Roteiro

1. Diabetes: Fisiopatologia
2. Insulina: Tipos e mecanismos de ação
3. Sulfoniluréias
4. Biguanidas
5. Tiazolidinedionas
6. Inibidores da alfa-glicosidase
7. Meglitinidas
8. Inibidores da DPP4
 DIABETES - CONCEITO
Diabetes é uma doença metabólica caracterizada
pela presença de hiperglicemia crônica que
resulta de uma deficiente ou ausente secreção de
insulina pelas células ß (pâncreas), resistência
periférica à ação da insulina, ou ambas.
Anatomia do pâncreas
Controle da liberação de insulina
 Ação da insulina
Domínio de
ligação da insulina

Domínio intra-
citoplasmático
Receptor de insulina
Insulina
NH2 NH2 ativado (ação tirosina-
quinase intrínseca)
β β

COOH

COOH COOH
Receptor de
Estrutura do insulina
Cascata de
receptor de fosforilações
insulina (GLUT- 4,
transferrina, LDL-R
e IGF 2-R)
A insulina aumenta a captação de glicose
pelas células

Insulina Captação de
glicose

Fosforilação

GLUT-4 Fusão

Translocação
Tecidos insulino dependentes
Tecido adiposo
↑ Entrada de glicose
↑ Lipogênese
↓ Lipólise

Músculo estriado Fígado

↑ Entrada de glicose ↓ Gliconeogênese
↑ Síntese de glicogênio ↑ Síntese de glicogênio
↑ Síntese de proteínas ↑ Lipogênese
Comparação entre diabetes tipo 1 e tipo 2
 Distúrbios metabólicos –
Relações interteciduais no diabetes tipo 1
Diabetes tipo 1: Produção inadequada
de insulina
 Distúrbios metabólicos –
Relações interteciduais no diabetes tipo 2
 Diabetes tipo 2: Resistência à insulina

 Alterações pré-receptor
 Defeitos do receptor
◦ Receptor mutante
 Deficiência pós-receptor
◦ Cascata de sinalização GLUT4
deficiente

19
Patogênese do Diabetes
 DINÂMICA DO TRATAMENTO
DO DIABETES
DIAGNÓSTICO DO DM

Dieta + Exercícios

DIABETES A.D.O. – Monoterapia DIABETES

MELITTUS TIPO I MELITTUS TIPO II

A.D.O. – Combinações

ADO + Insulina

INSULINOTERAPIA PLENA

21
Liberação de insulina

Bolus de insulina Insulina basal

 Tipos de Insulina
INSULINAS TIPO DE AÇÃO PERFIL DE AÇÃO

INÍCIO PICO DURAÇÃO DURAÇÃO

EFETIVA MÁXIMA
Aspart/ Ultra-rápida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h
Lispro
Regular Rápida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h

NPH/lenta Intermediária 1-2 h 4-8 h 10-16 h 14-18 h

Ultralenta Prolongada 2-4 h Não 18-20 h 20-24 h

previsíve
l
Detemir Prolongada 1-3 h - 20-24h
/Glargina

I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.
 Insulina Aspart
Pro
Asp Phe Gly
Phe Arg
Tyr
Glu
Thr Gly
Pro
Asp
Cys
Lys B28
B30
Thr A21 Asn Cys Val
Tyr
Leu
A1 Gly
Asn
Tyr
Ile
Glu
Leu
Val
Leu
Glu Ala
Gln
SS Glu
Gln
Tyr
Val
Cys Leu
Cys Thr Ser Ser
Ile Cys Leu

His
SS Ser
Gly
Cys
Leu
B1 Phe Val Asn Gln His
 Insulina Glargina
Gly
CADEIA
I A
SUBSTITUIÇÃO
1 5 10 15 20 Asn

1 5 10 15 20 25 30

EXTENSÃO
-CADEIA
I B
Arg Arg

Insulina Glargina:
21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina

Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A

Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245
 Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1:
Perfil de Ação da Lantus® (Insulina Glargina)

(Valores médios a cada hora)

6
Índice de utilização (mg/kg/h)

