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Uso racional

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Novas insulinas:
qual a real vantagem?
ISSN 1810-0791 Vol. 2, Nº8
Brasília, julho de 2005 Lenita Wannmacher*

Resumo
Comparam-se as novas insulinas usadas em terapias basal e de bolus em diabetes melito
e as pré-misturas que tentam simular a secreção fisiológica de insulina endógena, em
termos de eficácia e segurança, à luz da fraca evidência externa contemporânea. Mesmo
assim, o panorama a que se chega contrasta com as opiniões clínicas encontradas em
múltiplas publicações não controladas.

Introdução Ainda estão em estudo as formas farmacêuticas de insulina que


permitirão a administração por vias oral, bucal/sublingual, respi-

D esde a descoberta dos efeitos experimentais de extratos de


pâncreas por Banting e Best e sua primeira aplicação clínica
em Leonard Thompson, evitando-lhe a morte inexorável, a con-
ratória, transdérmica e outras.
O uso de todas elas objetiva controlar níveis glicêmicos, mantendo
valores de fração específica de hemoglobina glicosilada (HbA1c) em
tínua investigação sobre as insulinas logrou inúmeros avanços que
faixa que permita retardar a progressão da doença; maximizar a
se iniciaram com sua purificação e cristalização, passando pela
qualidade de vida; prevenir emergências diabéticas; reduzir o risco
obtenção de preparados de origens suína e bovina, a criação de in-
de complicações micro e macrovasculares; e minimizar os efeitos
sulinas monocomponentes porcinas, o uso da tecnologia do DNA
adversos do tratamento, principalmente os episódios de hipoglice-
recombinante para produção de insulina humana, até chegar aos
mia. Os ensaios clínicos têm como desfecho mais freqüente (por
análogos das insulinas humanas (lispro, aspart, glulisina, glargina
ser mais facilmente mensurado) o controle glicêmico.
e detemir). Já existem insulinas chamadas de bifásicas, em que
há pré-misturas, com variadas concentrações de insulina humana A classificação das insulinas por seu tempo de efeito é classica-
ou de análogos, de ação rápida e intermediária ou prolongada. mente conhecida.

Quadro I. Classificação das insulinas e suas indicações (Adaptação da referência 1)


TIPO INÍCIO (minutos) PICO (horas) DURAÇÃO (horas) INDICAÇÕES
De ação rápida
Regular ou cristalina 30 -60 1,5-4 5-8 Cetoacidose; gestação e trabalho de parto;
imediato (IV) --- 0,5 (IV) situações emergenciais; em combinação com
Lispro 25 0,5-1,5 2-5 insulinas de ação intermediária ou prolonga-
da; em bombas de infusão subcutânea; em
Aspart 25 0,6-0,8 3-5
tratamento tipo bolus antes das refeições
Glulisina 15 0,5-1,5 1-2,5
De ação intermediária
NPH ou isófana 1-2 6-12 18-24 Manutenção do controle glicêmico basal,
Lenta 1-2 6-12 18-24 em diabetes de tipos 1 e 2
Detemir* --- 1,5 20-24
De ação prolongada
Ultralenta 4-6 16-18 20-36 Manutenção do controle glicêmico com
Protamina zíncica (IPZ) 4-6 14-20 24-36 baixas concentrações ao longo do dia
Glargina 2-5 5-24 18-24
*Ainda não aprovada para comercialização IV = via intravenosa

*Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo,
RS. É consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro efetivo do Comitê de
Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no período 2005-2009. É autora de três livros de Farmacologia Clínica.

