HORMÔNIOS PANCREÁTICOS E

DROGAS ANTI-DIABÉTICAS

Katzung – 12ª edição – capítulo 41

Pâncreas
Consiste de 1 milhão de ilhotas de Langerhans. Dentro
das ilhotas pelo menos 5 tipos de hormônios são
produzidos:
1. Insulina-β (hormônio anabólico);
2. Polipeptídio amiloíde da ilhota IAPP (amilina)-
proteção óssea?;
3. Glucagon-α (fator hiperglicêmico que mobiliza
estoques de glicogênio);

1
 Drogas Anti-diabéticas
Classificação de Diabetes mellitus

1. DM dependente de insulina (Tipo 1), resultante da

destruição de células β do pâncreas; Crianças e jovens;
5-10 % DM; Não controla c/ dieta.

2. DM independente de insulina (Tipo 2), deficiência na

secreção de insulina associada em menor ou maior
grau à resistência insulínica; Adultos; 80-90%; dieta.

2
 Insulina: Química

Pequena proteína (PM 5808);

Contém 51 aa organizados em 2 cadeias (A e B)

ligadas por pontes dissulfeto.

Nas células Beta é produzido o precursor de

insulina (pro-insulina - é hidrolisada fornecendo
insulina e peptídio-C).

O pâncreas humano pode conter até 8 mg de

insulina (1mg=28 U de insulina ou 1U= 0,036mg).

Insulina

Cadeia B-
Cadeia B 30aa

Cadeia A Cadeia A-
21aa

Peptídeo C

Pró-Insulina (86aa) Insulina (51aa)

3
 Insulina Humana
S ---S
Cadeia-α

Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Ala

Thr Ser Ile
Val Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

S S
 
S S
Cadeia-β  

Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Glu
21
Arg
22
Gly
Thr
Ala Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
23
30 29 28 27 26 25 24

Insulina: espécies de origem

4
 Insulina
Insulina Endógena:

T 1/2: 3-6 min

Metabolização: fígado, rins, músculo, placenta
Secreção basal: ~ 40-50 U/dia
A secreção de insulina é bifásica

Insulina: secreção

Hiperglicemia resulta em ↑ de ATPic, que fecha os

canais de K+ dependentes de ATP. A diminuição nas
correntes de K+ através destes canais causa
despolarização nas células β e abertura de canais de
cálcio voltagem-dependentes. O ↑ de Ca+2 ic
desencadeia a secreção de insulina.

5
Glicose entra na
célula β por
difusão passiva
facilitada por um
transportador
(Glut-2)

O receptor de Insulina

O receptor consiste de 2 heterodímeros, cada um

contendo 1 subunidade α, sítio de reconhecimento (ec)
e subunidade β, com atividade tirosina quinase
(transmembrânica).

6
Efeitos intracelulares da insulina
Ex. Ativação e inativação de enzimas
Aumento na captação de glicose
Translocação de receptores da glicose
Estimulação da expressão gênica
Estimulação da síntese protéica

7
 Efeitos da Insulina nas Células Alvo

Promove o armazenamento de gordura e glicose

(fontes de energia) em células especializadas e influencia
crescimento celular e função metabólica em vários
tecidos.

8
 Ações da Insulina

Tecidos-alvo: fígado, músculo, tecido adiposo

Controla a captação, utilização e armazenamento de nutrientes

Fígado Músculo Tecido Adiposo

↑ Captação de glicose ↑ Captação de glicose ↑ Captação de glicose

↑ Síntese Glicogênio ↑ Síntese Glicogênio ↑ Armazenamento de
↑ Síntese Protéica ↑ Captação de AA Triglicérides
↑ Síntese Protéica

↓ Gliconeogênese ↓ Catabolismo Protéico ↓ Lipólise

↓ Glicogenólise
↓ Lipólise

A longo prazo age como hormônio anabólico, particularmente sobre

o desenvolvimento fetal

- Insulina humana - ↓ custos; ↓ imunogênicas

- Técnicas de DNA recombinante
E. coli (Humulin- Lab. Lilly)
Leveduras (Novo Nordisk)

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 Preparações Comerciais de Insulina

Preparações:

1. Ação ultra-curta (início ultra-rápido e de curta

duração);
2. Ação curta;
3. Ação intermediária;
4. Ação prolongada

Origem: Bovina, Suína e Humana.