5 Insulina glargina
4
Glicose

3
2
1
0

0 10 20 30
Tempo (h) após a injeção S.C. = Final do período de observação

Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

 PREPARAÇÕES DE INSULINA
 Insulina de ação ultra-rápida (lispro)
➢ Insulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa
situados próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas
posições invertidas:
prolina: posição B28 para B29
lisina: posição B29 para B28
➢ Obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração
mais curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja
aplicada antes ou após as refeições

Baixa tendência em formar

hexâmeros
Inversão não interfere na
ligação ao receptor

27
 Insulina de ação rápida (Regular)
➢ Esta insulina é produzida pela tecnologia do DNA recombinante e é
igual a insulina humana. Uma injeção deve ser acompanhada de uma
refeição ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos.
 É indicada nos casos de diabetes descompensada, choque e infecções

Insulina-zinco cristalina
solúvel de curta duração (pH
neutro)
Vias SC, IM ou IV

28
 Insulina de ação intermediária
➢ Insulina NPH
É uma insulina cujo início de ação é retardado ao
combinar-se quantidades apropriadas de insulina e
protamina (complexo isófano)
6 moléculas de insulina – 1 protamina
Após administração subcutânea enzimas proteolíticas
degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina

• Efeito Máximo: 4-12 horas

Duração: 24 horas
• Aplicação pela manhã antes do café
e a noite antes do jantar ou ao
deitar
• Não é indicada em Ceto-Acidose ou
situações emergenciais

29
Insulina Rápida Antes das Principais
Refeições e Intermediária na Ceia

Rápida
NPH/LENTA

Cf A J C Cf
Insulina de ação longa
Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida)
Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas

Insulina de ação longa (suspensão de

insulina zinco em tampão acetato,
cristalina)
Efeito Máximo: 8-24 horas
Duração: 28 horas

31
 Insulina de ação longa

Insulina glargina
• Dois residuos de arginina são adicionados na extremidade
carboxil da cadeia B
• Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito
hipoglicêmico achatado e prolongado, ou seja não tem pico
• Utilizada por via SC
• Ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à
precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação

32
Mecanismo de ação da insulina Glargina
Insulina pré-mistura
Contém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação
intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a dificuldade
que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os produtos vêm
em uma variedades de combinações pré-misturas contendo 10-50% de
insulina de ação rápida e 90-50% de ação intermediária, sendo a
proporção de 30% de insulina de ação rápida e 70% de ação
intermediária que é a mais utilizada

Insulina pré-mistura (insulina

humana bifásica consistindo de,
por exemplo, 30% solúvel e 70%
de insulina isofana)
Efeito Máximo: 2-8 horas
Duração: 24 horas

35
Esquemas de tratamento para
reposição de insulina
 Novas opções terapêuticas

• Insulina inalável (Exubera)

✓ Insulina humana – DNA
recombinante
✓ Inalação oral e absorção pulmonar
✓ Insulina de ação rápida: início de
ação em 10 minutos e duração até
6 horas.
✓ Geralmente indicado o uso 10
minutos pré-refeição
 Perfil do tempo de ação pós-absorção
▪ Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina de ação
rápida
▪ Contrabalanceamento similar à insulina humana regular
100
Insulina Inalável
Insulina Lispro
80
Insulina Regular
% da Taxa
Máxima de 60
Infusão de
Glicose 40

20

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10

0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Tempo (min)
 DINÂMICA DO TRATAMENTO
DO DIABETES
DIAGNÓSTICO DO DM

Dieta + Exercícios

DIABETES A.D.O. – Monoterapia DIABETES

MELITTUS TIPO I MELITTUS TIPO II

A.D.O. – Combinações

ADO + Insulina

INSULINOTERAPIA PLENA

41
HIPOGLICEMIANTES DE USO ORAL
Clorpropamida
Tolbutamida Primeira
Tolazamida Geração
Aceto-examida
Sulfoniluréias
Gliburida
Glibenclamida
Glipizida Segunda
Gliclazida Geração
Glimepiride

Metformina
Biguanidas Fenformina
Buformina
HIPOGLICEMIANTES DE USO ORAL

Meglitinida
Derivados do Repaglinida
Ác. Benzóico Nateglinida

Tiazolidinadionas Rosiglitazona
Pioglitazona

Inibidor
Acarbose
da a glicosidase
 Ação da maioria Hipoglicemiantes Orais depende
da integridade das Células Beta do Pâncreas
São drogas que só tem indicação no
Diabetes Não Insulina Dependente (tipo II)

