Insulinoterapia

Hipoglicemiantes Orais

Bruno Lemos Cons

• INSULINA DE PORCO = Thr (A-8), Ile (A-10), Ala (B-30)
• INSULINA DE BOI = Ala (A-8), Val (A-10), Ala (B-30)
• INSULINA HUMANA = Thr (A-8), Ile (A-10), Thr (B-30)
PREPARAÇÕES CONVENCIONAIS DE INSULINA
Contêm 1% (10.000 ppm) ou mais de outras proteínas (pró-insulina, outros polipeptídeos,
proteínas pancreáticas, derivados de insulina, etc.) potencialmente antigênicas.

A INSULINA REGULAR precisa ser injetada 2 ou 3 vezes/dia.

Foi modificada pela adição de zinco com ou sem protamina, para produzir preparações
“modificadas” ou “retard” de ação mais longa, absorvidas lentamente.

Todas estão disponíveis numa concentração de 40 U/mL.

A INSULINA REGULAR também está disponível nas concentrações de 100 U/mL e 500
U/mL.

As INSULINAS REGULAR, LENTA e ISÓFANA são, hoje em dia, as preparações mais

comumente empregadas.
A INSULINA ZÍNCICA com protamina é pouco utilizada.

Todas as preparações de insulina são administradas por via SC.

Apenas a INSULINA REGULAR pode ser também injetada por via IM ou IV.
 PREPARAÇÕES DE INSULINA ALTAMENTE
PURIFICADA

Na década de 70 foram utilizadas técnicas aprimoradas de purificação que

permitiram a disponibilidade de preparações altamente purificadas e praticamente
não-antigênicas.
As insulinas derivadas de uma única espécie, suína ou bovina, tornaram-se
disponíveis;
a insulina suína, por ser mais homóloga com a humana, é menos imunogênica.

Podem ser modificadas, assim como as convencionais, em formas de ação mais

longa.
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM O MÉTODO
DE PURIFICAÇÃO

INSULINAS DE UM ÚNICO PICO

São purificadas por filtração em gel e cristalização repetida;
contêm 50-200 ppm de pró-insulina

INSULINAS MONOCOMPONENTES (MC)

Após filtração em gel, essas insulinas são, ainda, purificadas por cromatografia de
troca iônica;
o conteúdo de pró-insulina é reduzido para < 20 ppm.

Essas preparações são de maior custo, porém oferecem a vantagem de maior

estabilidade, menos reações alérgicas e menos resistência à insulina.
 INSULINAS HUMANAS

Na década de 80 as insulinas humanas foram produzidas pela tecnologia do DNA

recombinante em Escherichia coli – “pró-insulina recombinante bacteriana” (prb) e
em levedura –
“precursor de levedura recombinante” (pyr), ou por “modificação enzimática da
insulina suína” (emp).

Possui absorção SC mais rápida, apresenta pico mais precoce e mais definido, bem
como duração de ação levemente mais curta.
 Tipos de Insulina
• Destruída no TGI
• Administração por via parenteral
• Sub-cutânea intravenosa (intramuscular
raramente)
• Suína ou Bovina
• Humana (DNA recombinante)
• Doses em unidades de atividade (U/mL)
 Farmacocinética
• Variável de acordo com o tipo, combinação de
insulina utilizada ou com a formulação utilizada

• Endógena metabolizada 60 % no fígado e 40%

nos rins (hidrólise da pontes dissulfeto, pela
glutationa insulina transhidrogenase,
insulinase).

• Administrada relação invertida.

 Níveis Basais

• Basal 5-15 μU/mL (30-90 pmol/L)

• Máxima 60-90 μU/mL (360-540 pmol/L)

Peptídeo C
 Tipos de Insulina
• Ação ultracurta – início rápido duração curta
(transparente, pH neutro com zinco para aumentar estabilidade e tempo de
prateleira)

• Ação curta – início de ação rápida.

(transparente, pH neutro com zinco para aumentar estabilidade e tempo de
prateleira)

• Ação intermediária.
(turva, pH neutro com protamina, tampão fosfato, NPH)

• Ação prolongada – início de ação lento.

