Dapagliflozina: evidências de vida real

Alexandre Hohl, MD, MsC, PhD

Professor de Endocrinologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
 DECLARAÇÃO DE POTENCIAL
CONFLITO DE INTERESSES
Dr. Alexandre Hohl – CRM/SC 8773 RQE 5431

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008
da Agência de Vigilância Sanitária, declaro que recebo patrocínio das seguintes empresas e
instituições para atividades de pesquisas clínicas, congressos e palestras:

Tenho sido conferencista dos laboratórios: Abbott, AstraZeneca, Besins, Boehringer Ingelheim,
Libbs, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Servier

Tenho sido membro do conselho consultivo dos laboratórios: Astra Zeneca, Lilly, MSD, Novo
Nordisk

Esta apresentação é patrocinada pela Astra Zeneca

 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurança Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurança Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 ID: 1015296
Risco cardiometabólico é multiplicativo
Dados do Emerging Risk Factors Collaboration e UK biobanks

Adaptado de: Emerging Risk Factors Collaboration et al., JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60.
 ID: 1024899
Aumento de 2% na mortalidade
cardiovascular no DM2 no Brasil

Almeida-Pititto et al. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2015:8
 ID: 1024899
Desenvolvimento e progressão do DM2
e suas complicações
Pre-diabetes Diabetes

Glicose Plasmatica
Pós-Prandial
Glicemia de Jejum
Normal

Escalonamento da terapia

Resistência Insulínica

Normal
Secreção de Insulina
Déficit células β
Tempo
Anos a Décadas (anos)
Diagnóstico de Diabetes
Microvascular

Complicações Macrovascular

1. Adapted from Ryden L et al. Eur Heart J. 2013;34:3035–3087.

 ID: 1015296
Alterações fisiopatológicas do diabetes
e opções terapêuticas
Secreção de insulina aGLP-1;
diminuída iDPP4;
aGLP-1; TZDs,
iDPP4, SU β TZDs

Efeito incretínico Lipólise

diminuído aumentada
Secreção de glucagon
aumentada
Inibidores
aGLP-1;
iDPP4  Hiperglicemia Reabsorção de SGLT2
de glicose aumentada

Aumento produção Disfunção de

hepática de glicose neurotransmissores Diminuição da
recaptação de glicose
Metformina,
TZDs, aGLP-1
TZDs,
Bromocriptina CR metformina

DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58:773–795. 2. Sharma MD et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17:616–621. Abdul-Ghani M et al. Diabetes Care. 2015; 38:373–375.
 ID: 1015296
Memória metabólica
A hiperglicemia pode deixar uma impressão em células do sistema vascular
e de órgãos-alvo, favorecendo futuras complicações*

COMPLICAÇÕES
Glicose DIABÉTICAS
Expressão gênica
persistentemente
PFGs
alterada
Estresse
RAGE oxidativo
↑ genes inflamatórios
↓ genes
OH antioxidantes
O2
RO
S
Núcleo

PFG, produtos final da glicação; RAGE, receptor para PFGs; ROS, espécies reativas de oxigênio / Ceriello A. Vascul Pharmacol 2012;57:133–138
 ID: 1015296
Atraso na intensificação do tratamento aumenta
o risco cardiovascular em pacientes DM2
UK Clinical Practice Research Datalink

6 meses de atraso na
intensificação do tratamento
+ 2 ADO / ADO + Insulina
Intensificação tardia
vs.
Intensificação imediata

5 anos
Diagnóstico DM2 HbA1c >7%
n=110.543 Após 1 ano 20% 26%
Intensificação imediata
do tratamento
+ 2 ADO / ADO + Insulina

Doença CV IAM
CV = Cardiovascular; IAM = Infarto Agudo do Miocárdio.
Paul S, et al. Diabetologia 2013; 56(Suppl1):S534
.
 ID: 1015296
Recomendação de terapia combinada: AACE

Garber AJ et al. T2D Algorithm, Executive Summary, Endocr Pract; 2017

 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurança Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 Dapagliflozina – HbA1c (24 semanas)

ID: 1015296
Mono- Monoterapia Adição a Adição a Adição a Adição a
terapia(1) Ásia(2) metformina(3) glimepirida(4) pioglitazona(5) insulina(6)
Basal (% )
. .
8,28 8,35
. . . .
8,01 7,84 7,92 8,11 8,07 8,15 8,37 8,34 8,57 8,47

-0,13
Mudança média

-0,23
HbA1c (%)