1. Insulina de ação ultracurta (Ultra-rápida)

- Insulina Lispro, Aspart, Glulisina
- Produzida por tecnologia recombinante:
- Vantagem- absorção muito rápida
- Relação dose X tempo de ação (2-5h)
- Soluções transparentes em pH neutro
- ⇓ zinco- ↑ estabilidade e validade

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2. Insulina de ação curta ou rápida
“regular”:

- Insulina zinco cristalina solúvel

- Início do efeito: ± 30 min; Duração: 5-8 h
- Duração da ação e o início da ação ↑ com a dose
- Administrada EV*

3. Insulina de ação intermediária

- NPH (Insulina com protamina neutra de Hagedorn):
- Intermediária: insulina + protamina → início de ação
retardado
- Duração: ± 10-16h
- Suspensão turva em pH neutro
- Relação 1:10 por peso entre protamina e insulina
- Após administração SC- protamina será degradada
pelas enzimas proteolíticas
- Misturadas com regular ou ultralenta

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 Hagedorn-investigador e director da Nordisk

4. Insulina da ação prolongada:

Ultralenta

- Cristal pouco solúvel de insulina zinco

- Início 4 a 6 h e duração longa 20 a 36 h insulina
humana ultralenta (Humulin U; Lab. Lilly)

- Glargina

- Dois resíduos de arginina a mais na cadeia B e uma

molécula de asparagina na A21 substituída por glicina
- Solução transparente pH 4
- Início 2 a 5 h e duração 18 a 24 h

12
Sistemas de administração da
insulina
Injeções subcutâneas com agulhas e seringas
descartáveis

Sistemas de administração da
insulina
Injetores portáteis do tamanho de uma caneta
- Com cartuchos de insulina e agulhas
Substituíveis
- A data do primeiro uso da caneta deve ser anotada.
- As canetas em uso não devem ser armazenadas sob
refrigeração.
- Após aberto, o produto deve ser utilizado à temperatura
de até 25°C durante 4 semanas e protegido do calor e
luz direta, ou seja, fora de refrigeração para uso ou
transporte. Após este período deve ser descartado,
mesmo se ainda contiver insulina.

13
 Sistemas de administração da
insulina
Dispositivos de infusão subcutânea contínua
de insulina (ISCI, bombas de insulina)
Quem pode usar:
- Consegue medir a glicemia capilar no mínimo
4 vezes por dia
- Tem condição financeira para custear
- Tem diabetes tipo 1
- Segue as recomendações médicas e mantém
contato com a equipe responsável pela
bomba, seguindo a dieta recomendada pela
nutricionista, inclusive respeitando as
quantidades.

Comentários
Vários fatores afetam a biodisponibilidade da insulina,
como: o tipo de insulina, origem, dose injetada, a
profundidade, a técnica e o local da injeção; alteração da
função hepática, renal, presença de anticorpos
antiinsulina ou defeitos do receptor de insulina.

A absorção depende de vários fatores.

- Atividade física- ↑ absorção (cuidado- hipoglicemia).
- A temperatura mais elevada também poderá determinar
uma absorção mais rápida.

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Comentários
Outro fator que influi na velocidade de absorção é o
local da injeção no subcutâneo. A administração no
abdômen tem uma absorção mais rápida que nos
braços; nas coxas e nádegas esta absorção é mais
lenta.
Rodízio (somente na mesma área de injeção).

http://www.monitordodiabetes.com.br/insulinas-03.htm

Esquemas de Insulina Convencional

- 2 injeções diárias de insulina de ação intermediária

(NPH ou lenta) e de ação rápida (Regular) antes do
café e jantar

R R

NPH NPH

CAFÉ ALMOÇO JANTAR CEIA

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Complicações da Insulinoterapia

1. Hipoglicemia:
- Alterações no SNC (ex. confusão mental, alteração
comportamental e coma);
- Hiperatividade autonômica simpática (taquicardia,
palpitações, sudorese e tremor)
Parassimpático (náusea, fome) podendo progredir para
convulsões e coma.