(turva, pH neutro com zinco tampão acetato)
 Ultracurta
Lispro, Humanlog (Lilly) Análogo Humano 100 U
Curta / Purificada
Regular (Novo Nordisk) Humana 100U
Regular Humulin (Lilly) Humana 100U, 500U
Regular lletin II ( Lilly) Suína 100U
Velosulin BR (Novo Nordisk) Humana 100U
Intermediária/Purificada
Lente Humuli (Lilly) Humana 100U
Lente lletin (Lilly) Suína 100U
Lente (Novo Nordisk) Humana 100U
NPH Humulin (Lilly) Humana 100U
NPH lletin II (Lilly) Suína 100U
NPH (Novo Nordisk) Humana 100U
Insulinas pré-misturadas (%NPH, % Regular)
Novolin 70/30 (Novo Nordisk) Humana 100U
Humulin 70/30 e 50/50 (Lilly) Humana 100U
Prolongada/Purificada
Ultralente Humulin U (Lilly) Humana 100U
Diferenças entre os tipos de insulinas
 LISPRO

• Monomérica.
• Atinge picos máximos em cerca de 1 h.
• Administrada 5 – 30 minutos antes da refeição.
• Maiores doses em período de duração de no
máximo 3-4 horas.
• Menor variabilidade na absorção 5%.
 Regular

• Zinco cristalina solúvel.

• Efeito 30 minutos.
• Duração de 5 – 7 h.
• Duração aumenta com o aumento da dose.
• Administrada intravenosa na cetoacidose
diabética.
 Lenta
(Precipitado amorfo de insulina com íons de zinco em tampão
de acetato, início relativamente rápido + cristal pouco
solúvel de insulina zinco com início tardio e duração
prolongada)

Insulina lenta bovina uma única dose diária

Humulin dose fracionada

 Glargina
• Duas moléculas de arginina na extremidade
carbóxi terminal da cadeia B.
• Troca da arparagina por glicina na posição
21.
• Insulina basal sem pico, ½ vida 24h.
 • não é absorvida por v.o.
• administração parenteral

• 100 U/ml (22 U = 1 mg)

• Solução de Insulina =
insulina regular (solução);
pode ser administrada IV
(infusão);
SC – efeito em 15 a 20´;
pico em 3 h e dura 6 h

• Suspensão de Insulina =
SC – dissolução e liberação
mais lenta

• Preparações combinadas =
solução + suspensão
 Dispositivos de Administração

• Disponíveis para todos os tipos de insulina.

• Facilita o transporte e a administração em

ambientes de trabalho e viagens.
 Administração Pulmonar
• Mostrou-se promissora
• Medicamento retirado do mercado (2007)
• Casos de absorção errática
 Administração da Insulina
• Vários equipos e sistemas de administração
 Complicações da Insulinoterapia
• Hipoglicemia
• Comportamento confuso (SNC).
• Taquicardia, sudorese, tremores
(simpático).
• Náusea e fome (parassimpático).
• Produção de anticorpos IgA, IgD, IgE, IgM
e IgG.
• Alergia IgE, resistência imune IgG.
• Lipodisptrofia no tecido adiposo.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
SECRETAGOGOS
 SULFONILURÉIAS
Pouco depois da descoberta da INSULINA, começou a
pesquisa de fármacos antidiabéticos para administração
por via oral.

Em 1942, durante a pesquisa de SULFONAMIDAS antibacterianas

(FEBRE TIFÓIDE) foi observado que alguns desses compostos
reduziam a glicemia.

O 1° composto a ser utilizado clinicamente (CARBUTAMIDA)

tinha um grupo para-amino livre e possuía atividade antibacteriana.

Modificações na molécula permitiram a separação dessas duas ações

farmacológicas.
 SULFONIURÉIAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

Tolbutamida Chloropropamide Tolazamide

1-Butyl-3-(p-methylphenylsulfonyl)urea 1-Propyl-3-(p-chlorobenzenesulfonyl)urea 1-(Hexahydro-1-azepinyl)-3-p-tolylsulfonylurea

Acetohexamide

1-(p-Acetylbenzenesulfonyl)-3-cyclohexylurea
 SULFONILURÉIAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Glyburide Glipizide

1-Cyclohexyl-3-((p-(2-(5-
1-((p-(2-(5-Chloro-o-anisamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)-3-cyclohexylurea methylpyrazinecarboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)urea

Gliclazide Glimepiride

1-(3-Azabicyclo(3.3.0)oct-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea 1-((p-(2-(3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-
carboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea
 MECANISMO DE AÇÃO
• Secretagogos.
• Bloqueiam canais de K+ sensíveis a ATP.
• Aumentam a liberação de insulina
pancreática, diminuem a degradação
hepática.
• Estimulam liberação de somatostatina.
• Diminuem liberação de glucagon.
PRECISAM DAS CÉLULAS β DAS ILHOTAS

ESTIMULAM A LIBERAÇÃO DE INSULINA

MECANISMO DE AÇÃO:
 reduzem a permeabilidade das células β ao K+,
bloqueando os canais de K+ sensíveis ao ATP,
causando despolarização, entrada de Ca++ e,
portanto, a secreção de insulina.
 Farmacocinética
• Absorvidas no TGI.