-0,29 -0,30
-0,42 -0,39

-0,82 *
-0,89 * -0,84 *
-0,97 * -0,96 **
-1,11 * * p< 0,0001; ** p < 0,001
Dapagliflozina 10mg Placebo Média ajustada por ANCOVA, excluindo
dados pós-resgate (LOCF)
1. Ferrannini E et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33(10):2217–2224; 2. Ji L et al. Clin Ther. 2014;36(1):84-100; 3.Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375(9733):2223–2233; 4.Strojek K et al. Diabetes Obes
Metab. 2011;13(10):928-938; 5.Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2012;35(7):1473-1478; 6. Wilding JP et al. Ann Intern Med. 2012;156(6):405-415
 ID: 1024899
Dapagliflozina em adição à metformina:
alteração na HbA1c em 2 anos
0,2
0,02 (-0,20 a 0,23)

Mudança média de HbA1c (%)

0,0

em relação ao basal
-0,2

Placebo -0,4
Baseline 8.12
-0,6
-0,78 (-0,97 a -0,60)
DAPA 10mg
Baseline 7.92
p < 0,0001
-0,8

-1,0

-1,2
0 16 32 48 64 80 96 112 Semanas
Placebo+MET n= 133 100 96 74 46 28 Número de
DAPA 10mg+MET n= 132 117 113 102 80 57
Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43 pacientes
 ID: 1024899
Dapagliflozina em adição à metformina:
alteração no peso corporal

1,5 1,36 (0,53 a 2,20)

1,0

Mudança média de peso (kg)

0,0

Placebo em relação ao basal -1,0

Baseline 87.7 kg
-1,74 (-2,51 a -0,96)
p < 0,0001
DAPA 10mg -2,0
Baseline 86,2 kg

-3,0

-4,0
0 16 32 48 64 80 96 112 Semanas
Placebo+MET n= 136 120 105 94 73 Número de
Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43
DAPA 10mg+MET n= 133 121 113 107 95
pacientes
 ID: 1024899
Dapagliflozina: perda de peso corresponde
à redução de gordura visceral
▪ A redução de peso corporal ocorreu mais rapidamente com Dapagliflozina nas primeiras semanas de tratamento.
▪ A perda de massa gorda corresponde à redução de gordura visceral. A redução da gordura visceral na semana 24 foi mantida
até a semana 102.1
Placebo + Dapagliflozina +
m etformina m etformina
(n=71) (n=66)

Mudança na com posição corporal (kg)

Pele

Tecido Adiposo Subcutâneo

Tecido Muscular Magro
Tecido Adiposo Visceral

Aumento da massa Aumento de tecido

Tecido Adiposo
gorda é associado à muscular magro é um
difunção metabólica2 fator de proteção CV2 Tecido Muscular Magro
102 sem anas
1. Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:159–69; 2. Chau Y-Y, et al. Nature Cell Biol 2014;16:367–5.
 ID: 1015296
Dapagliflozina+metformina vs glipizida+metformina:
Redução na HbA1c em 4 anos
Dapagliflozina (≤10 mg/dia) + Glipizida (≤20 mg/dia) + metformina
Basal (%) metformina
7,69 7,74

0,4
4 anos
Mudança na HbA1C (% )

0,2 0,20% (IC 95%: 0,05 a 0,36)

DIFERENÇA
0,0
−0,10% (IC 95%: −0,25 a 0,05)
−0,30% (IC 95%: −0,51 a 0,09)
−0,2
−0,4

−0,6
Amostra (excluindo dados após resgate): n
−0,8 Semana 0 52 104 208
Terapia de resgate não permitida Terapia de resgate permitida

−1,0 Dapagliflozina + metformina 400 321 233 79

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208
Glipizida + metformina 401 315 208 71
Semana

Del Prato S et al, Diabetes Obes Metab. 2015;17(6):581-590.