Ilhota
de Langerhans

Tecido pancreático corado pelo metodo

Cromo-alúmem-hematoxilina e floxina de Gomori
Sulfoniluréias : Estimulam as células β a
produzirem mais insulina
• 1a geração
– (1) tolbutamida

– (3) tolazamida

– (6) clorpropamida

 2a geração
Rel. Potency

– (75) glipizide

– (150) glipizide XR
– (150) gliburida

– (250) gliburida micronizada

 3a geração
– (350) glimepirida
Estrutura molecular das sulfonilreias
 SULFONILURÉIAS – MECANISMO
DE SECREÇÃO DE INSULLINA
K+ Ca++
SULFONILURÉIAS despolarização
Bloqueia transp. K+

GLICOSE K+
METABOLISMO fecha
(ATP)
(Ca++ )
(ADP)

AMINOÁCIDOS
PROINSULINA

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed.
Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel INSULINA & PEPTÍDEO C
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998. 47
 Efeitos Adversos e Toxicidade das
Sulfoniluréias
 Toxicidade das drogas da primeira geração (relativamente
baixa 3-5%)
◦ Hipoglicemia com doses altas (problema maior)
◦ Hepatotoxicidade e icterícia colestática com
clorpropamida
◦ Reação tipo disulfiram com álcool
◦ Reações hematológicas
◦ Reações alérgicas
 Drogas da segunda geração
◦ principalmente hipoglicemia
Sulfonilureias – Interação Medicamentosa
• Podem aumentar a biotransformação da Digoxina
• Beta-bloqueadores diminuem a liberação da insulina
• Na presença de bebidas alcoólicas, existe risco do
paciente apresentar reações “tipo dissulfiram”
• AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO, Sulfonamidas, todos
aumentam a hipoglicemia .
• Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação
das Sulfoniluréias
• Fenobarbital aumenta a biotransformação das
Sulfoniluréias
 Farmacocinética comparativa -
Sulfoniluréias

Fármaco Eliminação T ½ (h) T. De ação (h)

Clorpropamida (1) Hepática 36 Até 72
Renal
Tolbutamida (1) Hepática 4–6 6 – 12
Glibenclamida (2) Hepática 6 – 12 Até 16
Glicazida (2) Hepática 12 Até 18
Glipizida (3) Hepática 3–5 Até 12
 Biguanidas
1. ↓ gliconeogênese hepática
2. ↑ utilização da glicose pelo metabolismo
anaeróbico
3. ↓ absorção intestinal da glicose
 Ações da Metformina
 Aumenta a captação da glicose pelo músculo esquelético
 Ativação da AMPK (adenosina monofosfato proteína cinase) uma enzima
normalmente ativada pela adenosina monofosfato, subproduto do ATP
 Contra-Indicações da Metformina
Ao contrário das sulfoniluréias, as biguanidas não
induzem ganho de peso mas são contra-indicadas
nas seguintes situações:
I. Insuficiência renal (são excretadas
exclusivamente pelos rins)
II. Gravidez
III. Doença hepática
IV. Alcoolismo
V. Doença hipóxica pulmonar crônica
(produzem acidose metabólica)
 Inibidores da α-glicosidase
1. Acarbose
2. Voglibose ...................
3. Miglitol
 Mecanismo de Ação dos Inibidores da
α-Glicosidase
1. Inibem competitivamente enzimas da borda em escova do
intestino delgado, responsáveis pela quebra de
oligossacarídios e dissacarídios em monossacarídios, mais
facilmente absorvíveis.

