RESUMOS BIOQUIMICA II

MODULO 2
Obesidade, Diabetes Mellitus e Dislipidemia

Jacqueline I Alvarez Leite

Professor Titular – Depto de Bioquimica e Imunologia
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SÍNDROME METABÓLICA

A síndrome metabólica (SM) caracteriza-se como uma combinação de fatores de risco subjacentes que quando
ocorrem em conjunto culminam em desordens incluindo diabetes mellitus tipo 2, doença cardiovascular com
aumento de aproximadamente 1,6 vezes da mortalidade. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento
de síndrome metabólica são o sedentarismo e uma dieta rica em gorduras e carboidratos, contribuindo para as
duas características clínicas principais, ou seja, obesidade central e resistência à insulina (IR).
Em 2009 várias entidades da área firmaram uma definição conjunta onde , além da circunferência da cintura
aumentada, dois de demais 4 componentes seriam suficientes para o diagnóstico de SM: pressão arterial,
glicemia de jejum, colesterol em HDL e triacilglicerol. Os parâmetros de normalidade da circunferência da cintura
(CC) são específicos para grupos étnicos e devem ser considerados na definição.
Embora o peso corporal não seja por si só um definidor diagnóstico da síndrome, a maioria das pessoas com
SM é obesa ou tem sobrepeso. Predisposição genética, inatividade física, tabagismo, ganho ponderal
progressivo, dieta rica em carboidratos refinados e gorduras saturadas e pobre em fibras alimentares contribuem
para o desenvolvimento da SM.

PATOGÊNESE
A síndrome metabólica é entidade complexa. Tudo indica, porém, que dislipidemia, resistência à insulina e
obesidade abdominal são elementos importantes na sua origem e progressão. A hipótese patogenética mais
aceita baseia-se nas modificações metabólicas causadas por maior quantidade de ácidos graxos livres (AGL)
nas células, o que interfere na ação da insulina.
A insulina favorece a entrada de glicose nas células. Quando a insulina se liga ao RI, ocorre auto fosforilação,
que cria um sítio para ligação do IRS (substrato do receptor de insulina, que é uma proteína citoplasmática). Com
isso, o IRS é fosforilado em resíduos de tirosina e torna-se ativo, ativando, na sequência, a PI3K
(fosfatidilinositol-3-cinase), fosforila o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). PIP3
ativa a AKT2 (proteína cinase B – PKB) e a proteína cinase C (PKC). AKT2 e PKC promovem, entre outras
ações, a translocação da proteína transportadora de glicose 4 (GLUT4) do citoplasma para a membrana
citoplasmática; GLUT4 é a molécula que possibilita a entrada de glicose nas células.
Quando há excesso de AGL nas células (por maior aporte alimentar, por incremento na síntese intracelular ou
por redução na -oxidação mitocondrial deles), surge um sinal que estimula uma isoforma de PKC (PKC Ф) a
fosforilar o IRS em resíduos serina/treonina. Com isso, o IRS não se torna ativo, deixando de exercer seu papel
nas ações seguintes, inclusive a translocação da GLUT4 para a membrana citoplasmática, resultando em
prejuízo na entrada de glicose nas células. Ao mesmo tempo, sem ação da insulina a lipase sensível hormônio
existente no tecido adiposo hidrolisa os triglicerídeos dos adipócitos (a insulina inibe essa enzima), aumentando
ainda mais a quantidade de AGL na circulação. Excesso de AGL estimula os adipócitos, sobretudo os viscerais,
a aumentar de volume; atingido um certo volume crítico, quando então os adipócitos liberam adipocinas como
MCP-1 que estimula a migração de macrófagos. Esses macrófagos, por sua vez, produzem mais TNF e IL-6, que
também inibem a ativação do IRS e, assim, bloqueiam a ação da insulina.
 SINDROME METABÓLICA
presença de circunferencia abdominal aumentada e, pelo menos, mais 2 dos 4
componentes abaixo
Componentes Níveis

CRITÉRIO OBRIGATÓRIO
Obesidade abdominal por meio da Circunferência Abdominal
Homens > 90 cm
Mulheres > 80 cm
ASSOCIADO A 2 OU MAIS DOS CRITÉRIOS ABAIXO

1-Triglicérides * Ø 150 mg/dL

2- HDL-c *
Homens < 40 mg/dL
Mulheres < 50 mg/dL
3- Pressão arterial *
Sistólica > 130 mmHg
Diastólica > 85 mmHg

4- Glicemia de jejum * > 100 mg/dL

Relação Cintura/estatura = A circunferência da cintura deve ser inferior à metade da altura (<0.05). Se maior
que 0,5 maior o risco de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e mortalidade por todas as causas.

*No caso de uso de medicação para o tratamento de tais desordens considera-se como se o parâmetro
estivesse alterado

A resistência à insulina manifesta-se primeiro no fígado, onde a insulina deixa de controlar a glicogenólise, a
gliconeogênese e a glicogeniogênese, e depois nos músculos esquelético e cardíaco. Resistência à insulina no
fígado e nos músculos aumenta a taxa de glicose na circulação (hiperglicemia), o que estimula as células beta
das ilhotas pancreáticas. Para produzir mais insulina, as células betas sofrem hipertrofia e hiperplasia. Como a
resistência à insulina aumenta progressivamente, hipertrofia e hiperplasia das células beta não se mantêm
indefinidamente, sobrevindo sua exaustão, o que agrava o quadro de diabetes melitus tipo 2.
A obesidade abdominal é a mais envolvida no processo porque os depósitos viscerais de gordura respondem
mais à lipase sensível hormônio do que os adipócitos do subcutâneo. Outro agravante é o fato de o tecido
adiposo abdominal, por sua localização, liberar grande quantidade de AGL diretamente no sistema porta, os
quais são captados em maior quantidade no fígado.

O acúmulo de gordura abdominal e a hiperinsulinemia associam-se também a um perfil trombogênico e

inflamatório. Aumento de gordura visceral correlaciona-se com elevação de fibrinogênio, aumentando o risco de
trombose.
A hipertensão arterial que acompanha a síndrome resulta da maior produção de angiotensinogênio no tecido
adiposo expandido e da resistência à insulina. Como a insulina é vasodilatadora, a resistência a ela contribui
para agravar a hipertensão arterial induzida pela angiotensina.
O tratamento primário para a síndrome metabólica é um estilo de vida saudável. Isto inclui a restrição calórica
moderada com mudanças na composição da dieta aumento da atividade física moderada. O intuito é alcançar
uma perda de 5-10% do peso corporal no primeiro ano de tratamento.
 3

Insulina
1
receptor 3 PI3K = fosforila o PIP2 para formar PIP3

2 4 PIP3 ativa
autofosforilação AKT2 e PKC
fosforila
residuos Tyr

5 Translocação
GLUT4

lipólise

fosforila
em Ser/Thr

Alterações que levem à menor

oxidação mitocondrial

Figura: Ações da insulina nas células. Quando a insulina se liga ao seu receptor, a subunidade B deste sofre
autofosforilação e cria um sítio para ligação ao substrato do receptor de insulina (IRS), o qual se torna fosforilado no resíduo
tirosina e ativa a PI3K (fosfatidilinositol-3-cinase), que fosforila o fosfatidilinositol bifosfato (PIP 2) em fosfatidilinositol trifosfato
(PIP 3). PIP 3 ativa a AKT2 (proteína cinase B – PKB) e a PKC. AKT2 e PKC promovem a translocação da proteína
transportadora de glicose 4 (GLUT4) para a membrana citoplasmática, a qual possibilita a entrada de glicose nas células.
Além de atuar na entrada de glicose nas células e na síntese de glicogênio, lipídeos e proteínas, a ativação de AKT2 e PKC
induz vias metabólicas diversas que resultam em muitos outros efeitos (expressão de vários genes, proliferação e
diferenciação celulares etc.).
 OBESIDADE

Definida como excesso de gordura corporal, a obesidade tem enorme importância na atualidade por sua
elevada prevalência e associação com inúmeras enfermidades, sobretudo doenças cardiovasculares, diabetes
melitus do tipo 2 e hipertensão arterial. Nas últimas décadas, a incidência de obesidade vem crescendo
globalmente de modo preocupante. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2005
aproximadamente 1,6 bilhão de adultos maiores de 15 anos tinham sobrepeso e mais de 400 milhões eram
obesos. De acordo com o Ministério da Saúde, a prevalência de obesidade no Brasil aumentou de 11,4% em
2006 para 15,8% em 2011.

