por AMP (figura a seguir).

Glicólise Gliconeogênese
Glicose Piruvato

Glicoquinase Piruvato carboxilase

Glicose 6-fosfato Oxaloacetato
Fosfoenolpiruvato
Frutose 6-fosfato carboxiquinase
Fosfofrutoquinase + AMP Fosfoenolpiruvato

Frutose 1,6-fosfato

Frutose 1,6-fosfato
Frutose 1,6-fosfatase - AMP
Fosfoenolpiruvato
Frutose 6-fosfato
Piruvato quinase

Piruvato
Glicose 6-fosfato
Glicose 1,6-fosfatase
Glicose

Figura 113 – Regulação antagônica da glicólise e gliconeogênese. O AMP ativa a fosfofrutoquinase

e consequentemente ativa a glicólise, e o AMP inibe a frutose 1,6-fosfatase. O sinal – representa a inibição

Lembrete

O AMP ativa a fosfofrutoquinase, portanto, o AMP ativa a glicólise e

inibe a gliconeogênese.

118
BIOQUÍMICA

7.4 Regulação do metabolismo de glicogênio

A ocorrência da síntese ou da degradação de glicogênio na célula depende da disponibilidade

de glicose. Se houver excesso de glicose na célula, a reação ocorre no sentido da síntese; se estiver
em falta, as reações ocorrem no sentido de degradação. Tendo em vista que as duas vias são
antagônicas, elas devem acontecer em períodos diferentes, ou seja, enquanto uma via está ativa,
a outra está inativa.

A glicogênio sintase e a glicogênio fosforilase são as principais enzimas da glicogênese e da

glicogenólise, respectivamente.

Em situações nas quais o indivíduo se encontra com concentrações adequadas de ATP e excesso
de glicose e, consequentemente, com níveis elevados de insulina, ocorre a gliconeogênese, ou seja,
o organismo utiliza o excesso de glicose para repor os seus estoques. A ocorrência desse processo
ocorre devido à ativação da enzima-chave do processo, a glicogênio sintase, que é ativada pela glicose
6-fosfato, produto da fosforilação da glicose, e pelo hormônio insulina. De maneira contrária, quando os
níveis de ATP e glicose estiverem baixos e consequentemente houver a produção do hormônio glucagon
e adrenalina, a reação que ocorre é a glicogenólise, devido à ativação da enzima glicogênio fosfarilase
pela ação desses hormônios.

7.5 Regulação do ciclo de Krebs

A regulação do ciclo do ácido cítrico é amplamente determinada pela inibição do produto e

disponibilidade de substrato. Se o ciclo não for controlado, grandes quantidades de energia metabólica
podem ser desperdiçadas na superprodução de coenzima reduzida, como NADH e ATP. O principal
substrato eventual do ciclo é o ADP, que é convertido em ATP. Uma quantidade reduzida de ADP causa
acúmulo de precursor NADH que, por sua vez, pode inibir várias enzimas. O NADH, um produto de
todas as desidrogenases no ciclo do ácido cítrico, com exceção da succinato desidrogenase, inibe a
piruvato desidrogenase, a isocitrato desidrogenase, a α-cetoglutarato desidrogenase e também a citrato
sintase. O acetil-coA inibe a piruvato desidrogenase, enquanto a succinil-CoA inibe a alfa-cetoglutarato
desidrogenase e a citrato sintase. Quando testado in vitro com enzimas do ciclo de Krebs, o ATP inibe a
citrato sintase e a a-cetoglutarato desidrogenase; no entanto, os níveis de ATP não mudam mais de 10%
in vivo entre repouso e exercício vigoroso. Não há mecanismo alostérico conhecido que possa explicar
grandes alterações na taxa de reação de um efetor alostérico cuja concentração varia menos de 10%.

O citrato é usado para inibir o feedback, pois inibe a fosfofrutoquinase, uma enzima envolvida na
glicólise que catalisa a formação de 1,6-bifosfato de frutose, um precursor do piruvato. Isso evita uma
taxa alta e constante de fluxo quando há acúmulo de citrato e diminuição no substrato da enzima.

O cálcio também é usado como regulador do ciclo do ácido cítrico. Os níveis de cálcio na matriz
mitocondrial podem atingir até dezenas de níveis micromolares durante a ativação celular.