2. Inibem sobretudo as α-glicosidases, encontradas

predominantemente na metade proximal do intestino
delgado. Dessa forma a absorção intestinal de
carbohidratos é retardada, ficando para as partes mais
distais do intestino delgado e colon.
 Efeitos adversos
 Efeitos adversos mais freqüentes são gastrointestinais
◦ Desconforto abdominal, flatulência e diarreia (30% dos
pacientes) - diminuem com o uso continuado
 Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis
 Opção terapêutica segura para idosos - sem interações
medicamentosas com outros fármacos
 Derivados do ácido benzóico
• REPAGLINIDA -
• Ações
➔O mecanismo de ação da repaglinida é estimular as células beta do
pâncreas a produzirem insulina. Ela funciona aumentando a secreção de
insulina em resposta à elevação da glicemia regulando a sensibilidade
dos canais de K+ em locais de ligação diferentes aos das sulfoniluréias.
➔Meia-vida: menos de uma hora
➔Ação mais rápida e mais curta do que as sulfoniluréias (comparável à
gliburida)
 Mecanismo de ação
Ca++

CCVD

(+)
Despolarização

Ca++
K+ Canal de K+ ATP livre
[ATP]
[ADP]

Metabolismo
Nateglinida
Nateglinida
t1/2 ~ 2 seg
Secreção de insulina
Glibenclamida / Repaglinida Glicose
t1/2 ~ 3 min
 Repaglinida

• Reduz a HbA1C em 1,4 a 1,9 pontos

• O risco de hipoglicemia é considerado menor do que
com as sulfoniluréias
• A associação com metformina tem sido segura e melhora
o controle glicêmico
• Perfil de efeitos colaterais semelhante ao das
sulfoniluréias.
 Glitazonas (Tiazolidinedionas)
 Troglitazona foi a primeira ‘glitazona’ aprovada para uso no DMNID;
saiu do mercado por provocar insuficiência hepática em usuários
 Rosiglitazona e Pioglitazona são as glitazonas atualmente em uso
 Agem ligando-se ao ‘peroxisome proliferator-activated receptor-g’
(PPARg)
 PPARs participam na transcrição dos genes de resposta à insulina
e na regulação do metabolismo lipídico dos adipócitos
 Farmacodinâmica das Glitazonas
 Na presença de insulina endógena ou exógena as glitazonas
irão:
◦ Reduzir a gliconeogênese, oferta de glicose, e produção
hepática de triglicerídeos
◦ Aumentar a captação e utilização da glicose pelo músculo
esquelético
◦ Aumentar a captação da glicose e reduzir a oferta de
ácidos graxos no tecido adiposo
 Efeitos pouco claros na secreção de insulina
◦ Podem re-sensibilizar as células Beta à glicose
 Monoterapia, com metformina, ou sulfoniluréias
 Farmacocinética das Glitazonas
 Pioglitazona: via oral com ou sem alimentos
◦ Pico plasmático ao redor da 3a hora
◦ Meia-vida plasmática de 3-7 h; metabólitos ativos (t1/2=
16-24 h)
◦ Metabolismo hepático pelo CYP2C8 e CYP3A4; excreção
fecal (2/3) e urinária (1/3)
 Rosiglitazona é bem absorvida; com ou sem
alimentos
◦ Pico plasmático ao redor da 1a hora
◦ t1/2 de 3-4 h (há relatos de 103-158 h); via CYP2C8
 Efeitos Adversos e Interações
 Ambas glitazonas
◦ Retenção hídrica produzindo, edema, anemia leve
◦ Ganho de peso dose-dependente
◦ Segurança na gravidez e lactação ainda não determinadas
◦ Não produzem acidose láctica, mesmo em pacientes com insuficiência
renal
 Pioglitazona sujeita a interações com metabolismo CYP3A4
◦ Pode reduzir níveis plasmáticos de anticoncepcionais orais contendo
etinil-estradiol e noretindrona
◦ Pode interagir com muitas outras drogas metabolizadas pelo CYP3A4
Rosiglitazona:
efeitos sobre as ilhotas (camundongos db/db).

db/db RSG

GLIB MET Controle magro, não DM2

GLIB = glibenclamida (gliburida);

MET = metformina Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42(Suppl. 1):A150. EASD 1999, Poster.
Novas opções terapêuticas
 Novas opções terapêuticas
 Agonistas das incretinas (GLP-1 e GIP):
Exenatida e Liraglutida
 Inibidores da DPP-4 (gliptinas)
◦ Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus)
◦ Prolongam a sobrevida das incretinas , auxiliando o
pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia
está elevada; a produção de glucagon pelas células
α é suprimida, reduzindo a liberação de glicose
hepática.
◦ DDP-4: Enzima que degrada as incretinas em
formas inativas.
Hipoglicemiantes orais