FATORES QUE REGULAM A INGESTÃO ALIMENTAR

A ingestão alimentar e o balanço de energia dependem de inúmeros fatores: neuronais, endócrinos,
adipocitários e intestinais. Sinais que partem de várias regiões do organismo chegam ao cérebro e atuam
diretamente no hipotálamo, que possui grupos de neuropeptídios envolvidos nos processos orexígenos ou
anorexígenos. Os principais fatores e neuropeptídios envolvidos no processo estão descritos a seguir.

Os neuropeptídios orexígenos são o neuropeptídio Y (NPY) e o peptídeo agouti (AgRP); os anorexígenos são o
hormônio estimulador do melanócito alfa (-MSH) e o transcrito relacionado com a cocaína e a anfetamina
(CART). Os neurônios que sintetizam tais neuropeptídios interagem entre si e com os sinais periféricos, entre
eles leptina, insulina e grelina. A localização precisa dos receptores para os sinais orexigênicos e anorexigênicos
ainda não foi totalmente identificada. Sabe-se, no entanto, que esses receptores estão concentrados no núcleo
paraventricular, mas podem estar presentes também em outras regiões hipotalâmicas
Os sinais periféricos mais relevantes no controle da ingestão são a leptina e a insulina. A leptina, produzida no
tecido adiposo amarelo, atua em receptores hipotalâmicos induzindo saciedade. Sua ação é mediada sobretudo
por NPY e AgRP. Em alta concentração, ocorre resistência à leptina, limitando seu efeito anoréxico. A insulina
tem participação importante no processo; sua concentração sérica é proporcional à adiposidade. Com a
captação celular de glicose mediada pela insulina, ocorrem queda da glicemia e estímulo do apetite. A insulina
pode também induzir saciedade no sistema nervoso central e aumentar o gasto energético. A insulina interfere
ainda na secreção do glucagon-like-peptide (GLP1), que inibe o esvaziamento gástrico e leva à sensação de
saciedade prolongada.
A existência de alimentos no tubo digestivo também contribui para a modulação do apetite. A colecistocinina
(CCK), produzida pelas células I do trato gastrointestinal, além de induzir as secreções pancreática e biliar em
resposta à presença de gorduras e proteínas, também inibe a ingestão alimentar
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Outros inibidores da ingestão alimentar são o peptídeo YY (PYY), sintetizado na mucosa do íleo e do cólon, e a
amilina, cossecretada com a insulina pelas células beta do pâncreas. PYY e amilina parecem agir centralmente
estimulando neurônios hipotalâmicos que expressam CART, causando redução da ingestão alimentar. Obesos
apresentam menor elevação pós-prandial dos níveis de PYY, especialmente em refeições noturnas, o que leva a
maior ingestão calórica
A grelina, produzida no estômago e no núcleo arqueado do hipotálamo, é o único peptídeo conhecido que
estimula a ingestão alimentar. Sua concentração mantém-se alta nos períodos de jejum, caindo imediatamente
após a alimentação. Embora o mecanismo de ação da grelina não tenha sido totalmente identificado, estudos
sugerem que ela estimula os neurônios produtores de NPY/AgRP para aumentar a ingestão de alimentos. A
grelina estimula também as secreções digestivas e a motilidade gástrica. Em indivíduos obesos, a supressão
pós-prandial de grelina é menor, o que pode levar ao maior aporte de alimentos e à manutenção da obesidade
TIPOS E CONSEQUÊNCIAS
O índice de massa corporal (IMC) é a forma mais utilizada para se classificar a obesidade pela sua correlação
com os dados gordura corporal obtidos por métodos padrões. A obesidade pode ser também classificada quanto
o percentual de gordura corporal de acordo com a idade e gênero.

Classificação da Obesidade segundo o IMC

Classificação IMC (kg/m2)

Magreza grau 3 (grave) < 16
Magreza grau 2 (moderada) 16-16.9
Magreza grau 1 (leve) 17 -18.4
Adequado (Eutrofia) 18,5-24,9
Sobrepeso 25-29.9
Obesidade grau I 30-34.9
Obesidade grau II 35-39.9
Obesidade grau III >40

Classificação considerando percentual de gordura

Homens Mulheres
Desnutrição <5 <8
Magreza 5- 9 8-14
Eutrofia 10 - 15 15-24
Leve adiposidade 15 -19 25-29
Adiposidade aumentada 20-24 30-34
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Obesidade >25 >35

Quanto à distribuição da gordura, a obesidade pode ser classificada em androide ou ginecoide. A distribuição
androide (ou central) é mais frequente em homens. Nela, a gordura localiza-se preferencialmente no abdome
(deposição visceral), mantendo braços e pernas relativamente magros. A obesidade central está associada a
maior risco de complicações metabólicas (diabetes, hipertensão arterial e doença coronariana). Já na distribuição
ginecoide ou periférica, mais comum em mulheres, a gordura deposita-se principalmente nos quadris e coxas
(deposição subcutânea), sendo menor o risco de doenças metabólicas.

Praticamente não há órgão ou sistema que não possa ser afetado na obesidade. De especial importância são o
diabetes melitus 2, doença coronariana, hipertensão arterial, acidente vascular cerebral e a síndrome de
hipoventilação, pois aumentam grandemente a morbimortalidade associada à obesidade. Outras condições
associadas à obesidade são esteato-hepatite não alcoólica, colelitíase e osteoartrose.
A obesidade visceral é um dos principais fatores ligados ao desenvolvimento de resistência à insulina e
diabetes melitus tipo 2. Além da resistência à insulina, outros fatores estão associados à obesidade visceral,
incluindo dislipidemia, hipertensão arterial e trombose. Estas condições guardam relação direta com a expansão
do tecido adiposo, evidenciando sua participação na gênese de alterações metabólicas e inflamatórias. A medida
da circunferência da cintura, que é um bom indicador da gordura visceral, é considerada critério prognóstico da
obesidade.