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Os tempos nesse quadro são aproximações, pois há ampla
variabilidade entre indivíduos e no mesmo indivíduo no que
Comparação entre insulinas
se refere aos picos de efeito, os quais podem variar até 50%.
Tal variabilidade advém de diferentes velocidades de absorção
de ação rápida
subcutânea, especialmente com insulinas de ação intermediária Afora o uso em tratamento de cetoacidose diabética, situações
e prolongada. Também está condicionada por variações de dieta emergênciais em diabéticos e diabetes em gestantes, insulinas de
e exercício. Em vista disso, Davis1 comenta que “chega a ser ação rápida têm sido preconizadas na chamada terapia de bolus
surprendente como a maioria dos pacientes consegue um bom (para controle da hiperglicemia prandial) em pacientes com diabe-
controle de sua glicemia”. tes de tipos 1 e 2 que obtêm pouco controle glicêmico somente
Em atualizada revisão sistemática do Clinical Evidence2, o benefício com terapia basal e também em infusão subcutânea contínua.
conferido às insulinas para tratamento de diabetes pode ser visto Para tanto, existem insulinas regular ou cristalina e os análogos
no quadro abaixo. mais novos: lispro, aspart e glulisina. As mudanças estruturais
desses análogos condicionaram alterações farmacocinéticas como
Quadro II. Intervenções com insulinas em adolescentes absorção subcutânea mais rápida, mais rápido aumento da insulina
e adultos com diabetes de tipos 1 e 2 circulante, mais precoce início de resposta hipoglicêmica e menor
duração de efeito. No entanto, sua resposta clínica é a mesma
Avaliação entre benefício e risco da administração de bolus com insulina cristalina humana,
quando as injeções se fazem 10-15 e 30 minutos antes das
Insulina comparativamente a continuação de tratamento com refeições, respectivamente1. As vantagens apregoadas para lis-
antidiabético oral em diabéticos de tipo 2 com HbA1c inadequadamente pro e aspart são: (1) redução de 20 a 30% de hipoglicemia noturna;
controlada (Diabetes tipo 2) e (2) modesta melhora (0,3% a 0,5%) nos níveis de hemoglobina
Infusão contínua subcutânea de insulina comparada com múltiplas A1c. A glulisina tem as mesmas características das anteriores. Nos
injeções subcutâneas diárias de insulina (Diabetes tipo 1) Estados Unidos, foi liberada pela FDA para uso em bombas de
infusão subcutânea contínua. Tem sido apregoada a possibilidade
Benefício desconhecido* de administrá-la junto das refeições ou até 20 minutos depois,
ajustando a dose à quantidade e qualidade do alimento ingerido.
Insulina liberada por infusão subcutânea contínua (Diabetes tipo 2)