 ID: 1015296
Dapagliflozina+metformina vs glipizida+metformina:
Redução no peso corporal em 4 anos
Dapagliflozina (≤10 m g/dia) + m etformina Glipizida (≤20 m g/dia) + m etformina

Basal (kg) 88,4 87,6

2
Mudança peso (kg)

1
0,73Kg (IC 95%: 0,06 a 1,40) 4 anos
0

−1 DIFERENÇA
−2 −4,38Kg (IC 95%: −5,31 a -3,46)

−3
−3,65Kg (IC 95%: −4,30 a -3,01)
−4

−5 Amostra (excluindo dados após resgate): n

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Semana 0 52 104 208
Semana Dapagliflozina + metformina 400 323 234 159

Glipizida + metformina 401 315 211 140

Del Prato S et al, Diabetes Obes Metab. 2015;17(6):581-590.
 ID: 1024899
Dapagliflozina em adição à Metformina resultou em
maior redução da HbA1c do que o inibidor do DPP-4
Dapagliflozina 10mg adicionada Saxagliptina 5mg adicionada
Alteração média da HbA1c (%) à metformina à metformina
em relação ao basal

Basal

1. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2015;38:376–83; 2. Data on file 801453. AstraZeneca. September 2016.
 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurança Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 ID: 1015296
Diabetes e Risco Cardiovascular
Dados do Emerging Risk Factors Collaboration e UK biobanks

DM: Diabetes Mellitus

IM: Infarto Agudo do Miocárdio
AVC: Acidente Vascular Cerebral

Mortalidade por 1000 pessoas-ano ajustada por idade de 60 anos; 689.300 participantes.
Levantamento de 1960 a 2007; acompanhamento de mortalidade até 2013; 128.843 mortes.
Adaptado de: Emerging Risk Factors Collaboration et al., JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60.
 ID: 1015296
Redução da incidência cumulativa
de eventos CV maiores
5

Controle
4
Proporção de pacientes (%)

DAPA
2

0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500
Dias
Número de pacientes em risco
DAPA 5418 5064 3797 3197 1895 1750 1640 1548 262 250 241 235 222 212 190 8
Controle 3101 2867 2114 1774 1011 912 842 790 137 130 125 120 112 107 90 4

Eventos cardiovasculares maiores (morte CV, infarto do miocárdio e AVC); DAPA=dapagliflozina; CV=cardiovascular; AVC=acidente vascular cerebral
HR=hazard ratio; IC=interval de confiança;
Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37
Possíveis

ID: 1024899
Inibidor do SGLT2
mecanismos de
Glicosúria Natriurese
proteção
cardiorrenal Uricosúria Pressão
Balanço calórico HbA1c Volume Feedback túbulo
negativo Arterial Plasma glomerular
v

Composição de Inflamação Ácido Rigidez Estiramento Constrição da

gordura corporal Glicotoxicidade
v Úrico Arterial miocárdico arteríola aferente
v
Gordura
epicárdica
v Aterosclerose Arritmia Ativação da
ventricular ECA2 – Ang 1/7

Inflamação Contratilidade Hipertensão

Fibrose cardíaca intraglomerular
v vHiperfiltração

ECA: Enzima Conversora da Angiotensina Proteção Cardíaca

v & Renal
Ang 1/7: Angiotensina-(1-7)
Adaptado de: Heerspink HJ et al, Circulation. 2016 Sep 6;134(10):752-72.
 ID: 1015296
Dapagliflozina: Potencial efeito CV benéfico
Meta-análise de segurança CV da dapagliflozina
População geral: componentes do desfecho primário
Pacientes c/ evento Hazard Ratio vs
DAPA Controle Favorece Controle (95%
n/N N=5936 N=3403 DAPA ←→ Controle CI)
Morte CV 20/3825 18/2200 0,70 (0,36, 1,36)

IM 30/5244 33/3014 0,57 (0,34, 0,95)

AVC 25/4227 18/2412 1,00 (0,54, 1,86)

Angina instável 26/4592 20/2697 0,87 (0,48, 1,59)

Revasc coronariana
58/5525 55/3153 0,73 (0,50, 1,07)
não planejada
Hospitalização por
10/2576 16/1780 0,36 (0,16, 0,84)
insufic cardíaca

0,1 1 10

Modelo Proprocional de Cox HR (95% CI)

n= número de pacientes com evento; N= número de pacientes no grupo de tratamento; DAPA=dapagliflozina;
IC=intervalo de confiança; CV=cardiovascular; IM=infarto do miocárdio; revasc=revascularização; HR=hazard ratio.
Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37
 ID: 1024899
Eligibility for EMPA-REG OUTCOME in the Diabetes
Collaborative Registry

• In a large US-based outpatient registry, ~1 in 6 patients with T2DM met the main eligibility criteria for
EMPA-REG OUTCOME

Arnold S, et al. Presented at: 52 nd EASD Annual Meeting; September 12-16, 2016; Munich, Germany.
ID: 1044717
 ID: 1044717
Objetivos
Primário
− Comparar o risco de Internação por IC em pacientes com DM2 iniciados com iSGLT-2
versus outros hipoglicemiantes.