FISIOPATOLOGIA
De maneira simplificada e a exemplo do que ocorre em tantas outras doenças, a obesidade decorre de
predisposição genética associada a fatores ambientais. Como resultado de uma ampla interação entre
componentes do indivíduo e do ambiente, tem-se o desequilíbrio energético, em que o aporte de energia é maior
do que o gasto.
Inúmeras condições levam a balanço positivo de energia, entre elas sedentarismo, alterações hormonais,
aumento da ingestão calórica, alterações comportamentais, além do componente genético. Por isso mesmo, a
obesidade resulta da interação de fatores que regulam o apetite e a saciedade, os quais sofrem influência de
fatores genéticos, nutricionais, ambientais e psicossociais, culminando em ganho de gordura corporal. Nesse
contexto, o próprio tecido adiposo ocupa lugar de destaque.
Nas últimas décadas, o papel do tecido adiposo como órgão endócrino ganhou grande interesse e importância.
Hoje, a obesidade é vista como uma doença inflamatória crônica de baixo grau secundária a alterações que
ocorrem com a expansão do tecido adiposo. O estado inflamatório na obesidade explica-se pela liberação de
citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e pela migração de macrófagos para o tecido gorduroso. Para facilitar a
compreensão da etiopatogênese e da fisiopatologia da obesidade, a seguir serão comentadas brevemente
algumas propriedades e características do tecido adiposo que se relacionam com o risco da doença e suas
repercussões.
Acredita-se que o número total de adipócitos de um indivíduo é estabelecido sobretudo durante a infância e a
adolescência, além do período gestacional em mulheres. Indivíduos obesos nesses períodos da vida terão mais
adipócitos do que os indivíduos magros (na idade adulta, hiperplasia de células gordurosas é rara). Alterações
posteriores no peso só reduzem ou aumentam a quantidade de lipídeos nos adipócitos, que podem se tornar
hipertróficos. Portanto, embora a massa gorda em uma pessoa adulta possa aumentar por meio do aumento
volumétrico dos adipócitos existentes, o número destes é finamente controlado e predeterminado na infância e
na adolescência. A exceção a esses casos é obesos extremos onde a quantidade a hipertrofia é de tal
magnitude que ocorre a ativação e diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos.
As moléculas sintetizadas no tecido adiposo são chamadas em conjunto adipocinas. O padrão de adipocinas
secretadas, contudo, não é uniforme no tecido adiposo de todos os locais. Em geral, depósitos de gordura
visceral secretam mais citocinas pró-inflamatórias do que o tecido adiposo subcutâneo. Quando o tecido adiposo
se expande, podem ocorrer hipertrofia e hiperplasia de adipócitos, infiltração de macrófagos e ativação de
células endoteliais. O volume dos adipócitos está relacionado com a secreção desregulada de adipocinas. A
síntese de adiponectina, uma adipocina implicada na melhora da sensibilidade à insulina, encontra-se diminuída
na obesidade, enquanto as adipocinas pró-inflamatórias que contribuem para o aumento da resistência à insulina
em tecidos periféricos estão aumentadas.
A obesidade associa-se também a mudanças fenotípicas nos macrófagos existentes no tecido adiposo; os
macrófagos residentes expressam mais citocinas anti-inflamatórias, enquanto os macrófagos migrados por
estímulo de adipocinas secretam principalmente citocinas pró-inflamatórias; macrófagos migrados também
liberam radicais livres, sugerindo relação entre inflamação e maior estresse oxidativo no tecido adiposo. A
infiltração de macrófagos e o aumento do número deles no estresse oxidativo induzem secreção de adipocinas
pró-inflamatórias e queda na produção de adiponectina (anti-inflamatória).
As adipocinas, moléculas que atuam local ou sistemicamente, são produzidas por adipócitos, macrófagos e
células do estroma do tecido adiposo. As adipocinas atuam no metabolismo lipídico, na resistência à insulina, no
controle da pressão arterial, na coagulação sanguínea e na resposta inflamatória. A produção e a secreção de
adipocinas são reguladas dinamicamente de acordo com as condições nutricionais. As principais adipocinas
estão descritas abaixo

Leptina:
- Atua no controle do apetite e do metabolismo energético. Seus níveis circulantes aumentam após alimentação
e diminuem no jejum
- Reduz o acúmulo de gordura por inibir a lipogênese e estimular a lipólise (aumenta a β-oxidação de lipídeos)
- Diminui a secreção de insulina
- Estimula a atividade física, a produção de calor e o gasto de energia
- Tem ação pró-inflamatória
Adiponectina:
- Aumenta a β-oxidação de lipídeos
- Aumenta a sensibilidade à insulina
- É antiaterogênica (inibe a adesão de macrófagos ao endotélio e a ativação deles; reduz a proliferação de
células musculares na íntima)
- Tem ação anti-inflamatória
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- Reduz a liberação hepática de glicose

TNF
- Reduz a síntese de adiponectina
- Induz a produção de citocinas inflamatórias (IL-6, MCP-1)
- Tem atividade aterogênica (aumenta a expressão de moléculas de adesão ao endotélio)
- Promove resistência à insulina, por diminuir a ativação do substrato do receptor de insulina (IRS), inibir a
lipase lipoproteica e mobilizar ácidos graxos do tecido adiposo
- Aumenta a liberação de ácidos graxos no sangue
IL-6
- Tem ação pró-inflamatória (aumenta a síntese de citocinas pró-inflamatórias)
- Promove intolerância à glicose
- Aumenta a resistência à insulina por diminuir a ativação do substrato do receptor da insulina (IRS) e inibir a
lipase lipoprotéica
- Reduz a síntese hepática de glicogênio
Resistina
- Aumenta a resistência à insulina (em humanos, esse efeito não é comprovado)
- Parece ter ação pró-inflamatória
Proteína quimiotática para macrófagos (CCL-2)
- Aumenta a infiltração de macrófagos no tecido adiposo, promovendo estado pró-inflamatório
- Inibidor do ativador do plasminogênio1 (PAI-1). Inibe a fibrinólise
- Aumenta a coagulação sanguínea (aumenta o risco de trombose e embolia)
- Níveis elevados associam-se à síndrome metabólica e à aterosclerose
Angiotensinogênio
- É precursor da angiotensina II, a qual aumenta a pressão arterial
Proteína C reativa (PCR)
- É marcador de resposta inflamatória
- Níveis elevados associam-se a diabetes melitus do tipo 2 e doenças cardiovasculares

COMORBIDADES RELACIONADAS À OBESIDADE

O estado pró-inflamatório resultante da obesidade promove resistência à insulina, disfunção endotelial, a
hipertensão e dislipidemia, fatores que contribuem para o aparecimento do Diabetes mellitus 2, doença cardíaca
coronariana, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca congestiva. Muitos desses fatores são
relacionados à presença do inflamassoma, ativado pelo excesso de ácidos graxos circulantes.
Inflamasomas são complexos multiproteicos, que transformam as citocinas inativas pró-IL-1β e IL-18 nas suas
formas ativas, aumentando a inflamação crônica e alterando alguns processos metabólicos. A ativação do
inflamassoma envolve 3 importantes componentes: 1) receptores de padrões de reconhecimento, tais como
receptores toll-like (TLRs) e receptores NOD-like intracelulares (NLR); 2) a molécula adaptadora ASC (apoptose
associada speck-like protein contendo CARD); e 3) caspase-1. Vários inflamassomas foram identificados, sendo
o NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3) é o mais extensivamente estudado e relacionado
com a destruição das células β, DM2, obesidade e aterosclerose.
 O processo ocorre porque os TLRs são ativados por uma variedade de fatores dietéticos e sinais endógenos
produzidos pelas alterações metabólicas da obesidade. Um dos principais sinais são os ácidos graxos livres, que
podem se ligar ao dois TLR diferentes, o TLR2 e o TLR4. Outros estímulos inflamatórios, tais como ceramidas e
LDL oxidada, comuns na obesidade e DM2 podem, adicionalmente, se ligar e ativar TLR4.
A cascata de sinalização tanto de TLR2 como de TLR4 irá culminar na ativação do fator nuclear NF-B, que,
por sua vez leva à inibição da sinalização da insulina (pela fosforilação em serina no substrato 1 do receptor de
insulina ou IRS-1). Além disso, NFB; leva à transcrição de citocinas do pró-inflamatórias como TNF e IL-6 e à
transcrição das formas inativas das citocinas IL-1β e IL-18 (pró-IL-1β e pró-IL-18).
NLRP3 é também ativado por ácidos graxos de cadeia longa, ceramidas, LDL oxidada e hiperglicemia e outros
fatores ligados a estresse oxidativo. Após ativação, NLRP3 ser liga à molécula adaptadora ASC e à caspase 1,
formando um complexo multiproteico chamado de inflamasoma. O inflamassoma então é capaz de clivar as
citocinas inativas pro IL-1b e pró-IL-18, formado as citocinas inflamatórias IL-1b e IL-18. A amilina produzida nas
ilhotas pancreáticas é co-secretada com a insulina, forma uma estrutura de amiloide que se deposita no
interstício ilhota, induzindo o inflamassoma NLRP3.