Diferentes freqüências na administração de insulina em adolescentes


(Diabetes tipo1)
Lispro

Provável ineficácia Em diabetes de tipo 1


Estudo aberto4 radomizou 45 pacientes com diagnóstico recente de
Insulina comparada com sufoniluréias como tratamento inicial
(Diabetes tipo 2) diabetes de tipo 1 para receber insulina lispro ou insulina regular, em
injeções subcutâneas antes das refeições, e insulina NPH antes do
* Ausência de revisões sistemáticas ou ensaios clínicos randomizados confiáveis jantar ou ao deitar. Os valores de glicemia após as refeições tenderam
para avaliação dos efeitos farmacológicos na condição citada.
a ser mais baixos nos pacientes do grupo lispro, sem alcançar signi-
ficância estatística. A HbA1c não mostrou diferença entre os grupos
Indubitavelmente, a insulina é necessária em diabetes de tipo durante todo o estudo (12 meses). A proporção de indivíduos que
1. Idealmente, a insulina exógena deveria mimetizar a secreção atingiu valores inferiores a 6% foi a mesma nos dois grupos (regular
normal endógena que consiste em dois componentes: nível basal 73,9% versus lispro 68,0%). O número de episódios hipoglicêmi-
mais baixo, secretado entre refeições, durante a noite e em jejum; cos tendeu a ser menor com lispro, mas não significativamente. A
nível mais alto pós-prandial. Vários esquemas de administração função das células beta e os anticorpos (incluindo IAAb) não foram
tentam alcançar este perfil, empregando uma ou mais insulinas. significativamente diferentes em ambos os grupos. Assim, na terapia
A chamada terapia basal utiliza uma ou duas injeções diárias de intensiva, lispro foi igualmente eficaz que insulina regular em melhorar
insulinas de ação intermediária ou prolongada. A terapia de bolus o controle metabólico e em preservar a função de células beta do
constitui-se de múltiplas injeções diárias de insulinas de ação rá- pâncreas em diabetes de tipo 1 inicial.
pida, geralmente administradas junto às refeições. A terapia dita
bifásica combina insulinas de diferentes durações em pré-misturas. Em diabetes de tipo 2
O objetivo é manter o controle glicêmico, sem oscilações entre Pesquisa com o mesmo objetivo e similar desenho experimental5,
hiper e hipoglicemias. porém realizada por 14 dias em 21 pacientes com diabetes de
Desde que o UK Prospective Diabetes Study Group mostrou a as- tipo 2 de início recente, comparou terapia intensiva com insulina
sociação da progressão de diabetes de tipo 2 à perda do controle NPH ao deitar e três injeções pré-prandiais de lispro (n=11) ou
glicêmico e o benefício de um controle intensivo em reduzir a in- insulina regular (n=10). Lispro logrou maior melhora na função
cidência das complicações de longo prazo3, mais pessoas passaram de células beta e maior supressão de glucagônio.
a usar insulina quando o tratamento oral se mostrava insuficiente, Outro estudo aberto6, de 5,5 meses de duração, randomizou 148 dia-
apesar de tal alternativa aumentar a freqüência de hipoglicemia e béticos de tipo 2 não-responsivos a sulfoniluréias para receber duas
ganho de peso. Os estudos comparativos são pequenos, de curta injeções diárias de insulina lispro (LP) ou insulina humana regular
duração e sem possibilidade de serem duplo-cegos. Neles, insulina (HR) mais duas injeções diárias de insulina NPH, no desjejum e ao
como tratamento inicial não mostrou vantagem sobre tratamento deitar. Ao final do estudo, LP determinou menores níveis glicêmicos
oral. Nos diabéticos de tipo 2, os dados obtidos com a infusão pós-prandiais (P = 0,02). A HbA1c comportou-se similarmente nos
subcutânea contínua de insulina são muito limitados para permitir dois grupos. A hipoglicemia diurna foi similar, mas houve tendência
a adoção da conduta na prática médica.2 a menor hipoglicemia noturna com LP(P = 0,057). A qualidade de
Na presente revisão, serão abordados apenas os estudos compa- vida mostrou melhora nos pacientes que receberam LP (P < 0.05)
rativos entre insulinas em diabetes melito tipos 1 e 2. e piorou discretamente nos do grupo do grupo HR.