Secundários
− Comparar o risco de morte por todas as causas entre os dois grupos de tratamento.
− Comparar o risco de Internação por IC ou Morte por todas as causas entre os dois grupos
de tratamento.

Inclusão
DM2 estabelecido previamente ou na data do evento Exclusão
DM1
Novos usuários de iSGLT-2 ou oADs
Diabetes Gestacional
Idade> 18 anos

Dados disponíveis > 1 ano* antes da data do evento

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Critérios de inclusão/exclusão
Inclusão
• Novos usuários iSGLT-2 ou outros medicamentos redutores de glicose.
• DM2 estabelecido previamente ou na data do evento.
• > 18 anos de idade
• Dados disponíveis > 1 ano* antes da data do evento.

Exclusão
• Pacientes DM1
• Diabetes gestacional
*Na Alemanha, > 6 meses

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
População de pacientes

1.299.915
novos usuários de SGLT-2i ou
oAD preenchendo os critérios de
elegibilidade

160.010 1.139.905
iSGLT-2 oAD

1:1 propensity match

5487 (3% ) excluídos durante 985.383(86% ) excluídos durante

processão de pareamento 1:1 processão de pareamento 1:1

154.523 154.523
iSGLT-2 oAD

SGLT-2i = inibidor do cotransportador 2 de sódilo-glicose

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Características basais da coorte
pareada por propensão

*Dados são n(% ), a menos se especificado de outra forma; † Infarto do miocárdio, angina estável, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, ataque isquêmico transitório,
revascularização coronária ou doença arterial periférica oclusiva. oAD= outros antidiabéticos iSGLT2 - inibidor do cotransportador 2 de sódilo-glicose

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL
Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Características basais da coorte pareada por propensão

*Dados são n(% ), a menos se

especificado de outra forma; † Inclui
inibidores da enzima conversora de
angiotensina, bloqueadores do receptor
de angiotensina, bloqueadores do canal
Ca2+, β-bloqueadores, tiazidas; ECA =
enzima conversora de angiotensina;
BRA = bloqueadores do receptor de
angiotensina II; DPP-4 = dipeptidil
peptidase-4; GLP-1 = peptídeo
semelhante ao glucagon-1

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
oAD= outros antidiabéticos iSGLT2 - inibidor do cotransportador 2 de sódilo-glicose
 ID: 1044717
Bases de dados para análise:
contribuição de cada iSGLT-2
Internação por Insuficiência Cardíaca (N=309.046) Morte por todas as causas *(N=215.622)

Proporção do tempo de exposição

(%)

Todos os países Apenas EUA Países Todos os países Apenas EUA Países
combinados europeus combinados europeus
combinados combinados

Canagliflozina Dapagliflozina Empagliflozina

*Dados demonstrados são para morte por todas as causas; dados para HIC ou morte por todas as causas são similares

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
Resultados
 ID: 1044717
Análise primária:
Internação por Insuficiência Cardíaca

Base de dados Número de eventos HR (IC 95%)

EUA

Noruega

Dinamarca

Suécia
Valor de p para
Reino Unido SGLT2i vs oAD: < 0,001

Alemanha
Valor de p para heterogeneidade: 0,17

Favorece SGLT2i Favorece oGLD

Dados são durante o tratamento, não ajustados; oGLD = outro medicamento redutor de glicose; HR = razão de risco

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Mortalidade por Todas as Causas

Base de dados Número de eventos HR (IC 95%)

EUA

Noruega

Dinamarca Valor de p para

SGLT2i vs oAD: < 0,001
Suécia

Reino Unido
Valor de p para heterogeneidade: 0,09

Favorece SGLT2i Favorece oGLD

Dados são durante o tratamento, não ajustados; oGLD = outro medicamento redutor de glicose; HR = razão de risco

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Limitações
• Possibilidade de fatores de confusão residuais não pode ser definitivamente
excluída.
− No entanto, os resultados foram similares entre os países e notavelmente
estáveis nas múltiplas análises de sensibilidade.
• Não examinou individualmente cada evento cardiovascular, como infarto do
miocárdio e acidente vascular cerebral.
• Adjudicação dos eventos não foi possível (dados anônimos).
• Não avaliou segurança.
• Duração da exposição ao iSGLT-2 na prática real ainda é relativamente
pequena.
− Acompanhamento a longo prazo é necessário para examinar se os efeitos
são mantidos ao longo do tempo.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Conclusões

• Grande estudo da prática real em seis países e uma população ampla

de pacientes com DM2, comparando o tratamento com iSGLT-2 versus
ADOs. Os principais achados foram, reduções acentuadas de:

− Hospitalização por insuficiência cardíaca.