Macrófagos ativados e adipócitos induzem expressão do inflamasoma no tecido adiposo. A deleção

experimental de NLRP3 leva à um ganho de peso mais lento, aumento da taxa metabólica, e melhora da
sensibilidade à insulina. Dados clínicos mostram que NLRP3 é altamente expresso em tecido adiposo visceral de
indivíduos obesos. Naqueles pacientes com DM2, mostram que naqueles que perderam peso, tanto a perda de
peso quanto a melhora à sensibilidade à insulina eram associadas à redução de IL1-b e NLRP3 no tecido
adiposo subcutâneo.
O risco de DM2 aumenta com o grau e a duração do excesso de peso ou obesidade, bem como com os níveis
crescentes de adiposidade visceral. A relação de obesidade e DM2 é progressiva e continua mesmo
considerando indivíduos com sobrepeso. Indivíduos com IMC entre 25 e 26,9 kg/m2 eram 2,3 vezes mais
propensos a desenvolver DM2 do que aqueles com IMC 23-24,9 kg/m2, enquanto aqueles com IMC ≥31 kg/m 2 o
risco aumentava 5,8 vezes. Em relação à adiposidade visceral, foi visto que adultos com obesidade abdominal e
IMC normal eram mais propensos a serem hipertensos do que aqueles sem obesidade visceral.
 11

A obesidade está associada não só a alterações metabólicas, mas também a condições como desordens
musculoesqueléticas, síndromes de hipoventilação (apneia do sono), litíase biliar e distúrbios do trato
gastrintestinal como como hérnia de hiato, doença do refluxo, e esôfago de Barrett. Além disso, há também
associação entre obesidade e câncer de mama, colo do útero, cólon, endométrio, esófago, rim, fígado, ovários,
próstata e reto. Nas mulheres, a obesidade está associada também à depressão, menorragia, amenorreia,
incontinência urinária de esforço, síndrome dos ovários policísticos, e infertilidade. Durante a gravidez, a
obesidade leva ao maior risco de complicações maternas e fetais.

TRATAMENTO:

O objetivo da perda de peso é reverter ou prevenir as complicações da obesidade. Tratamento feito meio de
metas:
1a meta: perda de 5-10% do peso atual em 6 meses
2a meta: atingir IMC <25 por meio de dieta que leve perda de 0,5 a 1kg de peso/semana
3a meta: manter a perda de peso, mesmo se a meta de peso não tenha sido atingida
Para isso o tratamento envolve várias abordagens simultaneamente: dieta, aumento das atividades físicas,
suporte psicológica.
O uso de medicamentos associado ao tratamento dietético-comportamental (chamado de mudança de estilo de
vida ou MEV) está indicado para obesos com complicações metabólicas ou com IMC > 35 kg/m2. Naqueles com
IMC > 35 kg/m2 e também com complicações metabólicas importantes pode-se também indicar a cirurgia
bariátrica. Nos obesos com IMC> 40kg/m2, independentemente da presença de complicações, há indicação de
cirurgia.

TRATAMENTO DIETÉTICO:
As dietas para perda de peso podem ser categorizadas de várias formas. Considerando a quantidade de
calorias oferecidas, calcula-se que indivíduos eutróficos necessitam de 25 a 50 kcal/kg/dia para manter o peso.
As dietas de baixa caloria: são aquelas que fornecem entre 10-20 kcal/kg/dia e as de muito baixa caloria
fornecem < 10 kcal/kg/dia.
Quando se considera o tipo de nutriente a ser alterado, as dietas são divididas basicamente em 3 tipos:
hipolipídicas, hiperproteicas e cetogênicas.
As dietas de baixa caloria são mais seguras e seguem as diretrizes de boa nutrição. Exigem pouco
conhecimento de nutrição por parte de quem prescreve. Em geral, usa-se lista de equivalentes calóricos ou
recomenda-se ingerir menos (30% menos, por exemplo) do habitual. Por serem seguras, podem ser feitas por
tempo indeterminado.
Já as dietas de muito baixa caloria exigem conhecimento mais profundo, acompanhamento frequente e por
equipe especializada. Podem ser chamadas de jejum modificado e muitas vezes fornecem < 800 kcal/dia. É
essencial que as necessidades de proteína sejam cumpridas, para reduzir a proteólise, perda de massa magra e
redução do metabolismo basal. Em geral essas dietas garantem ao menos 0.8 a 1g proteína/dia e o restante das
calorias devem vir de carboidratos. Vitaminas e minerais devem ser dadas como suplementos para assegurar o
bom funcionamento metabólico.
Em relação às alterações do nutriente, as principais características das dietas hipolipidicas, cetogênicas e
hiperproteicas são mostradas abaixo:

DIETA HIPOLIPIDICA:
▪ Redução de 500 a 1000 kcal/dia às custas de lipídeos
▪ Ricas em carboidratos, vitaminas e fibras
▪ Ingestão de proteína é mantida normal

DIETAS CETOGÊNICAS:
▪ Não há restrição de ingestão calórica
▪ Proteína: 110 a 220g de dia
▪ Carboidratos: 20-40g/dia (normal 250-300g)
▪ Lipídeos: ingestão livre (> de 70% kcal)

DIETAS HIPERPROTEICAS:
▪ Não há restrição de ingestão calórica
▪ Proteína > 30% (normal até 20%).
▪ Carboidratos < 40% (normal 45 a 55%)
▪ Lípides > 30% (normal < 35%)

DIETAS BASEADAS NO ÍNDICE (CARGA) GLICÊMICO:

▪ Variação da hipolipídicas
▪ Ingestão de carboidratos com índice/carga glicêmica baixa
▪ Proteínas e lipídeos ingeridos dentro do recomendado

Os prós e contras de dietas cetogênicas e hiperproteicas são mostrados abaixo

DIETAS CETOGÊNICAS DIETAS HIPERPROTEICAS

Pros Contra Pros Contra

Sem restrição calórica Pobre em vitaminas Necessidade de

 termogênese
suplementos de vitaminas

Reduz apetite Rica em Sacietogênica (reduz

Rica em colesterol/gordura
naturalmente colesterol/gordura apetite devido aos corpos
saturada
saturada cetônicos)

Menor liberação de Aumenta perda de liberação grelina

 perda de calcio urinário
insulina cálcio urinário (hormônio da fome)

Aumenta HDL Monótonas Diverge das

 HDL e  TG no sangue
recomendações

Perda maior e mais Diverge das  gasto na conversão de

Monótona
rápida recomendações proteína em glicose

Menor estímulo a  perda de massa magra

lipogênese (se Prot > 1,1g/kg peso)
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ATIVIDADE FISICA
A atividade é parte fundamental do tratamento da obesidade. Em mulheres que perderam peso
adequadamente, um dos fatores mais importantes para a manutenção da perda de peso é atividade física.
Caminhadas ou corridas leves por uma hora diária vão determinar perda considerável de gordura visceral em
homens, mesmo sem restrição calórica

Dentre os benefícios da atividade física pode-se citar:

•  Sensibilidade à insulina
•  Trigliceridemia
•  Pressão arterial
•  colesterol em HDL (independente do IMC)

O impacto do exercício na sensibilidade à insulina é evidente por 24 a 48 h após a atividade física e vai
progressivamente diminuindo em 3-5 dias. Assim, é necessário que a atividade seja mantida frequentemente
ara que os seus benefícios na resistência à insulina sejam vistos a longo prazo.