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Aspart insulina sozinha ou insulina mais antidiabéticos orais. A relevância
clínica da diferença permanece não estabelecida.
Em diabetes de tipo 1
Estudo multicêntrico e multinacional7 randomizou diabéticos de tipo
1 para, por 64 semanas, receber insulina aspart (n = 187) ou insulina Insulina inalatória
regular (n = 181) às refeições, associadas à suplementação diferen- Insulina humana sob forma de pó foi comparada à insulina
ciada com insulina NPH. Em duas avaliações (12 e 64 semanas), não lispro por via subcutânea, ambas em variadas doses administradas
houve diferença estatisticamente significante entre os grupos. Os a 20 indivíduos sadios. O rápido início de efeito foi similar entre as
valores de glicose pós-prandial foram menores com insulina aspart duas insulinas, mas o efeito foi mais prolongado com insulina por
(P = 0,0015). Não houve diferença nas taxas de hipoglicemia leve via respiratória (t50%= 412 vs. 236 minutos; P < 0,001). Houve
ou severa. Em 64 semanas de tratamento, a satisfação foi maior no boa tolerabilidade a ambas12.
grupo da insulina aspart (P = 0,004), porém a qualidade de vida não
foi diferente. A intensificação na administração de NPH no grupo Em estudo similar13, insulina inalada foi comparada a insulina
que recebeu aspart não produziu diferente resposta. regular, além da lispro subcutânea. As três administrações
evidenciaram diferenças farmacocinéticas (insulina inalada teve o
Em estudo cruzado8, duplo-cego, com seqüência randomizada em mais rápido início de efeito e a duração foi maior que a da lispro
dois períodos de 16 semanas, insulina aspart e insulina humana e similar a da regular), mas o efeito glicodinâmico e a tolerabili-
cristalina foram administradas 0-5 minutos antes das refeições dade foram comparáveis entre elas. Preconiza-se seu uso como
como parte de terapia insulínica intensiva a 155 pacientes com dia- alternativa para suplementação pré-prandial.
betes de tipo 1. Em ambos os grupos, insulina NPH foi administrada
uma ou duas vezes ao dia. Houve período de washout de quatro
semanas. A hemoglobina glicosilada permaneceu constante, leve- Em diabetes de tipo 1
mente abaixo de 7,7% com ambos os tratamentos. Os episódios Pacientes com diabetes de tipo 1 em uso de terapia basal com
de hipoglicemia noturna tiveram menor proporção com insulina NPH foram randomizados para receber terapia de bolus com
aspart (0,067 versus 0,225 eventos/mês; P = 0,001). A taxa total insulina inalada (n = 163) ou insulina regular subcutânea
de hipoglicemias maiores não diferiu entre os grupos (RR: 0,72; (n = 165) por seis meses. A hemoglobina glicosilada média, o
IC95% 0,47-1,09; P = 0,12). Já os eventos menores foram signifi- atingimento de A1C <7% e a redução de glicose pós-prandial
cativamente reduzidos em 7% com insulina aspart (P = 0,048). foram similares entre os grupos. A glicemia em jejum reduziu
mais no grupo com insulina inalada. Esta se associou a menor