• Absorção diminuída por alimento.

• 90 – 99% ligadas à PTN plasmática.

• Tolbutamida e Tolazamida 4-7 h.

• Clorpropamida 24-48 h.

• 2a Geração 3-5 h, efeito de 12 -24h.

• Metabolizadas no fígado e excretados na urina.

• Atravessam a placenta e aumentam a liberação de insulina pelas células β

fetais;

• Alimentos e hiperglicemia diminuem a absorção o Vd é ≈ 0.2 L/kg.

 A acetohexamida tem t½ curto, mas é metabolizada a
composto ativo com t½ é de 4-7h, semelhante à tolbutamida
e tolazamida.

A clorpropamida tem t½ de 24 a 48h

Os de 2ª geração são ≈ 100 vezes mais potente.

Embora o t½ seja curto, os efeitos hipoglicemiantes
são evidentes por 12-24h.
 FÁRMACO POTÊNCIA DURAÇÃO DE AÇÃO ASPECTOS COMENTÁRIOS
RELATIVA E MEIA-VIDA(h) FARMACOCINÉTICOS GERAIS

TOLBUTAMIDA 1 6-12 ( 4 ) Parte é metabolizada no Seguro

fígado em OHtolbutamida Hipoglicemia
fracamente ativa e parte sofre discreta
carboxilação a composto inativo Captação  de
iodo pela
tireoíde

GLIBENCLAMIDA 150 18-24 (10) Parte sofre oxidação no Hipoglicemia

fígado a produtos moderadamente
ativos e é excretada na urina; 50%
são excretados de modo inalterado
nas fezes.

GLIPIZIDA 100 16-24 (7) Níveis plasmáticos máximos Hipoglicemia

em 1 hora. A maior parte é Diurético
metabolizado no fígado a
produtos inativos que são
excretados na urina. 12%
são excretados nas fezes.
 CLORPROPAMIDA

• de longa duração
• excreção pela urina
• causa hipoglicemia grave em pacientes com filtração glomerular 
• rubor após consumo de álcool
• hiponatremia
 COLATERAIS & TOXICIDADE

NÁUSEA
VÔMITOS
ÚLCERA PÉPTICA
CEFALÉIA
FRAQUEZA
EXANTEMA CUTÂNEO GRAVE (RARO)
LEUCOPENIA (RARO)
INTOLERÂNCIA AO ÁLCOOL (TIPO DISSULFIRAM)
ICTERÍCIA OBSTRUTIVA (CLORPROPAMIDA)
REAÇÕES HIPOGLICÊMICAS
ESTIMULAM O APETITE

 DISTÚRBIOS CARDIOVASCULAR = pelo bloqueio dos

canais de K+ sensíveis do ATP no coração e no tecido vascular
 INTERAÇÕES

 GLICEMIA

• ANTIINFLAMATÓRIOS (FENILBUTAZONA E SALICILATOS)

• CUMARÍNICOS
• URICOSÚRICOS (SULFIMPIRAZONA)
• ÁLCOOL
• IMAO
• ANTIBIÓTICOS ( SULFONAMIDAS, TRIMETOPRIM e
CLORANFENICOL)
• ANTIFÚNGICOS ( MICONAZOL e FLUCONAZOL)

 A AÇÃO DAS SULFONILURÉIAS

• DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E DE ALÇA

• CORTICOSTERÓIDES
Sulfoniluréias Contra-Indicações
• DM 1.
• Gravidez.
• Lactação.
• Insuficiência hepática e renal.
 ANÁLOGOS DA MEGLITINIDA

SECRETAGOGOS DA INSULINA DE AÇÃO RÁPIDA E CURTA

REPAGLINIDA
PRIMEIRO FÁRMACO DESTA FAMÍLIA.
É um derivado do ácido benzóico.
CH3

COOH
H3 C
O
N OC2H5
H
N

REPAGLINIDA

Atua de modo semelhante à sulfoniluréias:

fecha canal de K+ ATP-dependentes nas células β
Deve ser administrada antes de cada refeição principal, para controlar
a hiperglicemia pós-prandial;
a dose pode ser omitida se for omitida uma refeição.

É indicada apenas para DM tipo II como alternativa as sulfoniluréias

ou suplemento da metformina e insulina de ação longa.

Deve ser evitada em pacientes com hepatopatias.

É bem absorvida por via oral e atinge pico plasmático em 1h.

É metabolizada no fígado a derivados inativos.
≈ 10% são metabolizados no rim.
 NATEGLINIDA

É um derivado da fenilalanina.