O tratamento medicamentoso, embora importante em certos grupos de indivíduos tem se tornado menos
frequente, uma vez que a maioria dos medicamentos estão relacionados a efeitos colaterais graves que, muitas
vezes, levam a um risco de morte maior do que a própria doença.

CIRURGIA BARIÁTRICA
Em grandes obesos, quando as complicações ligadas à obesidade colocam a vida em risco, uma alternativa ao
tratamento clínico convencional é a cirurgia bariátrica. Em relação à massa corpórea estão indicados aqueles
com IMC > 40, independentemente da presença de comorbidades; IMC entre 35 e 40 na presença de
comorbidades.
A magnitude da perda de peso depende do procedimento realizado. O sucesso do tratamento é definido como
a perda de, no mínimo, 50% do excesso de peso ou 50% do excesso de IMC mantido por pelo menos 5 anos.
Assim, em um indivíduo com IMC pré-cirúrgico de 40 kg/m2 (ou seja, com excesso de 15 kg/m2, considerando o
ideal de 25 kg/m2), o sucesso ocorre quando seu IMC chega a 32,5 kg/m2.
Além da perda do excesso de peso, a avaliação da melhora das comorbidades graves (diabetes, dislipidemias,
hipertensão arterial, apneia do sono etc.) e da qualidade de vida (independência nas atividades diárias, melhora
de dores osteoarticulares, capacidade de fazer atividades físicas, retorno ao trabalho etc.) são parâmetros que
devem ser considerados dentro do conceito de sucesso da cirurgia.
Os procedimentos cirúrgicos são divididos em três grupos: técnicas restritivas, mistas (restritivas e
disabsortivas) e puramente disabsortivas.
Os procedimentos puramente restritivos, como gastroplastia e bandagem gástrica, têm como objetivo apenas a
redução da ingestão alimentar pela restrição do volume gástrico; este passa de 700 mL em um indivíduo normal
para 50 mL no submetido ao procedimento. Embora a perda de peso seja modesta (20 a 40% do excesso de
peso), as alterações nutricionais no pós-operatório são infrequentes e de pouca gravidade.
O procedimento misto é representado pelo bypass gástrico em Y de Roux (RYGB), em que o jejuno distal é
seccionado, sendo sua extremidade distal anastomosada à bolsa gástrica (ramo de Roux ou alimentar); o lado
proximal da secção, chamado ramo biliopancreático, é formado pelo duodeno e jejuno proximal. Com isso, os
alimentos ingeridos passam pelo ramo alimentar, mas sem ter contato com as enzimas para sua digestão. Por
outro lado, o ramo biliopancreático recebe as secreções necessárias para a digestão e contém grande parte da
superfície absortiva. O ramo biliopancreático, que possui grande área absortiva e recebe as secreções
digestivas, é anastomosado 50 a 100 cm acima da válvula ileocecal, criando-se um ramo comum onde,
finalmente, os alimentos e as enzimas digestivas entram em contato. Com esse procedimento, a capacidade
gástrica fica reduzida como na gastroplastia; além disso, esse procedimento permite menor digestão e absorção
dos alimentos, causando perda satisfatória do excesso de peso (60 a 75%).

Os procedimentos disabsortivos usam técnicas semelhantes às utilizadas no procedimento misto, mas o ramo
comum é bem menor. Um exemplo é o bypass biliopancreático, que consiste em uma pequena restrição gástrica
associada a um longo ramo biliopancreático, deixando o ramo comum com apenas 50 a 75 cm. Como
consequência, a digestão e a absorção dos alimentos são bastante reduzidas, podendo haver perda do excesso
de peso de até 75 a 80%. Um procedimento de tal magnitude acarreta grandes mudanças na digestão e
absorção dos alimentos, sendo esperadas inúmeras alterações nutricionais. As principais deficiências
nutricionais são decorrentes da retirada dos sítios de absorção desses nutrientes do transito alimentar após a
cirurgia.
 15

Trânsito alimentar após cirurgia bariátrica (derivação

gástrica em Y de Roux)
HCl
Fator intrínsico
Pepsina
Lipase gástrica
B12 pH baixo

Álcool
Ferro

Cálcio Digestão de
macronutriente
Secreções Biliares
e Pancreáticas Zn, Mg s
 DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus (DM) é a mais comum das doenças metabólicas graves e afeta centenas de milhares de
pessoas. É caracterizada pela falta relativa ou absoluta de insulina e consequente hiperglicemia.

REGULAÇÃO DOS COMBUSTÍVEIS CORPORAIS

O diabetes se assemelha ao estado de jejum. Com a razão insulina/glucagon baixa, o fígado começa a
produzir mais glicose, enquanto os demais órgãos utilizam ácido graxo e corpos cetônicos como combustível.
Com a redução de insulina, o uso de glicose cai bem abaixo do visto no jejum simples. Ao mesmo tempo, a
neoglicogênese aumenta. O fígado, bombardeado com ácidos graxos, produz grandes quantidades de VLDL
e acumula ácidos graxos na forma de gotículas de gordura. O efeito tóxico a longo prazo do diabetes é o
aumento de até 25% nos lipídeos hepáticos. Nos diabéticos, o fígado oxida estes lipídeos a corpos cetônicos.
O músculo, por sua vez, perde todo seu glicogênio e a proteína muscular é sacrificada para a produção de
glicose. Tanto o músculo cardíaco quanto o esquelético obtêm energia dos corpos cetônicos.
Os tecidos não dependentes de insulina respondem ao DM de maneira diferente: o uso da glicose aumenta
(principalmente na mucosa do jejuno, sistema nervoso periférico, córtex renal) e ocorre também acúmulo de
carboidratos. Este acúmulo é responsável por danos de tecidos, como o tecido renal. O aumento de até 50%
no glicogênio renal parece estar envolvido na gênese da disfunção renal do diabético. Em outros órgãos como
vasos da retina, nervos etc. pode ocorrer a ligação da glicose com proteínas (glicada), impedindo o
funcionamento normal destas proteínas.

CLASSIFICAÇÃO

Tipo 1 (DM1): Pessoas com diabetes do tipo 1 constituem aproximadamente 1O% dos dez milhões de
diabéticos nos Estados Unidos. A doença é caracterizada por uma deficiência absoluta de insulina causada
por um ataque autoimune às células do pâncreas. No diabetes tipo 1, as ilhotas de Langherans tornam-se
infiltradas com linfócitos T ativados, levando a uma condição denominada de insulite. Em um período de anos,
esse ataque autoimune leva à depleção gradual da população de células beta. Contudo, os sintomas
aparecem abruptamente quando 80 a 90% das células foram destruídas. Nesse ponto, o pâncreas falha em
responder adequadamente à ingestão de glicose, e a terapia com insulina é necessária para restaurar o
controle metabólico e prevenir a cetoacidose grave. Essa destruição requer um estímulo ambiental (como
uma infecção viral) e um determinante genético, o qual permite às células beta serem reconhecidas como
"estranhas". Se um deles desenvolve diabetes mellitus tipo 1, o outro gêmeo tem somente 30 a 50% de
chance de desenvolver a doença. No diabetes tipo 2 ao contrário, a influência genética é mais forte, e,
praticamente em todos os casos envolvendo gêmeos monozigóticos, a doença se desenvolve em ambos os
indivíduos.)

COMPARAÇÃO ENTRE O DIABETES TIPO 1 E O JEJUM

• Insulinemia: DM1 a insulina praticamente ausente; no jejum apenas baixa,
 17

• Glicemia: DM1 há hiperglicemia; no jejum a glicemia está normal ou baixa

• Hipertrigliceridemia: DM1: aumento da degradação hepática ácidos graxos (falta de insulina) vindos da
lipólise e dieta. No jejum ocorre apenas liberação dos adipócitos e relacionado à necessidade do
organismo.
• Cetoacidose: DM1 ocorre cetose intensa pela grande mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo e
cetogênese hepática. Jejum ocorre em menor grau e gravidade.