taxa de hipoglicemia total (9,3 (inalada) versus 9,9 (subcutânea)
Em diabetes de tipo 2 episódios/paciente/mês), mas os episódios ocorridos foram mais
Estudo cruzado, randomizado e duplo-cego9 comparou os efeitos graves (6,5 versus 3,3 episódios/100 pacientes/meses; RR = 2,00
de insulina aspart injetada imediatamente antes com insulina regu- [IC: 1,28-3,12]). Não ocorreram efeitos adversos respiratórios
lar humana injetada 30 minutos antes de uma refeição com a dieta durante o tratamento com insulina inalada14.
mediterrânea em 37 pacientes com diabetes de tipo 2. A glicemia e
Outro estudo15, também realizado em pacientes com diabetes de
as concentrações de insulina foram medidas por 240 minutos após
tipo 1, confirmou os resultados de comparável controle glicêmico
cada refeição. A glicemia pós-prandial máxima foi similar em ambos
medido pelos níveis de HbA1c entre insulina inalada e insulina
os tratamentos. A concentração sérica máxima de insulina foi maior
regular associadas à terapia basal com insulinas ultralenta e NPH,
com aspart comparativamente a insulina regular (P=0,023), bem
respectivamente. Tosse de leve a moderada foi mais freqüente no
como atingida mais rapidamente (27 minutos de diferença). grupo de insulina inalada (27% vs. 5%), mas diminuiu com a con-
tinuidade do tratamento. A hipoglicemia foi marginalmente menor
com insulina inalada. A satisfação dos pacientes foi maior no grupo
Glulisina de insulina inalada do que no de insulina convencional.
Em diabetes de tipo 1
Este análogo da insulina humana, de ação rápida, foi desenvolvido Em diabetes de tipo 2
como mais uma alternativa para a terapia de bolus em diabetes. Ensaio clínico randomizado16 alocou diabéticos de tipo 2 a dois
Em estudo aberto e em paralelo10 de 26 semanas que comparou regimes: insulina inalada + injeção única de insulina ultralenta ao
eficácia e segurança de glulisina com as de lispro em 672 adultos deitar (n = 149) e insulina regular em ao menos duas injeções di-
com diabetes tipo 1, ocorreu similar redução na HbA1c média dos árias + insulina NPH (n = 150). A redução de HbA1c foi similar nos
dois grupos. A dose de insulina na terapia basal pouco se modifi- dois grupos. Os episódios de hipoglicemia foram discretamente
cou com a administração de glulisina, mas aumentou no grupo da menores no grupo de insulina inalada (1,4 eventos/indivíduo/mês)
insulina lispro (0,12 UI vs. 1,82 UI; P = 0,0001). A dose total diária versus insulina subcutânea (1,6 eventos/indivíduo/mês), sem
de insulina diminuiu com glulisina e aumentou com lispro (-0,86 UI diferença nos eventos severos. Outros efeitos adversos foram
vs. 1,01 UI; P = 0,0123). A relevância clínica dessa diferença não foi similares, à exceção de tosse – maior no grupo de insulina inalada.
estabelecida. Os episódios de hipoglicemia sintomática (total, no- A satisfação foi maior no grupo de insulina inalada.
turna e severa) não diferiram entre os grupos. Os autores do estudo
concluem que os dois análogos de insulina são equivalentes.