− Mortalidade por todas as causas.
− Hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por todas
as causas.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1044717
Implicações clínicas
• Nenhuma heterogeneidade significativa entre os países, apesar das variações
geográficas no uso de inibidores de SGLT-2.
− Os benefícios cardiovasculares observados são provavelmente
relacionados com a classe.
• População ampla de pacientes com DM2 na prática geral, cuja maioria (87%)
não tinha doença cardiovascular conhecida.
− Benefícios podem se estender para aqueles no limite inferior do espectro
de risco.
• Análises de Internação por IC e mortalidade similares àquelas observadas no
EMPA-REG OUTCOME.
− Benefícios parecem se traduzir para a prática clínica real.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 2017;May 18:[Epub ahead of print].
 ID: 1015296
Desenho dos estudos de segurança cardiovascular
com iSGLT2
Ertugliflozina
EMPA-REG CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE
CVOT

Poder de 90% Poder de 80% para

Desfecho para não uma redução de Não inferioridade
primário de inferioridade Sim/ND Sim/ND Não
risco de 25% (420 para MACE
superioridade (691 eventos). eventos)

N=7.028 N= 4.330 N= 5.828 N=4.200 N=17.276 N=8.000

População/ Pacientes Pacientes DM2 Pacientes DM2 Pacientes com Pacientes DM2 Pacientes DM2
Critérios de DM2 com com histórico ou com histórico DM2 e com histórico ou com histórico ou
inclusão histórico de alto risco para DCV ou alto risco nefropatia alto risco para alto risco para
DCV para DCV diabética DCV DCV

Seguimento
médio 3,1 anos 6–7 anos 3 anos ~4 anos ~4,5 anos 5–7 anos
estimado

Reporte
ADA 2017 2017 2019 2019 2021
estimado EASD 2015
Adaptado de: Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100; http://clinicaltrials.gov
 ID: 1015296
Estudo de segurança CV da dapagliflozina: DECLARE
Dapagliflozin Effects on CardiovascuLAR Events

Critérios de Inclusão Placebo

Duplo-cego
DM2, ≥40 anos
• DCV estabelecida

1:1
(prevenção secundária) ou
• Múltiplos fatores de risco Dapagliflozina (10 mg/d)
(prevenção primária)

N=17.276 Outros agentes para o tratamento do DM2

Triagem Duração evento-dirigida: 1.390 eventos Conclusão prevista para 2019

Poder estatístico para superioridade

Desfecho primário
• Eventos CV maiores: morte CV, IM, AVC isquêmico

DCV=doença cardiovascular; DM2=diabetes mellitus tipo 2; IM=infarto do miocárdio.

https://clinicaltrials.gov/ct2/sho w/NC T01730534
http://www.fda.gov /downlo ads/AdvisoryCommitt ees /Committ eesMeetingM aterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdv isoryCommitt ee/UCM379659.pdf
http://www.timi.o rg/index .php?page=d ecl are-timi-58
 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurançal Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 ID: 1024899
Segurança renal: aspectos clínicos da dapagliflozina
Efeitos Intra-Renais
Hiperfiltração
Hipertensão Glomerular
Albuminúria

Inibidor
do SGLT2

Metabólico Neurovascular
HbA1c Pressão Arterial
Peso e Composição Corporal Volume Intravascular
Inflamação Rigidez Arterial
Krtic & Cherney. Sodium–glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015, 24:96–103
 ID: 1015296
Redução na HbA1c de acordo com a função renal

Lambers- Heerspink HJ, et al. ADA 2016 Poster 1095-P.

 ID: 1015296
TFGe a longo prazo

TFGe: Taxa de Filtração Glomerular estimada

Lambers- Heerspink HJ, et al. ADA 2016 Poster 1095-P.
 ID: 1015296
Taxa de filtração glomerular
estável ao longo do tratamento

Mudança média em relação ao basal

DAPA 10 mg Placebo
TFG estimada (mL/min/1,73m2)
Média basal 81,0 80,7
15
(mL/min/1,73m2)
10