119
 Unidade III

Ativa a piruvato desidrogenase fosfatase que, por sua vez, ativa o complexo piruvato desidrogenase.
Além disso, ativa também a isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase, o que aumenta a
taxa de reação de muitas das etapas do ciclo e, portanto, o fluxo ao longo do caminho.

Trabalhos recentes demonstraram uma ligação importante entre intermediários do ciclo do ácido
cítrico e a regulação de fatores induzíveis por hipóxia (HIF). O HIF desempenha um papel na regulação
da homeostase do oxigênio e é um fator de transcrição que visa à angiogênese, à remodelação vascular,
à utilização de glicose, ao transporte de ferro e à apoptose. O HIF é sintetizado constitutivamente e a
hidroxilação de pelo menos um dos dois resíduos críticos de prolina medeia sua interação com o complexo
de ubiquitina ligase E3, que visa à degradação rápida. Essa reação é catalisada por prolil 4-hidroxilases.

Observação

Fumarato e succinato foram identificados como inibidores potentes das

prolil hidroxilases, levando à estabilização da HIF.

A figura a seguir mostra os pontos de controle e as substâncias que controlam o ciclo de Krebs.
Acetil-CoA

Citrato - ATP, NADH, Succinil-CoA

sintase + ADP

Oxaloacetato Citrato

Isocitrato
Malato
Isocitrato - ATP, NADH
desidrogenase
+ ADP, CA2+
α-cetoglutarato
Fumarato
α-cetoglutarato - ATP, GTP, NADH,
Succinil-CoA
desidrogenase
+ CA2+
Succinato Succinil-CoA

Figura 114 – Regulação do ciclo de Krebs. O sinal + representa ativação e o sinal – representa inibição

Várias vias catabólicas convergem no ciclo do ácido cítrico. A maioria dessas reações adiciona
intermediários ao ciclo do ácido cítrico e, portanto, são conhecidas como reações anapleróticas, do
significado grego para “encher”. Isso aumenta a quantidade de acetil-CoA que o ciclo é capaz de
transportar, ampliando a capacidade da mitocôndria de realizar a respiração se este for um fator limitante.
Os processos que removem os intermediários do ciclo são denominados reações “catapleróticas”.
120
BIOQUÍMICA

As moléculas de piruvato produzidas pela glicólise são ativamente transportadas através da

membrana mitocondrial interna e para a matriz. Aqui eles podem ser oxidados e combinados com a
coenzima A para formar CO2, acetil-CoA e NADH, como no ciclo normal.

Contudo, também é possível que o piruvato seja carboxilado pela piruvato carboxilase para formar
oxaloacetato. Essa última reação “preenche” a quantidade de oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico e,
portanto, é uma reação anaplerótica, aumentando a capacidade do ciclo de metabolizar acetil-CoA
quando as necessidades de energia do tecido (por exemplo, no músculo) são subitamente aumentadas
pela atividade.

No ciclo do ácido cítrico, todos os intermediários (por exemplo, citrato, iso-citrato, alfa‑cetoglutarato,
succinato, fumarato, malato e oxaloacetato) são regenerados durante cada turno do ciclo. A adição
de mais desses intermediários à mitocôndria significa, portanto, que uma quantidade adicional é
retida dentro do ciclo, aumentando todos os outros intermediários à medida que um é convertido
no outro.

Portanto, a adição de qualquer uma delas ao ciclo tem efeito anaplerótico e sua remoção, efeito
cataplerótico. Essas reações anapleróticas e catapleróticas durante o ciclo aumentarão ou diminuirão
a quantidade de oxaloacetato disponível para combinar com acetil-CoA a fim de formar ácido cítrico.
Por sua vez, isso aumenta ou diminui a taxa de produção de ATP pela mitocôndria e, portanto, a
disponibilidade de ATP para a célula.

O acetil-CoA, por outro lado, derivado da oxidação do piruvato ou da oxidação beta dos ácidos
graxos, é o único combustível a entrar no ciclo do ácido cítrico. A cada turno do ciclo, uma molécula de
acetil-CoA é consumida para cada molécula de oxaloacetato presente na matriz mitocondrial e nunca
é regenerada. É a oxidação da porção acetato de acetil-CoA que produz CO2 e água, com a energia
liberada assim capturada na forma de ATP.

