Diabetes Mellitus Tipo 2

Síndrome Metabólica
Prof. André Gustavo P. Sousa
Departamento de Medicina Clínica – UFRN
Março de 2008
Classificação etiológica - Diabetes
Tipo 1 Destruição da célula β
Deficiência de insulina

Tipo 2 Resistência a insulina

Deficiência relativa de insulina

Gestacional Resistência a insulina

Disfunção da célula β
Outras formas (MODY, secundário)

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.
Componentes Fisiopatológicos do
DM2

„ Resistência à insulina
„ Disfunção pancreática
… Deficiência relativa de insulina
„ Outros
… Glicotoxicidade / lipotoxicidade
… Alteração da secreção/ação de outros
peptídeos (incretinas)
Fatores de Risco

Obesidade Dieta Sedentarismo

Visceral Inadequada
Fisiopatologia
Predisposição Fatores
genética ambientais

Resistência a ação da insulina

Fígado, músculo, gordura

Disfunção da célula β
↓ Secreção de insulina

Lipotoxicidade Glicotoxicidade
DM tipo 2
Östenson CG. Acta Physiol Scand 2001; 171: 241-247
MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA
insulina

subunidade α S - S
Glicose
S-S S-S

GLUT 4
ATP Glicose
PO4
P
PO4 P subunidade β TRANSPORTE
PO4 P
GLICOSE
Tirosina
PO4
IRS-1/2
PO4 PI 3
PO4
quinase GLUT 4

AKT SINT. DE GLICOGÊNIO

LIPOGÊNESE
 insulina

subunidade α S - S

S-S S-S

ATP
PO4
P
PO4 P subunidade β
PO4 P
Serina
PO4
IRS-1/2
PO4 PI 3
PO4
quinase GLUT 4

AKT
RESISTÊNCIA À INSULINA TECIDO-ESPECÍFICA
VASOS ADIPOSO
FÍGADO

Prod. de glicose HAS Capt de glicose

Sint. de glicogênio

RESISTÊNCIA À
INSULINA

Capt de glicose Cont. do apetite

Sint. de glicogênio

MÚSCULO
HIPOTÁLAMO
 Declínio da função da célula-β
100 Momento do diagnóstico
?
Função da célula-β- (% do

80
normal pelo HOMA)

60

Função pancreática
40 = 50% do normal

20

0
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
Tempo (anos)

Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.

U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
 ß-cell Volume Is Reduced 40% in Patients With
Impaired Fasting Glucose (IFG) and Up to 60%
With Type 2 Diabetes Mellitus (DM)

Nondiabetic
3
IFG
2.5 Type 2 DM
ß-cell volume (%)

2 40% reduction
p<0.05

1.5 63% reduction 42% reduction

p<0.001 p<0.05
1

0.5

0
N=124 autopsies
Obese Lean

Data derived from Butler AE et al. Diabetes 2003;52(1):102-110.

 Perda da primeira fase da secreção de
insulina é um achado precoce em diabéticos
800
FPG: 79 - 89 mg/dl
600
IRI (% Increase)

FPG: 115 - 149 mg/dl

400

200

0
-30 0 30 60 90 120 150
Time (min)

Brunzell JD. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229.

 Síndrome metabólica:
Maiores resultados clínicos

Síndrome
metabólica

Doença
Diabetes tipo 2
cardiovascular
Síndrome Metabólica
Fatores de risco predominantes

„ Obesidade abdominal
„ Resistência à insulina
„ Outras condições associadas:
sedentarismo, envelhecimento e alterações
hormonais
Síndrome Metabólica
Fisiopatologia
„ Mecanismo fisiopatológico comum ainda
desconhecido.
… Obesidade e adipogênese
… Resistência à insulina
… Atividade simpática aumentada
… Inflamação
 Fatores de risco cardiovascular
Sedentarismo Sobrepeso/ obesidade/ Aumento
da circunferência abdominal
Tabagismo

ÇTG; apoB; LDL/ÈHDL ÇPCR

Ç PA Ç PAI-1
Ç Gli
Dislipidemia Estado pró-
aterogênica História familiar inflamatório
Hiperglicemia Estado
Pressão
Idade Arterial Microalbuminúria Pró- Sexo
Elevada trombótico
 SM: Fatores de risco metabólicos