Obs: Insulina humana ↓ hipo

Complicações da Insulinoterapia

2. Imunopatologia da insulinoterapia

-Dois tipos de distúrbios imunológicos:

Alergia à insulina
-Raro;
-Urticária local ou sistêmica (anticorpos IgE)
-Anafilaxia
- Nódulos subcutâneos
- Insulina purificadas e humana ↓ efeito
- Conduta: Mudar p/ suína ou humana; Anti-
histamínicos e corticosteróides.

16
Complicações da Insulinoterapia

3. Lipodistrofia nos locais de injeção

- Atrofia do tecido adiposo subcutâneo no local
da injeção (↓ insulina purificada)
- Hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo no
local da injeção (menor alteração com
insulina purificada, evitar o mesmo local ou
lipoaspiração)

Complicações da Terapia com Insulina

LIPOATROFIA LIPOHIPERTROFIA

17
 Classificação dos Agentes Anti-
diabéticos orais
1 – Secretores de insulina
1.1 - sulfonilureias -
- 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida,
tolazamida, tolbutamida)
- 2ª geração (glimepirida, glipizida, gliburida)
1.2 Derivados da D – Fenilalanina - (nateglinida)
2 – Sensibilizadores de insulina
biguanidas (metformina)
tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona)
3 – Inibidores da α glicosidase (acarbose, miglitol )

Secretores de insulina - Sulfonilureias

Estimulação das cel beta

(diminuição conduct ao K+)
Ligeira inibição da secreção
somatostatina
Ligeira inibição da secreção
de glucagon
• Geração 1
• Tolbutamida (1/2 vida
curta) e cloropropamida
((1/2 vida longa)

Possível aumento da • Geração 2

sensibilidade à Insulina
Efeito tipo dissulfiram
1ª escolha no diabético tipo II
não obeso;
• Glibenclamida (gliburida,
glipizida, glimepirida)
• Curta duração acção 6-12 h
> potencia

18
Secretores de insulina - Derivados da
D – Fenilalanina

Nateglinida (derivado do aa D –fenilalanina)

Aumento da libertação de insulina (optimização da fase
de secreção precoce da insulina através do fechamento
dos canais de K+)
Tratamento da hiperglicemia pós –prandial isolada

Efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada.

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Sensibilizadores de insulina- Biguanidas

Metformina e • Aumento da sensibilidade

fenformina* à insulina (fig, musculo)
• Redução absorção de
Excreção renal glicose pelo TGI e viT B12
predominante • Inibição da neoglicogênese
• Redução secreção de
glucagon
1ª escolha no diabético tipo
II obeso • Redução libertação glicose
pelo fígado
• Independente de cel beta
funcionantes
*USA – retirada do mercado

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Sensibilizadores de insulina -
Tiazolidinedionas
Troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, etc

Aumento dos efeitos periféricos da

insulina > uptake glicose musculo

Atuação nos receptores PPAR gama

Toxicidade hepática

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22
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Potenciais Efeitos Colaterais
Efeito Colateral Frequência Relativa

Ganho de peso +++

Aumento das LDL ++
Retenção de líquidos +
Interacções medicamentosas +
Hepatotoxicidade +
Hipertrofia cardíaca ?
Indução de pólipos cólicos ?

Inibidores alfa-glicosidases

Acarbose, miglitol,

Inibição das sacarase, maltase, glicoamilase...

Diarreia e flatulência
Diminui absorção metformina

Atrasam a absorção da glicose e outros monossacarideos

inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a
hidrólise dos CBH

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24
 Opções de Terapia Combinada

Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + Biguanida + Terapia de comb.Tripla

+ Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+
Biguanida Tiazolidinedionas
ou ou
Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida+
ou Inib. α glicosidase
Inib. α glicosidase

Se o objetivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina

Até a próxima, Obrigada!!

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