As três etapas da beta-oxidação se assemelham às etapas que ocorrem na produção de oxaloacetato

a partir de succinato no ciclo de Krebs. O acil-CoA é oxidado em trans-enoil-CoA, enquanto o FAD
é reduzido para FADH2, que é semelhante à oxidação do succinato em fumarato. Em seguida, o
trans-enoil-CoA é hidratado através da ligação dupla ao beta-hidroxiacil-CoA, assim como o fumarato
é hidratado para malato. Por fim, o beta-hidroxiacil-CoA é oxidado em beta-cetoacil-CoA, enquanto
o NAD+ é reduzido a NADH, que segue o mesmo processo que a oxidação do malato em oxaloacetato.

No fígado, a carboxilação do piruvato citosólico em oxaloacetato intramitocondrial é um passo

inicial na via gliconeogênica que converte lactato e alanina desaminado em glicose, sob a influência
de altos níveis de glucagon e/ou epinefrina no sangue. Aqui a adição de oxaloacetato à mitocôndria
não tem um efeito anaplerótico líquido, pois outro intermediário do ciclo do ácido cítrico (malato)
é imediatamente removido da mitocôndria para ser convertido em oxaloacetato citosólico, que é
finalmente transformado em glicose, em um processo que é quase o inverso da glicólise.

No catabolismo proteico, as proteínas são decompostas por proteases em seus aminoácidos

constituintes. Seus esqueletos de carbono (ou seja, os aminoácidos desaminados) podem entrar no
121
 Unidade III

ciclo do ácido cítrico como intermediários (por exemplo, alfa-cetoglutarato derivado de glutamato
ou glutamina), com efeito anaplerótico no ciclo ou, no caso da leucina, isoleucina, lisina, fenilalanina,
triptofano e tirosina, que são convertidos em acetil-CoA, o qual pode ser queimado em CO2 e água ou
usado para formar corpos cetônicos. Estes, por sua vez, só podem ser queimados em tecidos que não o
fígado, onde são formados, ou excretados pela urina ou através da respiração. Esses últimos aminoácidos
são, portanto, denominados aminoácidos “cetogênicos”, enquanto aqueles que entram no ciclo do ácido
cítrico como intermediários só podem ser removidos catapleroticamente entrando na via gliconeogênica
via malato, que é transportado para fora da mitocôndria para ser convertido em oxaloacetato citosólico
e, finalmente, em glicose. Estes são os chamados aminoácidos “glicogênicos”. Alanina desaminada,
cisteína, glicina, serina e treonina são convertidas em piruvato e, consequentemente, podem entrar
no ciclo do ácido cítrico como oxaloacetato (uma reação anaplerótica) ou como acetil-CoA para ser
descartado como CO2 e água.

Saiba mais

Procure mais informações sobre a regulação do metabolismo durante a

atividade física lendo o artigo:

SILVEIRA, L. R. et al. Regulação do metabolismo de glicose e ácido

graxo no músculo esquelético durante exercício físico. Arquivo Brasileiro
de Endocrinologia Metabólica, v. 55, n. 5, 2011. Disponível em: http://www.
scielo.br/pdf/abem/v55n5/a02v55n5.pdf. Acesso em: 29 nov. 2019.

8 REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE LIPÍDIOS

Os processos de lipogênese e lipólise são processos antagônicos. A insulina é um hormônio lipogênico,

ou seja, estimula a lipogênese, e o glucagon é um hormônio lipolítico, ou seja, estimula a lipólise.

8.1 Regulação da lipogenênese

8.1.1 Regulação nutricional da lipogênese

A lipogênese é muito sensível às mudanças na dieta. Os ácidos graxos poli-insaturados diminuem

a lipogênese, suprimindo a expressão gênica no fígado, incluindo a síntese de ácidos graxos. Por outro
lado, uma dieta rica em carboidratos estimula a lipogênese tanto no fígado quanto no tecido adiposo,
levando a níveis elevados de triglicerídeos plasmáticos pós-prandiais. O jejum reduz a lipogênese
no tecido adiposo, o que, combinado com um aumento da taxa de lipólise, leva à perda líquida de
triglicerídeos das células adiposas. Por outro lado, no fígado, devido às grandes quantidades de ácidos
graxos provenientes do tecido adiposo, a síntese de triglicerídeos aumenta, resultando em uma forma
leve de hepatosteatose (fígado gordo).