Tipo 2 (DM2): O diabetes tipo 2 é a forma mais comum da doença, atingindo aproximadamente 90% da
população diabética dos Estados Unidos. Caracteristicamente, o diabetes tipo 2 se desenvolve sem sintomas
óbvios. A doença é frequentemente detectada por exames de triagem de rotina. Entretanto, muitos indivíduos
com diabetes tipo 2 apresentam sintomas de poliúria e polidipsia de várias semanas de duração. A polifagia
pode estar presente, mas é menos comum. Os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam uma combinação
de resistência à insulina e disfunção das células beta, mas não necessitam insulina para manter a vida,
embora esta possa ser requerida para controlar a hiperglicemia em alguns pacientes. As alterações
metabólicas observadas no diabetes tipo 2 são mais brandas do que as descritas para a forma dependente de
insulina da doença, em parte porque a secreção da insulina no diabetes tipo 2 – embora inadequada - impede
a cetogênese excessiva e opõe-se ao desenvolvimento da cetoacidose diabética. O diagnóstico baseia-se
mais comumente na presença de hiperglicemia- isto é, uma concentração de glicose sanguínea maior que
126 mg/dl. A ocorrência da doença do tipo 2 é quase completamente determinada por fatores genéticos. Por
exemplo, quando a doença ocorre em gêmeos monozigóticos, ela se desenvolve em ambos os indivíduos em
praticamente todos os casos. A doença não envolve viroses ou anticorpos autoimunes anos sem ser
diagnosticada e são aqueles que mais frequentemente desenvolvem as complicações vasculares.

Teste de tolerância à glicose (TTG) ou glicemia em jejum alterados: são aqueles pacientes que têm
glicemia em jejum entre 100 e 126 mg/dl. O estado de tolerância alterada à glicose (teste após ingestão de
quantidades determinadas de glicose) e quando o resultado está entre 140 a 200 mg/dl.

Diabetes gestacional: É definido como qualquer grau de intolerância à glicose iniciado durante a gravidez.
A intolerância aos carboidratos, em variados graus de intensidade, diagnosticada pela primeira vez durante a
gestação, e que pode ou não persistir após o parto. Os principais fatores de risco são:
• Idade superior a 25 anos;
• obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual;
• deposição central excessiva de gordura corporal;
• história familiar de diabetes em parentes de 1º grau;
• baixa estatura (≤ 1,51cm);
• crescimento fetal excessivo, poliidrâmnio, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual;
• antecedentes obstétricos de morte fetal ou neonatal, de macrossomia ou de diabetes gestacional.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Uma glicemia de jejum > 126 mg/dl em duas diferentes ocasiões é diagnóstico de diabetes.
A Tabela 6.1 mostra os principais critérios diagnósticos baseados em diferentes testes.
 Diabetes Gestacional:
Recomenda-se o fazer a glicemia de jejum em todas as gestantes.
Se a glicemia for < 85 mg/dl é considerado sem risco.
Se a glicemia de jejum for > 100 mg/dl, repete o exame e caso continue acima de > 100 mg/dl definhe-se
diagnóstico de diabetes gestacional.
Se a glicemia for > 85 mg/dl repete- se a glicemia de jejum ou realiza o teste de tolerância. Nesse teste, a
gestante mede a glicemia no jejum e então ingere de 75g de glicose. Considera-se diabetes gestacional se,
após 1h, a glicemia for > 92 mg/dL ou após 2h glicemia > 180 mg/dL ou após 3h glicemia > 153 mg/dL
Glicação de proteínas: Glicação é o processo ligação entre ladeia laterais de proteínas e a glicose,
independentemente de uma enzima, sendo importante no desenvolvimento de várias das alterações crônicas
ligadas ao DM. Glicoproteínas no cristalino contribuem para o desenvolvimento de catarata. Glicação de
colágeno, laminina e outras proteínas da matriz gera alterações como auto agregação, ligações cruzadas ou
ligações com outras proteínas da matriz. Proteínas glicadas e lipoproteínas também podem ser reconhecidas
por receptores presentes em macrófagos, que estão intimamente envolvidos na formação de placas
arterioscleróticas.
A meia vida das proteínas de refletem a média da glicose no período que elas estavam circulando. Como a
meia vida da glicoalbumina é curta, ela consegue refletir o controle da glicemia pelo tratamento de um período
de tempo mais curto (2 semanas) que a glicohemoglobina (1 mês). Por isso, a hemoglobina glicada e a
albumina glicada são utilizadas para controle da doença.

COMPLICAÇÕES

As complicações de curto prazo

Hiperglicemia e cetoacidose. Níveis elevados de glicose e cetonas no sangue são as características do
diabetes mellitus não-tratado. A hiperglicemia é causada por um aumento na produção de glicose hepática,
juntamente com uma diminuição na sua utilização periférica, devida à incapacidade das células musculares e
das adiposas de captarem glicose. A cetose resulta de uma mobilização aumentada de ácidos graxos do
tecido adiposo, combinada com uma síntese hepática acelerada de 3-hidroxibutirato e acetoacetato. A
cetoacidose diabética ocorre em 25 a 40% dos casos com diagnóstico recente de diabetes tipo 1 e pode
ocorrer novamente se o paciente adoece (mais comumente com uma infecção) ou não se submete à terapia.
 19

A cetoacidose é tratada pela reposição de fluidos e eletrólitos, seguindo-se a administração de doses baixas
de insulina, para corrigir gradualmente a hiperglicemia sem causar hipoglicemia.

As complicações a longo prazo

Produção de sorbitol O efeito da hiperglicemia no metabolismo do sorbitol. Como a insulina não é
necessária para a entrada de glicose nas células listadas no parágrafo anterior, grandes quantidades de
glicose podem entrar nessas células em períodos de hiperglicemia, como por exemplo no diabetes não-
controlado. Concentrações elevadas de glicose intracelular e um suprimento adequado de NADPH fazem com
que a aldose redutase produza um aumento significativo na quantidade de sorbitol que não consegue
atravessar de forma eficiente as membranas celulares e, portanto, permanece preso dentro da célula. Isso é
exacerbado quando a sorbitol-desidrogenase é deficiente ou ausente, como por exemplo na retina, no
cristalino, nos rins e nas células nervosas. Com o resultado, o sorbitol acumula nessas células, gerando
efeitos osmóticas fortes e, assim, as células incham como resultado da retenção de água. Algumas das
alterações patológicas associadas ao diabetes podem ser, parcialmente, atribuídas a esse fenômeno,
incluindo a formação de catarata, a neuropatia periférica e os problemas vasculares que levem à nefropatia e
à retinopatia.
As complicações oftalmológicas incluem a retinopatia diabética, que altera a retina (micro aneurismas,
hemorragias retinais, neovascularização) ou se estendem além da retina, causando alterações visuais que,
muitas vezes, levam à perda da visão. A retinopatia pode ser seguida pela catarata. Muitas vezes, ocorre a
perda de visão em ambos os olhos. Mais de 80% dos diabéticos têm alguma forma de retinopatia após 15
anos do diagnóstico da doença. Assim, todo paciente diabético deve fazer exames oculares detalhados
anualmente para prevenir a cegueira.

A neuropatia diabética é bastante variada e pode levar à dor na região de nervos periféricos, deficiência
sensorial (não sente uma lesão/ferida no corpo) ou motora (fraqueza e atrofia muscular). Alterações
autonômicas também podem ocorrer, levando à hipotensão postural (paciente sente tonto senta-se ou
levanta-se rapidamente), bexiga neurogênica (retenção urinária seguida de infecção), incontinência urinária
ou fecal, constipação intestinal (perda do peristaltismo), esofagite de refluxo etc. A atividade sexual também
pode ser afetada pela neuropatia autonômica, levando à impotência.