Em diabetes de tipo 2
Comparação entre insulinas
Um ensaio clínico aberto, randomizado e em paralelo11 comparou de ação intermediária
eficácia e segurança de glulisina com insulina humana regular,
injetadas duas vezes ao dia em combinação com NPH em 876 pa- A insulina detemir foi desenvolvida para ser usada na terapia basal em
cientes com diabetes de tipo 2 relativamente bem controlados com diabetes por ter duração de efeito similar à de insulina NPH17.
antidiabéticos orais por 26 semanas. Houve discreta diminuição de
HbA1c no grupo da glulisina (P = 0,0029), bem como menores níveis Em diabetes de tipo 1
de glicemia pós-prandial (P < 0.05). A hipoglicemia sintomática e o
ganho de peso foram similares nos dois grupos. Logo, o benefício Ensaio clínico18 de seis meses de duração randomizou 448 dia-
de glulisina no controle glicêmico foi pequeno em comparação a béticos de tipo 1 para receber detemir ou NPH mais aspart
insulina regular em pacientes já relativamente bem controlados com às refeições. O controle glicêmico foi similar entre os grupos

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(HbA1c e glicemia em jejum), mas houve menor variabilidade no Outro ensaio aberto26 com duração de 28 semanas também com-
automonitoramento da glicemia em jejum em cada paciente sob parou insulina glargina (uma vez, antes de deitar) com NPH (uma
tratamento com detemir em relação à NPH (P<0,001). O risco vez ao deitar ou duas vezes ao dia, pela manhã e ao deitar) para
de hipoglicemia foi 22% menor com detemir em relação à NPH tratamento de 585 adultos com diabetes tipo 1. Os pacientes de
(P < 0,05) e de hipoglicemia noturna foi 34% menor (P < 0,005), ambos os grupos continuaram usando insulina humana antes das
mas o risco total não diferiu significativamente. O ganho de peso refeições. Não houve diferença de eficácia entre as duas insulinas.
foi menor com detemir ao final do estudo (P < 0,001). Também não houve diferença significativa no número de relatos
de hipoglicemia, incluindo a noturna e a grave.
Em diabetes de tipo 1, a combinação de insulina detemir com
insulina aspart em regime de bolus mostrou perfil mais estável Um ensaio clínico cruzado, randomizado e parcialmente cego27
do que a combinação de NPH com insulina regular humana comparou glargina com insulina ultralenta em 22 diabéticos de
dada antes das refeições. Também houve diminuição de risco de tipo 1 por quatro meses. Insulina aspart foi usada previamente às
hipoglicemia noturna em comparação com NPH.19 refeições. Glargina modestamente determinou redução da HbA1c
média (Diferença: 0,2 ± 0,08, P = 0,026) em relação à insulina
ultralenta, menor variabilidade noturna e diurna da glicose plas-
Em diabetes de tipo 2 mática (P = 0,04) e menos hipoglicemia (P = 0,05). No entanto, o
Insulina isófana (NPH) é a primeira escolha dentre as insulinas para monitoramento subcutâneo contínuo da concentração de glicose
ser usada em combinação com antidiabéticos orais em diabetes não diferiu, bem como o risco de hipoglicemia grave. O estudo
de tipo 220. Insulina detemir é um análogo que determinou me- teve o suporte do laboratório produtor.
nor variabilidade no controle glicêmico do que insulinas NPH e
glargina, como demonstraram estudos de duração até seis meses,
realizados em pacientes com diabetes de tipo 2.19 Em diabetes de tipo 2
Metanálise28 de quatro ensaios clínicos abertos, randomizados
Detemir foi comparada a NPH, estando ambas associadas à e em paralelo comparou insulina glargina administrada antes
aspart em terapia de bolus, em 505 diabéticos de tipo 2 por 26 de dormir a NPH administrada uma a duas vezes ao dia em
semanas. Os níveis de HbA1c foram comparáveis ao fim do estudo diabéticos de tipo 2. A proporção de pacientes que atingiu níveis
(detemir, 7,6% versus NPH, 7,5%), bem como as concentrações de HbA1c 7,0% foi similar entre os grupos (30,8% para glargina
de glicose em jejum (P = 0,66). Com detemir, a variação da e 32,1% para insulina NPH). Glargina determinou redução
glicemia em jejum foi menor em cada indivíduo (P = 0,021) e o significativa no risco de hipoglicemia em comparação a NPH,
ganho de peso se reduziu (detemir, 1,0 kg versus NPH, 1,8 kg; P = tanto em episódios sintomáticos quanto em noturnos. O risco
0,017). A freqüência de efeitos adversos e o risco de hipoglicemia de hipoglicemia grave e de hipoglicemia noturna grave também
foram comparáveis nos dois grupos de tratamento.21 foi reduzido por insulina glargina. A diminuição de hipoglicemia
noturna é previsível, já que o horário em que glargina foi admi-
nistrada propicia, por suas características farmacocinéticas (ver
quadro acima), ação que se instala horas após, com pico mais
Comparação entre insulinas tardio ainda. Não houve diferenças significativas em relação à
incidência de morte, coma e hospitalizações. A metanálise foi
de ação prolongada patrocinada pelo laboratório produtor.