122
BIOQUÍMICA

Isso acontece apesar de uma taxa reduzida de síntese de ácidos graxos e diminuição da expressão de
vários genes envolvidos na lipogênese. Pode-se argumentar que, de alguma forma, o sinal de ingestão
reduzida ou excessiva de alimentos deve ser traduzido em níveis de expressão alterados de genes
lipogênicos. Esse conceito pode ser ilustrado através do exame dos efeitos do jejum, que está associado
a uma diminuição da glicose no plasma e a um aumento dos ácidos graxos livres de plasma.

Os níveis de glicose no plasma estimulam a lipogênese através de vários mecanismos. Primeiro, a

própria glicose é um substrato para a lipogênese. Sendo glicoliticamente convertida em acetil-CoA,
a glicose promove a síntese de ácidos graxos. Em segundo lugar, a glicose induz a expressão de genes
lipogênicos, cujos mecanismos são explicados a seguir. Finalmente, a glicose aumenta a lipogênese,
estimulando a liberação de insulina e inibindo a liberação de glucagon no pâncreas.

8.1.2 Regulação hormonal da lipogênese

O jejum está associado a alterações significativas nas concentrações de hormônios plasmáticos,

como uma diminuição da insulina e leptina plasmáticas e um aumento no hormônio do crescimento
plasmático e no glucagon. A insulina é provavelmente o fator hormonal mais importante a exercer
influência sobre a lipogênese.

Ao aumentar a captação de glicose na célula adiposa por meio do recrutamento de transportadores

de glicose para a membrana plasmática, além de ativar enzimas lipogênicas e glicolíticas por modificação
covalente, a insulina estimula potentemente a lipogênese. Esses efeitos são alcançados pela ligação da
insulina ao receptor de insulina na superfície celular. A insulina também tem efeitos a longo prazo na
expressão de genes lipogênicos, provavelmente por meio do fator de transcrição, elemento regulador
do esterol, que liga a proteína-1 (SREBP-1). Além disso, a insulina faz com que o SREBP-1 induza a
expressão e a atividade da glicoquinase, aumentando, assim, a concentração de um metabólito da
glicose que supostamente medeia os efeitos da glicose na expressão gênica lipogênica.

Outro hormônio que tem uma influência importante na lipogênese é o hormônio do crescimento (GH).
Ele reduz drasticamente a lipogênese no tecido adiposo, resultando em significativa perda de gordura,
com um ganho concomitante de massa muscular. Esses efeitos parecem ser mediados por duas vias.
Em um caso, o GH diminui a sensibilidade à insulina, resultando na regulação negativa da expressão de
ácidos graxos sintase no tecido adiposo. Os detalhes desse mecanismo ainda são desconhecidos, mas
o GH provavelmente interfere na sinalização da insulina no nível pós-receptor. No segundo caso, o GH
pode diminuir a lipogênese fosforilando os fatores de transcrição Stat5a e 5b.

A leptina é outro hormônio que pode estar envolvido na lipogênese. Existe um consenso crescente
de que a leptina limita o armazenamento de gordura não apenas inibindo a ingestão de alimentos, mas
também afetando vias metabólicas específicas no tecido adiposo e em outros tecidos. A leptina estimula
a liberação de glicerol a partir de adipócitos, estimulando a oxidação de ácidos graxos e inibindo a
lipogênese. Curiosamente, outro alvo negativo da leptina é provavelmente o SREBP-1, sugerindo que
esse fator de transcrição pode estar envolvido na mediação do efeito inibitório da leptina na expressão
gênica lipogênica.

123
 Unidade III

8.2 Regulação da lipólise

A principal reserva de energia em mamíferos consiste em gordura armazenada no tecido adiposo

(TA). Em períodos de ingestão excessiva de energia, os lipídios da dieta são absorvidos pelas células de
gordura (adipócitos) no TA e esterificados em triglicerídeos (TGs), que são armazenados em gotículas
lipídicas citosólicas.

Em condições como jejum e exercício, quando é necessária a mobilização de reservas endógenas de

energia, o triglicerídeo é hidrolisado através do processo de lipólise e liberado para a circulação como
ácidos graxos livres. Estes são entregues aos tecidos periféricos, nos quais podem servir como substrato
para a produção de β-oxidação e ATP.