A nefropatia diabética é extremamente comum e afetará de 30% a 40% dos DM1 e pelo menos 5% a 20%
dos DM2. Assim, grande parte de diabéticos entrará em diálise crônica como resultado da nefropatia. As
primeiras mudanças renais são a excreção aumentada de albumina e o aumento da taxa de filtração
glomerular. Porém, estas alterações ainda se mantêm dentro dos parâmetros de normalidade (excreção de
albumina na urina é cerca de 30mg/dia e filtração glomerular de 120 ml/min). Depois de alguns anos, aparece
a microalbuminúrica (30 a 300mg/24h), que é a presença de albumina na urina. Este achado significa que o
paciente já tem a nefropatia instalada. Subsequentemente ocorre a macroalbuminúria ou nefropatia patente
(excreção de albumina na urina >300 mg/24h).
A doença cardíaca coronariana, cerebrovascular ou periférica são as complicações macrovasculares
mais comuns. A dislipidemia com redução de HDLc e aumento de triglicérides é o quadro mais frequente. A
relação de DM e aterosclerose é tão forte que hoje DM é considerado um evento semelhante ao infarto no
que diz respeito às condutas de tratamento do paciente.
A hipertensão arterial também é muito comum e fator agravante do risco de lesões cardiovasculares.

TRATAMENTO NUTRICIONAL

Diabetes tipo 1: o plano de alimentação deve ser baseado na ingestão alimentar rotineira do paciente e
deve ser determinado e usado como base para o tratamento com insulina de acordo com os padrões de
alimentação e exercício. Os horários de alimentação devem ser seguidos à risca. Os pacientes devem comer
em uma freqüência que seja adequada para a dose e tempo de ação da insulina utilizada. Posteriormente, a
glicose sangüínea deve ser monitorada para ajustar a alimentação e insulinoterapia à glicemia. Naqueles que
fazem uso de múltiplas injeções diárias e insulina, os horários de alimentação e quantidade ingerida podem
ser mais flexíveis.
Contagem de carboidratos: A contagem de carboidrato é um tipo de tratamento onde os diabéticos
analisam a quantidade de carboidrato por refeição e usam a insulina necessária para a captaçào tecidual
deste carboidrato. A contagem de carboidrato é realizada em gramas e usualmente transformada em
escolhas de porções de alimentos. Uma porção de carboidrato em geral é definida por 10-15g de
carboidratos.
Gorduras e proteínas podem influenciar na absorção dos carboidratos e resultar na elevação tardia dos
níveis de glicemia. Esse conceito é especialmente importante para adolescentes que consomem lanches ricos
em gorduras. Da mesma forma, alimentos com alto índice glicêmico podem causar níveis de glicemia pós-
prandial elevados quando comparados aos alimentos com baixo índice glicêmico. Entretanto, isto parece
produzir apenas um modesto benefício no controle da hiperglicemia pós-prandial quando avaliado o consumo
individual de dietas com alto índice glicêmico. Esse ponto pode ser minimizado pelo monitoramento da
glicemia. Assim, os pacientes devem aprender a ajustar o tamanho de porção, nível de atividade física ou
insulina para manter o bom controle.
O controle intensivo e a contagem de carboidratos são associados ao ganho de peso, mas isso pode ser
devido também à falta de atenção a ingestão de proteínas e carboidratos
Indice Glicêmico (IG) e Carga Glicêmica (CG):
O IG e CG são úteis para os DM tipo 2 pois especialemnte os obesos. Estudos realizados com indivíduos
obesos, portadores de diabetes e dislipidemia têm evidenciado possíveis efeitos fisiológicos e terapêuticos de
dietas de baixo IG.

Diabetes Mellitus Tipo 2: A educação alimentar é um dos pontos fundamentais no tratamento do DM2. O
objetivo geral da orientação nutricional é auxiliar o indivíduo a fazer mudanças em seus hábitos alimentares,
favorecendo o melhor controle metabólico.
O objetivo do tratamento é manter o peso adequado. Para tanto deve-se seguir as seguintes
recomendações:
• Perda 5-10kg (melhora glicemia, dislipidemia, pressão arterial)
• Restrição moderada de calorias com redução de lipídeos, especialmente saturados
• Aumento da atividade física.
• Ter em mente que a quantidade de carboidratos da dieta é mais importante que sua fonte
• Uso de alimentos integrais, frutas e vegetais devem ser reforçados na dieta
• Açucares adicionados (sacarose, frutose) não ultrapassar 10% kcal total

Os carboidratos deverão representar em torno de 45-60% do kcal totais da dieta enquanto que as proteínas
devem compor 15-20% das kcal totais (ou 1 a 1,5g/kg de peso). Não é recomendado o consumo de dietas
com alto teor proteico e baixo de carboidratos. Não há́ evidências suficientes para recomendar seu uso em
DM, mesmo que para redução de peso. Deve-se incluir fibras (14g para cada 1000 kcal) de preferência
solúveis.
As gorduras deverão representar de 20 a 35% do valor calórico total da dieta. A redução da gordura total
 21

abaixo de 15% do VET diminui HDLc e aumenta a glicemia, insulinemia e triglicérides. As gorduras saturadas
deverão correspondera menos de 10% do valor calórico total. Recomenda-se < 7% do valor calórico total
àqueles com LDLc acima de 100mg/dL. A ingestão de ácidos graxos saturados aumenta a quantidade de
ácidos graxos livres circulantes, o que induz resistência à insulina. O ácido palmítico (SAT) tem papel
importante nesse efeito pois reduz a transcrição da insulina e induz apoptose de células beta, piorando o DM.
O ácido oleico (MI) por sua vez, protege células beta, reduzindo o efeito pró-apoptótico do ácido palmítico por
mecanismos desconhecidos.
O aumento de LDLc oxidada mimetiza a ação da gordura saturada e HDLc, com efeito semelhante aos
monoinsaturados, melhora a função das células beta e a captação muscular de glicose.
Não é recomendável o uso habitual de bebidas alcoólicas. Contudo estas podem ser consumidas
moderadamente, desde que acompanhadas de algum alimento, já que o excesso de álcool pode produzir
hipoglicemia. A bebida alcoólica deverá ser evitada em pacientes com hipertrigliceridemia, obesos (devido ao
seu alto valor calórico) ou naqueles com mau controle metabólico.

DISLIPIDEMIAS E ATEROSCLEROSE

Os lipídeos, de natureza lipofílica, são transportados no sangue em lipoproteínas, que consistem da camada
externa que contém proteína (chamadas de apolipoproteína ou simplesmente apo) e lipídeos polares
(fosfolípides e colesterol não esterificado) que envolvem o centro hidrofóbico, mais interno de lipídeos neutros
(triglicerídeos, ésteres de colesterol e vitaminas lipossolúveis)
As apoproteínas exercem várias funções fisiológicas, além de simplesmente solubilizar os lipídeos circulantes:
agem como cofatores de enzimas ou ligantes de receptores na superfície celular.
Após a digestão e absorção, os lipídeos da dieta são transportados na linfa como partículas de quilomícrons
(QM). Os QM possuem apo B-48 e E como principais apoproteínas. Eles penetram inicialmente pelo ducto
torácico para depois alcançar a circulação sistêmica. Nos capilares dos tecidos adiposo e muscular, dentro de
poucas horas após a alimentação, os QM sofrem a hidrólise de suas triglicérides pela ação da enzima lipase
lipoprotéica, utilizando como cofator a apo CII. Após esta ação da lipase, os quilomícrons são chamados
quilomícrons remanescentes (QMr), os quais são rapidamente retirados da circulação pelo fígado, por meio da
interação entre a apo E os receptores de apo E nas membranas dos hepatócitos.