O mecanismo de ação é o mesmo da repaglinida e sulfoniluréias.

Aprovada pelo FDA para uso no tipo II e é mais efetiva se

administrada na dose de 120 mg, 1 a 10 min antes da refeição.

É metabolizada no fígado.
≈ 16% são excretados pelo rim de forma inalterada.
NORMOGLICEMIANTES
 BIGUANIDAS

O FENFORMIN (feniletilbiguanida) foi retirado do mercado no

Canadá em 1978 pela freqüência relativa da acidose lática.

Não libera insulina

 Biguanidas
• Metformina e Fenformina.
• Normoglicemiantes.
• Diminui produção hepática de glicose.
• Potencializa a ação da insulina nos m´suculos e
tecido adiposo.
• A metiformina pode diminuir a absorção
intestinal de glicose.
• Absorção no intestino delgado.
• Meia-vida 2h.
• Excreção inalterada na urina.
 METFORMIN
Foi introduzida em 1957.
Pode ser dada em combinação com uma sulfoniluréia para
melhorar o controle glicêmico e as concentrações de lipídeos
em pacientes que não respondem bem à dieta ou a
sulfoniluréia isoladas.

Não causa liberação de insulina e geralmente não causa

hipoglicemia, mesmo em altas doses.
Não tem efeito significante sobre a secreção de glucagon,
cortisol, hormônio do crescimento ou somatostatina.

Reduz os níveis de glicose por diminuir a produção hepática

e por aumentar a ação da insulina no músculo e gordura.

Essas ações são mediadas pela ativação da AMP kinase.

 METFORMIN

 não necessita das células β

EFEITOS ADVERSOS
 distúrbio epigástrico
 náusea
 vômitos
 diarréia
 acidose lática (rara)
 diminui a absorção de vitamina B12 (uso prolongado)
 não estimula o apetite
 diminui LDL e VLDL
 CINÉTICA

É bem absorvida pelo intestino delgado

Não se liga a proteínas plasmáticas
Meia-vida = 2 horas
Excretada inalterada na urina

A dose diária recomendada é de 2.5g

dada em 3 doses com alimentos
 PRECAUÇÕES

Pacientes com:

• Insuficiência renal

• Doenças hepáticas

• Acidose lática

• Falência cardíaca

• Doença pulmonar hipóxica crônica.

 Efeitos Adversos

• Principalmente gastrointestinais.

• Anorexia, Náuseas , Vômitos, Desconforto Abdominal,

Diarréia.

• Pode ser necessário suspentender em 3 – 5% dos

pacientes.
 TIAZOLIDINODIONAS

CH3
N

Causa severa toxidade hepática

Aumentam a sensibilidade do tecido alvo

 MECANISMO DE AÇÃO

São agonistas seletivos do PPAR- nuclear (PEROXISOME

PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR).
Se ligam ao PPAR-, que ativa genes responsivos à insulina
que regulam o metabolismo de carbohidratos e lipídeos.
Eles precisam da insulina para sua ação.

Aumentam o transporte de glicose para o músculo e tecido adiposo por

aumentar a síntese e translocação de transportadores de glicose.

Exercem seu efeito principal por aumentar a

sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos
mas podem também diminuir a produção
de glicose hepática.
 CINÉTICA

A ROZIGLITAZONA e PIOGLITAZONA são administradas uma vez ao dia.

São bem absorvidas em 2h.
São metabolizadas no fígado e podem ser administradas a pacientes com
insuficiência renal mas não podem ser usadas em pacientes com doenças
hepáticas ativas ou com aumento significativo de transaminases séricas.

A ROZIGLITAZONA é biotransformada pela CYP2C8 e PIOGLITAZONA pela

CYP3A4 e também pela 2C8.
 Inibidores de alfa-glicosidadse

• Acarbose e miglitol
• Inibidores competitivos da alfa-glicosidase
intestinal.
 ACARBOSE

INIBIDORES DA -GLICOSIDASE INTESTINAL

UTILIZADA EM PACIENTES COM DIABETE TIPO 2

QUE SÃO INADEQUADAMENTE CONTROLADOS PELA DIETA

RETARDA A ABSORÇÃO DOS CARBOHIDRATOS, REDUZINDO

O AUMENTO PÓS-PRANDIAL DA GLICEMIA

EFEITOS ADVERSOS:
• FLATULÊNCIA
• FEZES MOLES
• DIARRÉIA
• DOR E DISTENSÃO ABDOMINAIS
Novos

Agentes
INIBIDORES DA DPP-4
(DIPEPTIDIL PEPTIDASE 4)