Somente os adipócitos têm a capacidade de secretar ácidos graxos livres na circulação. Portanto,
no estado pós-absortivo e durante o exercício físico, a grande maioria do ácido graxo livre sistêmico é
originária da TA. A capacidade única da TA de equilibrar o armazenamento e a liberação de lipídios em
resposta a demandas alteradas de nutrientes fornece ao organismo um sistema de armazenamento
em ácido graxo livre de capacidade essencialmente ilimitada. No entanto, as consequências metabólicas
de uma expansão excessiva do TA são consideráveis.

Nos seres humanos, a obesidade está intimamente associada a vários fatores de risco que constituem a
chamada síndrome metabólica. Isso inclui obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia e intolerância
à glicose, que são elementos-chave na patogênese de doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.

Atualmente, o elo fisiológico entre obesidade e doença metabólica em humanos ainda não está
completamente esclarecido, e um dos grandes enigmas são as notáveis diferenças individuais na
predisposição para a doença metabólica induzida pela obesidade. Isso levou à proposta da hipótese de
expansibilidade do TA, a qual afirma que a capacidade do TA para expandir-se adequadamente quando é
necessário armazenamento lipídico é limitada para um determinado indivíduo. Assim, quando o limite
é excedido, os lipídios começam a se acumular nos tecidos ectópicos, causando disfunção metabólica e
resistência à insulina devido a efeitos lipotóxicos. Uma visão emergente é a de que essa lipotoxicidade
provavelmente não é causada pelo excesso de TG em si, mas pelo excesso de intermediários lipídicos
e metabólitos liberados pelos adipócitos hipertróficos.

A lipólise é a hidrólise sequencial de uma molécula de TG em três ácidos graxos e um glicerol por uma
classe de enzimas hidrolíticas comumente conhecidas como lipases. Na lipólise de mamíferos, três lipases
atuam em sequência com a liberação concomitante de um ácido graxo em cada etapa. Os principais
reguladores positivos da lipólise humana são as catecolaminas e peptídeos natriuréticos (NPs), enquanto a
antilipólise é principalmente mediada por insulina e catecolaminas.

8.2.1 Regulação pelas catecolaminas

As catecolaminas, e especificamente os hormônios adrenalina e noradrenalina, são os principais

mediadores da sinalização adrenérgica no TA. A maneira pela qual as catecolaminas regulam a lipólise é
incomum, pois esses hormônios são capazes de estimular e inibir a lipólise, dependendo de sua relativa
afinidade por diferentes receptores adrenérgicos.

124
BIOQUÍMICA

Assim, a estimulação da lipólise requer a ativação de receptores beta-adrenérgicos na superfície do

adipócito, enquanto os sinais antilipolíticos são transmitidos pelos receptores alfa-adrenérgicos. Existem
três subtipos diferentes de β-adrenérgicos (β1, β2 e β3), mas em humanos apenas as isoformas β1 e
β2 estão envolvidas na lipólise.

8.2.2 Regulação pela insulina

A lipólise é excepcionalmente sensível à ação da insulina, que constitui a principal via antilipolítica
na lipólise humana. A insulina também atua para reduzir a lipólise nos adipócitos primários de ratos por
um outro mecanismo.

Saiba mais

Se o aluno tiver interesse em saber mais sobre a regulação do metabolismo

durante a desnutrição pode obter essa informação no artigo “Desnutrição:
consequências em longo prazo e efeitos da recuperação nutricional”.

SAWAYA, A. L. Desnutrição: consequências em longo prazo e efeitos da

recuperação nutricional. Estudos Avançados, v. 20, n. 58, 2006. Disponível
em: http://www.scielo.br/pdf/ea/v20n58/14.pdf. Acesso em: 29 nov. 2019.

Resumo

Regulação metabólica é o processo pelo qual todas as células – de bactérias

aos seres humanos – controlam os processos químicos necessários para a vida.
O metabolismo é organizado em reações complexas chamadas vias metabólicas.

As proteínas especiais chamadas de enzimas são a principal forma através

da qual essas vias são reguladas, embora a concentração de nutrientes,
produtos residuais e hormônios possa controlar as taxas metabólicas. Distúrbios
metabólicos são as doenças causadas pela ausência de enzimas-chave que
perturbam a regulação normal de um dado percurso herdado.