-5

-10

-15
BL 1 4 8 16 24 37 50 63 76 89 102
Tempo (semanas)
Número de Pacientes
DAPA 10mg 2026 1697 1655 1777 1600 1663 712 692 656 627
Placebo 1955 1629 1570 1671 1513 1558 605 585 551 521
Os estudos analisados combinados excluíram pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1.73m2) ou ESRD.
Ptaszynska A et al. Poster presented at: 74th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13 -17, 2014; San Francisco, CA.
 Benefícios da inibição do SGLT2 na homeostase da glicose
e nos sistemas cardiovascular e renal
Inibidor do SGLT2 Ações no Pâncreas
metabolismo
Vasoconstricção
Arteríola Aferente Função célula β
Glicose Secreção de
Glicose = plasmática Glucagon
90mg Volume
plasmático
Glicose = Pressão
80mg arterial
Normalizaçã Rigidez Músculo
o da TFG Arterial
Nefropatia
Sensibilidade à
insulina
+ Translocação GLUT4

Fígado
IC: Insuficiência Cardíaca
PEG: Produção Endógena de Glicose Coração
SNS: Sistema Nervoso Simpático PEG
+ Glucagon
Glicose e SNS
excreção Eventos CV
+
de Na+ IC

DeFronzo RA et al. Nat Rev Nephrol. 217 Jan;13(1):11-260

 Ação dos Inibidores do SGLT2 no Feedback Tubuloglomerular

JGA: Aparelho Justaglomerular

DeFronzo RA et al. Nat Rev Nephrol. 217 Jan;13(1):11-260
 Agenda

1 Fisiopatologia & Inércia Terapêutica

2 Eficácia

3 Segurança Cardiovascular (CV)

4 Segurançal Renal

5 Aspectos gerais de segurança

 ID: 1015296
Baixo risco de hipoglicemia com dapagliflozina

• Foi observado maior risco de episódios de hipoglicemia apenas quando combinada à SU ou insulina
aExcluindo dados após resgate Forxiga® (dapagliflozin) [informação da bula]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2015; 2.Forxiga [SmPC]. AstraZeneca AB; 2016; 3.FDA
EMDAC background document.
Disponível em:http://www.fda.gov /downlo ads/advisorycommitt ees/co mmit teesmeetingmat eri als/dru gs/endocrinologic andmetabolicd rugsadvisoryco mmi ttee /ucm378079.pdf.
 ID: 1024899
Eventos de infecção do trato Geniturinário
❑ recorrência dos eventos similar ao placebo ❑ Intensidade leve a moderada
❑ raros casos de descontinuação da Dapagliflozina ❑ não é necessário interrupção do tratamento
❑ resposta ao tratamento padrão

ITUs Infecções Genitais

Frequência de Infecções do Trato

Frequência de Infecções Genitais

Urinário Reportadas (%)

Reportadas (%)
Dapagliflozina Placebo Dapagliflozina Placebo
10mg 10mg

ITU: infecção do trato urinário

Johnsson KM et al. J Diabetes Complications. 2013;27(5):473-478 ; Ptaszynska A et al. Drug Saf.2014;37(10):815-829
 ID: 1015296
Eventos de depleção de volume
e fratura em pacientes idosos com DM2

DAPA 10 mg (N=2026) Placebo (N=1956)

USO CONSCIENTE DA MEDICAÇÃO EM PACIENTES SOB RISCO

DAPA=dapagliflozina; PBO=placebo; DM=diabetes mellitus.
Fioretto P et al. Drugs Aging. 2016;33:511-522.
 Conclusões

Permanece a necessidade de tratamento mais intensivo e precoce do

DM2, com terapias otimizadas 1,2

A terapia combinada dapagliflozina + metformina tem mecanismos

de ação complementares que atuam nas múltiplas alterações do
DM2 3,4,5

A terapia combinada dapagliflozina + metformina demonstrou

redução na HbA1c e benefícios adicionais de diminuição da pressão
arterial e perda de peso sustentados por 4 anos 6

A terapia inicial combinada DAPA + MET XR em pacientes virgens de

tratamento demonstrou reduções significativas na HbA1c, pressão
arterial e peso quando comparada às monoterapias 7

1. Paul S, et al. Diabetologia 2013; 56(Suppl1):S534 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015;38:140–149; 3. XIGDUO [Summary of Product Characteristics]. AstraZeneca; 2015. 4. Plosker GL.
Drugs. 2012;72:2289-312. 5. Klip et al. Diabetes Care. 1990;13:696-704; 6. Del Prato S et al, Diabetes Obes Metab. 2015;17(6):581-590. 7. Henry et al. Int J Clin Pract. 2012;66:446-56.
alexandrehohl@endocrino.org.br