Glargina é análogo de absorção lenta e previsível, com duração


de 24 horas, o que permite injeção única ao dia. Apresenta menor
potencial para hipoglicemias. Em 2003, um comitê de especialistas da Comparação entre pré-misturas
Canadian Diabetes Association (CDA) recomendou que essa insulina
“devesse ser considerada para tratamento de diabéticos de tipo 1 de insulinas (insulinas bifásicas)
com problemas de controle da glicemia em jejum ou para reduzir hi-
poglicemia noturna” e que em diabéticos de tipo 2 que necessitassem Esses preparados foram desenvolvidos para mimetizar a secreção
adicionar insulina aos antidiabéticos orais, insulina glargina “devesse fisiológica de insulina endógena, segundo as necessidades basal e
ser preferida à NPH para reduzir hipoglicemia durante a noite e pós-prandial, sem precisar administrar múltiplas injeções diárias.
ganho de peso”22. Ao contrário, em 2005, consultores do Common Com tal finalidade, primeiramente utilizou-se a formulação de
Drug Review (CDR), órgão canadense que avalia formulários estaduais, insulina humana de ações intermediária e rápida em proporções
não incluiu tal fármaco nas listas23. Ambos os grupos de especialistas 70/30. Depois surgiram insulina lispro 75/25 (75% insulina lispro
avaliaram praticamente as mesmas evidências (cerca de 20 ensaios protamina e 25% insulina lispro) e insulina aspart bifásica 70/30
randomizados e controlados). O editorial do Canadian Medical As- (70% insulina aspart protamina e 30% insulina aspart). Também
sociation Journal24 alerta para os vieses que impregnam os chamados com elas ocorreram alterações farmacocinéticas teoricamente
consensos das sociedades de especialistas. Em resposta, membros benéficas. No entanto, controle glicêmico de longo-prazo
do CDA afirmam que as diretrizes são baseadas em recomendações (avaliado por níveis de hemoglobina glicosilada) e incidên-
de grau B, provenientes de evidências de nível 2. cia de episódios de hipoglicemia foram comparáveis entre
pré-misturas de análogos de insulina e de insulina humana
A Prescrire International20 alerta que, na ausência de suficiente
70/30 na maioria dos estudos. Efeitos adversos de cada regime
tempo para fazer adequado seguimento, os efeitos adversos de
foram inconsistentemente relatados.29
longo prazo são ainda desconhecidos.

Em diabetes de tipo 1
Em diabetes de tipo 1
Em adultos com diabetes de tipos 1 e 2, compararam-se a
Em ensaio clínico multicêntrico, randomizado e mono-cego25, 125 eficácia e a segurança de duas pré-misturas: insulina aspart
diabéticos de tipo 1 foram alocados para receber insulina lispro pré- 30% e aspart-protamina 70% versus insulina humana de
prandial e glargina ou NPH na hora de dormir, durante 30 semanas. ação rápida 30% e insulina humana intermediária70%,
No período pré-investigação, a HbA1c era significativamente mais duas vezes ao dia, por 12 semanas. Ambas as preparações foram
baixa no grupo que recebeu glargina. No final do estudo, a HbA1c similarmente eficazes quanto à medida de HbA1c. Os níveis da
média foi 8,3% (glargina) versus 9,1% (NPH). Houve número total glicemia nas três refeições e ao deitar foram significativamente
similar de episódios de hipoglicemia entre os grupos, mas hipoglice- menores com a insulina aspart bifásica (P < 0,02). O número
mia noturna foi menos comum no grupo da glargina. de episódios hipoglicêmicos maiores com insulina aspart bifásica