O metabolismo descreve as reações químicas das funções dos organismos,

da respiração celular aos eventos subjacentes à digestão, ao crescimento e à
reprodução. Sistemas chamados vias metabólicas coordenam essas funções
e, geralmente, são iniciados ou parados por proteínas chamadas de enzimas.

A regulação metabólica é a base do controle biológico de metabolismo,

uma vez que permite às células vivas dirigir essas vias. Nos sistemas
não biológicos, de equilíbrio com o ambiente exterior, ela ocorre após
a conclusão das reações químicas que matariam a célula viva. Assim, a

125
 Unidade III

regulação metabólica ajuda a manter o sistema vivo em um estado

quimicamente equilibrado, chamado de homeostase.

A forma mais básica de regulação metabólica ocorre quando os genes

instruem as células a produzir enzimas e regular sua quantidade. Além
disso, numa via metabólica, as moléculas sofrem mudanças significativas e
são utilizadas pela célula para gerar mais um passo na via. Algumas dessas
moléculas, chamadas substratos, são meios eficazes de regulação metabólica
através de sua concentração. A taxa de uma via metabólica vai mudar,
dependendo da existência e concentração de um substrato, o qual tem de se
ligar a uma enzima a fim de funcionar. Em adição aos substratos, as enzimas
são frequentemente dependentes de outras enzimas e de vitaminas.

Mesmo as plantas usam hormônios para controlar o seu metabolismo.

Nos animais superiores, a regulação externa do metabolismo pode vir de
sinais químicos que controlam a atividade da enzima, seja por ação direta
sobre as enzimas ou por afetar os genes que regulam a sua produção.
Algumas formas de regulação metabólica alteram apenas a taxa de tempo
em que ocorre um processo bioquímico; outras ativam um processo ou
evitam que ele seja iniciado. Em animais, a taxa metabólica controla
funções que vão de respiração à gordura corporal.

Existem muitas doenças do metabolismo, incluindo milhares de deficiências

congênitas de genes que codificam enzimas essenciais. Doenças da tireoide
podem mudar radicalmente a taxa metabólica, causando a obesidade ou quase
inanição. Às vezes, o metabolismo humano é excessivamente lento ou rápido
devido a estados de doença e pode ser tratado clinicamente. Algumas drogas
ou substâncias nutricionais podem servir para aumentar as taxas metabólicas,
alterando a taxa de vias envolvidas com hidratos de carbono ou a digestão de
gordura. Em doentes com diabetes mellitus, por exemplo, os efeitos da insulina
sobre o metabolismo da hormona de açúcar estão comprometidos, e insulina
sintética deve ser administrada para restabelecer a regulação metabólica normal.

126
BIOQUÍMICA

Exercícios

Questão 1. (FCC 2008) O quadro seguinte apresenta a regulação da formação (gliconeogênese) e

da quebra da glicose (glicólise).

Quadro 6

Modulador alostérico
Via metabólica Enzima Sinalizador de Efeito na Efeito na
Sinalizador de
presença de atividade atividade
baixa energia
energia enzimática enzimática
Fosfofrutoquinose ATP, citrato Diminui ADP, AMP Aumenta
Glicólise
Piruvato quinase ATP Diminui – –
Frutose Citrato Aumenta AMP Diminui
1,6-bifosfatase
Gliconeogênese
Piruvato Acetil-CoA Aumenta ADP Diminui
carboxilase

Assinale a alternativa correta.

A) O aumento de ADP no meio celular estimula a produção de glicose.

B) A diminuição de acetil-CoA estimula a quebra de glicose.

C) A ação da piruvato carboxilase é catalisada pela presença de ADP.

D) Uma grande quantidade de energia diminui a atividade da fosfofrutoquinase.

E) Tanto uma grande quantidade de ATP quanto de AMP estimulam a atividade da piruvato quinase.

Resposta correta: alternativa D.

Análise das alternativas

A) Alternativa incorreta.

Justificativa: como em condições aeróbicas a relação ATP/ADP é alta, a velocidade da reação da

fosfofrutoquinase é reduzida e, consequentemente, a glicólise também é reduzida.

B) Alternativa incorreta.

Justificativa: dependendo do nível de acetil-CoA, o nível de intermediários do ciclo de Krebs

pode aumentar.