ÇTG; apoB; LDL/ÈHDL ÇPCR

Ç PA Ç PAI-1
Ç Gli
Dislipidemia Estado pró-
aterogênica inflamatório
Hiperglicemia Estado
Pressão
Arterial Pró-
Elevada trombótico
História Natural do DM2
Efeito Incretina

Efeito Incretina
GIP
GLP-1
Múltiplas Ações do GLP-1
GLP-1 – Efeitos na Secreção de
Insulina
„ Estímulo das células β apenas pela glicose
… Metade da secreção pós-prandial de insulina
„ Ligação do GLP-1
… Amplificação da secreção de insulina glicose-
dependente
„ Quando a concentração de glicose volta ao
normal, há redução dos efeitos do GLP-1

Gutniak M et al NEJM 1992; Ritzel R et al Diabetologia 1995

Nauck MA et al Diabetologia 1993; Toft-Nielsen et al JCEM 2001
Níveis de GLP-1 pós-prandiais
estão diminuídos no DM-2
 Diagnóstico Clinico
Outros
3 P’s: sinais/sintomas:
• polidipsia; • nictúria;
• poliúria; • xerostomia;
• perda de peso. • parestesias;
• turvação visual;
• náuseas, etc.
Diagnóstico Laboratorial:
Laboratorial
• Glicemia jejum;
• Teste de tolerância à glicose (75g):
Glicose basal e 2 horas
 Categorias de tolerância a glicose
Glicose Jejum 2-Horas PG no TOTG

Diabetes Diabetes
Mellitus Mellitus
126 mg/dL 7.0 mmol/L 200 mg/dL 11.1 mmol/L
Intolerância a Intolerância a
Glicose Glicose
100 mg/dL 6.1 mmol/L 140 mg/dL 7.8 mmol/L

Normal Normal

3º Critério – Sintomas de diabetes + glicemia ao acaso maior que 200 mg/dl

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.
Síndrome Metabólica
Critérios Diagnósticos (ATP III Modificado)
3 dos 5 critérios:
1. Circunferência Abdominal (CA) > 102 cm em
homens e > 88 cm em mulheres
2. Triglicerídeos > 150 mg/dl
3. HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 em
mulheres
4. Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HAS
5. Glicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Síndrome Metabólica
Critérios Diagnósticos (IDF, 2005)

CA Aumentada (população específica)

+ 2 dos seguintes:
„ Triglicerídeos > 150 mg/dl (ou tratamento)
„ HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 em
mulheres (ou tratamento)
„ Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HAS
„ Glicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Caso Clinico
„ AF, 56 anos, sexo masculino
„ HAS há 13 anos
… Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/d
„ Preocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl.
Glicemia anteriores eram normais
„ Nega história familiar de DM
„ Ex. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103
… Acantose nigricans (+/4+)
TRATAMENTO

„ Por
que se deve manter um bom
controle glicêmico no diabético?

„ Manter apenas um bom controle

glicêmico é suficiente no diabético?
 COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO
DIABETES

„ MICROVASCULARES:
… Retinopatia diabética
… Nefropatia diabética
… Neuropatia diabética

„ MACROVASCULARES
… Vasculopatiaperiférica
… Doença obstrutiva: IAM, AVC
 DCCT
Relação entre HbA1c e o risco de
complicações microvasculares
15
Retinopatia
13 Neuropatia
Nefropatia
11
Microalbuminuria
Risco relativo

1
6 7 8 9 10 11 12
HbA1c (%)

Skyler. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243-254

 DM2 & DAC
Incidência em 7 anos de IAM Fatal / Não Fatal
45,0%
taxa
seguimento taxa