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correspondeu à metade dos verificados com o outro tratamento, Em 371 diabéticos de tipo 2 inadequadamente controlados
mas o risco total de hipoglicemia não diferiu significativamente por antidiabéticos orais (ADOs), insulina glargina adicionada
entre os tratamentos.30 aos medicamentos prévios foi comparada à substituição dos
ADOs por pré-mistura de 30% de insulina humana regular/70%
Em diabetes de tipo 2 insulina humana NPH (70/30) duas vezes ao dia por 24 semanas.
O primeiro esquema suplantou o segundo em termos de dimi-
Em um estudo31 desenhado para estimar desfechos de longo prazo nuição média da HbA1c (-1,64% versus -1,31%; P = 0,0003),
(expectativa de vida, qualidade ajustada pela expectativa de vida, maior atingimento de HbA1c ≤7,0% e menor proporção de
incidência cumulativa de complicações) e custos médicos diretos hipoglicemia noturna (28,6% versus 45,5%, P = 0,0013) e de
por meio do CORE Diabetes Model, insulina bifásica aspart 30/70 episódios confirmados de hipoglicemia (média de 4,07 versus
associou-se a melhores desfechos do que insulina glargina em 9,87/paciente-ano; P < 0,0001)33.
pacientes com diabetes tipo 2 não controlado eficazmente com
antidiabéticos orais. O custo projetado pelo total de vida esperada
foi 1319 libras maior com insulina aspart bifásica versus glargina,
o que representou um incremento da razão de custo-efetivida-
de de 6951 libras por QALY ganha no Reino Unido. O artigo foi
Conclusão
patrocinado pelo produtor de insulina aspart bifásica. A análise da literatura disponível mostra em geral que os estudos
Uma revisão sistemática que compara pré-misturas de in-
32 comparativos entre insulinas têm primordialmente desfechos
sulina humana com pré-misturas de análogos de insulina substitutos (hemoglobina glicosilada, peso corporal e freqüência
concluiu que, apesar das vantagens farmacocinéticas das últimas, de hipoglicemia) em vez de primordiais, pouco tempo de segui-
diferenças consistentes entre elas – referentemente a controle mento e pequeno número de pacientes. Alguns têm desenhos
glicêmico e redução na incidência de hipoglicemia – não foram experimentais discutíveis. Muitos deles são patrocinados pelos
encontradas na maioria dos pequenos ensaios clínicos. Apesar de produtores farmacêuticos ou escritos por pessoas com conflitos
aumentado risco de hipoglicemia leve, os pacientes que usam pré- de interesse. Logo, a evidência é fraca para a definição de eficácia.
misturas de análogos duas vezes ao dia têm mais probabilidade As novas insulinas não se associam a efeitos adversos de monta,
de atingir níveis-alvo de HbA1c do que os que empregam somente porém não há tempo suficiente de uso para detectar riscos de
insulina glargina uma vez ao dia. Mais estudos são necessários longo prazo. Ainda está para ser confirmada a real relevância
para ajuizar se tais vantagens melhoram o atendimento dos pa- clínica dos análogos de insulinas em relação aos tratamentos
cientes na prática clínica. insulínicos convencionais.

Evidências contemporâneas sobre análogos de insulinas e insulina humana inalada

Análogos de insulina de curta ação em relação à insulina regular


• Modificações farmacocinéticas que condicionam momento de administração diferente junto às refeições.
• Similar redução de hemoglobina glicosilada na maioria dos estudos comparativos
• Redução discretamente maior de níveis de glicose pós-prandial variável entre os estudos
• Comparável redução na taxa total de hipoglicemia na maioria dos estudos comparativos
• Redução maior de hipoglicemia noturna e severa variável entre os estudos
• Outros efeitos adversos similares, à exceção de tosse temporária com insulina inalada
• Grau de satisfação maior com relação ao esquema convencional, porém sem alteração da qualidade de vida
• Desconhecidos benefícios de longo prazo em relação à eficácia e segurança em diabéticos de tipos 1 e 2

Análogo de insulina de ação intermediária em relação à insulina NPH


• Controle glicêmico similar (HbA1c e glicemia em jejum)
• Menor variabilidade da glicemia em jejum em cada paciente
• Similar risco total de hipoglicemia
• Menor hipoglicemia noturna
• Menor ganho de peso
• Efeitos adversos similares

Análogo de insulina de ação prolongada em relação às insulinas NPH e ultralenta


• Eficácia similar medida por HbA1c e glicemia em jejum
• Comparável número total de episódios de hipoglicemia sintomática
• Redução de hipoglicemia noturna variável entre os estudos
• Boa tolerabilidade, mas efeitos adversos de longo prazo ainda desconhecidos
• Comparável resultado quanto à qualidade de vida em estudos com diabéticos de tipo 2

Insulinas pré-misturas (ação rápida e ação prolongada)


• Equivalência em relação a controle glicêmico de longo-prazo (HbA1c)
• Equivalência em relação à hipoglicemia
• Boa tolerabilidade

Página 5: Novas insulinas: qual a real vantagem?


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Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Representa a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas
pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia
da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados
que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião
de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.

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