127
 Unidade III

C) Alternativa incorreta.

Justificativa: o piruvato é inicialmente transportado para o interior da mitocôndria, onde a enzima

piruvato carboxilase, que requer a coenzima biotina, o converte em oxaloacetato. Essa reação exige
também a acetil-CoA como efetor alostérico positivo e a piruvato carboxilase é a primeira enzima da via
que possibilita a regulação da gliconeogênese.

D) Alternativa correta.

Justificativa: quando a relação ATP/ADP for alta a atividade da enzima fosfofrutoquinase é

severamente inibida, no entanto, quando essa mesma relação é baixa, a fosfofrutoquinase tem sua
atividade acelerada.

E) Alternativa incorreta.

Justificativa: sempre que a célula já dispõe de uma concentração de ATP alta, a glicólise é inibida
pela ação da fosfofrutoquinase ou da piruvato cinase.

Questão 2. (Conpass 2017) A lipólise é o processo pelo qual os triacilgliceróis são dissociados em
ácidos graxos e glicerol, resultando na disponibilização desses ácidos graxos para diversos tecidos do
organismo. Quanto à lipólise, marque a proposição incorreta:

A) Os estoques de lipídios do tecido branco representam a maior reserva energética em mamíferos.

B) A hidrólise sequencial dos triacilgliceróis por enzimas específicas resulta na liberação de ácidos
graxos, formando produtos intermediários como os diacilgliceróis.

C) Quando a demanda energética é aumentada, os estoques de triacilgliceróis são mobilizados pela

clivagem hidrolítica e ácidos graxos não esterificados são liberados na circulação.

D) Durante a ingestão de alimentos, o excesso de ácidos graxos livres é liberado no fígado na forma
de triacilgliceróis livres.

E) Nem todos os ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo são liberados na circulação, podendo
ser reesterificados em triacilgliceróis e permanecer nos adipócitos.

Resposta incorreta: alternativa D.

Análise das alternativas

128
BIOQUÍMICA

A) Alternativa correta.

Justificativa: há dois tipos de tecido adiposo, o branco e o marrom. Porém, o adipócito branco
maduro é armazenado em uma única e grande gota lipídica que ocupa de 85-90% do citoplasma e
empurra o núcleo e uma fina camada de citosol para a periferia da célula.

B) Alternativa correta.

Justificativa: a lipólise consiste da hidrólise sequencial da molécula de triaglicerol, formando

diacilglicerol, monoacilglicerol, glicerol e três ácidos graxos livres, processos estes catalisados,
respectivamente, pelas enzimas lipase de triacilglicerol do adipócito, lipase hormônio-sensível (LHS) e
lipase de monoglicerídeos.

C) Alternativa correta.

Justificativa: quando a demanda energética é aumentada, os estoques de triacilgliceróis se quebram

em ácidos graxos e são liberados na circulação para seu uso energético.

D) Alternativa incorreta.

Justificativa: o fígado é outra fonte de ácidos graxos livres no estado alimentado. Os ácidos graxos
são provenientes do excesso de carboidratos e aminoácidos.

E) Alternativa correta.

Justificativa: parte dos ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo são liberados na circulação,
podendo ser reesterificados em triacilgliceróis e permanecer nos adipócitos junto com os provenientes
do excesso dos ácidos graxo da dieta.

129
 FIGURAS E ILUSTRAÇÕES

Figura 6

IMAGEM208.JPG. Adaptada. Disponível em: http://www.objetivo.br/conteudoonline/imagens/

conteudo_9694/imagem208.jpg. Acesso em: 2 dez. 2019.

Figura 8

IMAGEM213.JPG. Adaptada. Disponível em: http://www.objetivo.br/conteudoonline/imagens/

conteudo_9694/imagem213.jpg. Acesso em: 2 dez. 2019.

Figura 21

014_0.GIF. Disponível em: http://www.objetivo.br/conteudoonline/imagens/conteudo_9643/014_0.gif.

Acesso em: 2 dez. 2019.

Figura 88

AULA_15261/112.JPG. Disponível em: http://www.objetivo.br/conteudoonline/imagens/

Aula_15261/112.jpg. Acesso em: 2 dez. 2019.

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136
 Informações:
www.sepi.unip.br ou 0800 010 9000