45
IAM
de IAM

40
de seguimento

35 P
P << 0.001
0.001
incidencia de

30
de incidencia

25 18,8% 20,2%
20
15
anos de

P
P << 0.001
0.001
10 3,5%
77 anos
de

5
0
Sem DM, Sem Sem DM, IAM DM, Sem IAM DM, IAM
IAM

DM - Diabetes Mellitus
IAM - Infarto Agudo do Miocárdio
Haffner,
Haffner, et
et al.
al. N
N Engl
Engl JJ Med
Med 1998;
1998; 339
339 :: 229
229 -- 234
234
Tratamento do DM2
„ Controle da Pressão Arterial
„ Controle de lípides
„ Controle glicêmico
„ Controle de outros fatores de risco
… Tabagismo, micro/macroalbuminúria
„ Outros
… Uso de AAS
Objetivos Metabólicos
Parâmetros Alvos
GJ (mg/dl) 80-120
HbA1c
Ótimo <6%
Meta <7%

Colesterol total <200 mg/dL

LDL-C <100 mg/dL
Alto Risco <70 mg/dl
HDL-C >45 mg/dL
Triglicerídeos < 150 mg/dL

Data from American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999;22 (suppl 1):S32-S41;
The National Cholesterol Education Program (NCEP III) Expert Panel. JAMA. 2002
Agentes antidiabéticos:
Mecanismos de ação
„ SECRETAGOGOS/AUMENTAM INSULINA
… Sulfoniluréias: Glibenclamida / Glimeperida / Glipizida / Glicazida
… Glinidas: Repaglinida, nateglinida
… Insulina
„ SENSIBILIZADORES:
… Metformina
… Glitazonas: Rosiglitazona, Pioglitazona
„ INIBIDORES DA GLICOSIDADE:
… Acarbose
„ INIBIDORES DA DPP-IV / AGONISTAS DO GLP-1
… Vildagliptina, Sitaglipitina
… Exenatide
DM2 é uma doença progressiva
Diabetes Mellitus Tipo 2: Etapas
do tratamento

Dieta e Insulina
Exercícios Oral +
Insulina
Combinação
Oral

Monoterapia
Oral
ADA - Algoritmo para Controle do DM2
Modificação do Estilo de Vida + Metformina

Não Manter terapia atual

A1C ≥7%
Sim

Adicionar Insulina Adicionar Sulfonilurea Adicionar Glitazona /

Basal (Mais efetivo) (Mais barato) Análogo GLP-1
(Sem hipoglicemia)

A1C ≥7% Sim

Intensificar Adicionar Adicionar Adicionar

Insulina Glitazona / Insulina Sulfonilurea
GLP 1 Basal

Adicionar Insulina Basal ou

A1C ≥7% Sim intensificar Insulinoterapia

Menor quantidade de estudos Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
Regime terapêutico
Insulina Bed time
(Insulinização Basal)
„ Impossível prever a dose exata de insulina que
o paciente necessitará

„ Início com 8-10 U/dia de Insulina basal (NPH /

Detemir / Glargina) com aumento gradual

„ Mantendo-se os ADO’s
 Insulina Intermediária/plana
(10 U ou 0,2U/kg) bedtime

Glicemias capilares de jejum

– aumentar dose a cada 3
dias em 2 U se glicemias
acima do alvo (70-120)*

Se hipoglicemia: reduzir dose HbA1c < 7%

Sim Não

Checar HbA1c em 3 meses Se glicemia de jejum dentro

do alvo: glicemias capilares
antes do almoço, do jantar e
bedtime

2ª dose de insulina conforme

(*) Opção de usar doses maiores se
Glicemias muito elevadas
perfil de glicemia capilar:
Insulina R/UR antes do café
Insulina R/UR antes do almoço
Insulina NPH antes do café
Insulina R/UR antes do jantar
Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008 31:1-11
Caso Clinico
„ AF, 56 anos, sexo masculino
„ HAS há 13 anos
… Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/d
„ Preocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl.
Glicemia anteriores eram normais
„ Nega história familiar de DM
„ Ex. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103
… Acantose nigricans (+/4+)
Exames Laboratoriais
„ TOTG 75g
… 0’=96
… 120’ = 212
„ CT = 243 HDL = 31 TG = 220
… LDLc = CT – HDL – TG/5
… LDLc = 243 – 31 – 44
… LDLc = 44
… Colesterol Não-HDL = CT- HDL = 212
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