Transporte de lipídeos no sangue: o metabolismo de lipoproteínas será resumidamente descrito a seguir.

 A lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é uma partícula rica em triglicérides e outros lipídeos derivada
do fígado e, além de outras apoproteínas, apresenta apo B-100 e apo E em sua constituição. Eles são reunidos
no fígado às moléculas de apoB100. A lipidação (aglomeração de lipídeos em torna do apo B) é facilitada pela
proteína microssomal de transferência de triglicerídeo (MTP). Da mesma forma que os quilomícrons, a VLDL
perde suas triglicérides por ação da lipase lipoprotéica auxiliada pelo apo CII, originando um remanescente mais
denso chamado lipoproteína, de densidade intermediária (IDL). Na VLDL, as conformações da apoB100 e do apo
E não permitem ligação ao receptor apoB/E., entretanto, nas partículas remanescentes, a apoE assume uma
conformação que permite tal ligação
A IDL contém quantidades iguais de colesterol e triglicérides, e as principais apoproteínas presentes são apo B-
100 e apo E. Esta partícula tem dois destinos: é captada pelo fígado pela interação das apoproteínas com
receptores E (receptor de remanescentes) ou B/E (receptor LDL) de hepatócitos ou sofre catabolismo adicional
(perda de lipídeos e apoproteínas) e se transforma em LDL.
A LDL é a principal transportadora de colesterol na circulação. Transporta colesterol para os tecidos extra-
hepáticos, cujas membranas apresentam os receptores LDL que reconhecem a apo B-100, única proteína
presente na partícula de LDL.
 23

Receptores de lipoproteína. O receptor apoB/E, também conhecido como receptor de LDL, medeia a captação celular de
partículas intactas de LDL. O receptor scavenger internaliza a LDL quimicamente modificada (p. ex., oxidada). Ambos os
tipos do receptor atravessam as membranas celulares. A expressão do receptor de LDL é regulada pela concentração
intracelular de colesterol, enquanto o receptor scavenger permanece não regulado. O receptor scavenger tipo A, ilustrado
aqui, está presente em macrófagos e tem uma estrutura tipo colágeno. O receptor scavenger tipo B1 participa no metabolismo
da HDL

A HDL é uma lipoproteína que apresenta apo A-I como principal apoproteína, mas também possuem apo E, CII
em sua concha externa. Estão envolvidas no transporte reverso de colesterol, o único processo pelo qual o
colesterol livre dos tecidos periféricos é transportado para o fígado para metabolismo ou excreção. As HDL são
formadas como partículas discoides, pobres em lipídeos (pré-β HDL) que contêm principalmente apoAI; São
sintetizadas no fígado e intestinos ou elas são parcialmente construídas a partir do excesso de concha externa
perdida da VLDL durante sua hidrólise pela LPL. Estas HDL nascentes retiram o colesterol das células através
da ação de uma proteína de membrana conhecida como transportador A1 cassete ligante de ATP (ABCA1). O
ABCA1 usa ATP como fonte de energia e é o controlador limitante da taxa de efluxo do colesterol livre para
apoAI (apo de HDL). Outro transportador cassete ligante de ATP, ABCG1, transfere colesterol das células para
partículas de HDL maduras.
Neste processo, o colesterol é esterificado por ação da LCAT (lecitina colesterol acil transferase) tendo a apo
A-I como cofator e lecitina (fosfatidilcolina) como doador de grupo acil (ácido graxo) para a reação. O potencial
protetor de HDL na aterosclerose vem do fato desta lipoproteína ser capaz de retirar o excesso de colesterol
livre, não só de membranas celulares como do próprio subendotélio (na placa aterosclerótica).
Finalmente, as Lp (a), que são partículas de LDL, às quais uma glicoproteína de alto peso molecular
denominada apo (a) está ligada através de ponte dissulfeto. As concentrações séricas de Lp (a) são hereditárias
e são menos afetadas por fatores ambientais do que as outras lipoproteínas. Altas concentrações de Lp (a) têm
sido associadas com elevado risco de doença cardiovascular, possivelmente por causa da homologia do apo (a)
com o plasminogênio. Por sua similaridade a esta proteína fibrinolítica, a apo (a) liga-se à rede de fibrina na luz
arterial, sem, contudo, degradá-la, impedindo, assim, a destruição do trombo na área da lesão aterosclerótica,
aumentando o risco de obstrução e isquemia.

ATEROSCLEROSE
 A aterosclerose é uma alteração inflamatória de artérias de médio e grande calibres, na qual ocorre
espessamento da camada íntima com a perda da elasticidade e posterior calcificação. Postulada como resposta
à injúria endotelial vascular, a aterosclerose consiste de lesões focais da camada íntima arterial, caracterizadas
pela deposição de colesterol, fibrose e inflamação. Um estado pró-trombótico também faz parte do quadro.
Embora qualquer artéria possa ser afetada, o sítio de maior significância clínica da doença são a aorta e as
artérias coronárias, tendo como principais consequências o infarto do miocárdio, a isquemia cerebral e o
aneurisma aórtico.
A injúria vascular pode resultar da interação de várias forças, incluindo anormalidades metabólicas e
nutricionais, tais como hiperlipidemias, forças mecânicas associadas com hipertensão arterial, toxinas exógenas
como aquelas encontradas no tabaco, proteínas anormalmente glicadas associadas com o diabetes mellitus,
lipídeos ou proteínas modificadas oxidativamente e, possivelmente, infecções virais.
A modificação oxidativa das moléculas lipídicas inclui a degradação de ácidos graxos poli-insaturados e a
geração de intermediários reativos de oxigênio. A molécula de colesterol também sofre oxidação e a apo B-100
sofre degradação. Estas modificações levam à perda de reconhecimento destas lipoproteínas pelo receptor de
LDL, sendo agora reconhecida pelos receptores scavengers (SR) de macrófagos e de células musculares lisas.
Esses receptores são expressos na presença de altos níveis de colesterol intracelular, resultando na formação
de células espumosas (células gordurosas), que é característica da placa inicial. A Figura abaixo mostras como
ocorre o início da formação de placa aterosclerótica a partir de LDL oxidada.

Estágios de desenvolvimento da aterosclerose

As estrias gordurosas, lesões mais precoces da aterosclerose, são encontradas em necropsias desde idades
tão precoces como 1 ano. Os achados histológicos são macrófagos abarrotados de gorduras no subendotélio
que formam estrias amareladas ao longo da parede arterial, resultado do acúmulo de células espumosas. Estas
células são acompanhadas por um número variável de linfócitos T e células musculares lisas. Estas últimas
também podem acumular lipídeos, tornando-se células gordurosas. O processo de aterosclerose começa como
uma forma especializada de inflamação, presumivelmente em resposta à injúria do endotélio. Estas lesões não
são obstrutivas e podem ou não progredir para lesões avançadas.
As lesões intermediárias são placas fibrogordurosas que contêm os mesmos elementos celulares da lesão
precoce. Entretanto, a proporção relativa de macrófagos carregados de lipídeos, células T e células musculares
lisas pode variar. Geralmente, a lesão fibrogordurosa alcança uma aparência mais complexa, consistindo de
camadas alternadas de células espumosas e células musculares lisas com uma grande quantidade de tecido
conjuntivo.
A placa fibrosa ou placa avançada ou lesão complicada possui uma superfície coberta por uma capa de
espessura variada, consistindo de várias camadas de células musculares lisas cercadas por uma matriz densa
de tecido conjuntivo que contém colágeno, fibras elásticas e proteoglicanas. As células musculares lisas que
compõem esta lesão tomam uma característica plana. O centro do material necrótico consiste de debris
celulares, cristais de colesterol e células espumosas. Calcificações são encontradas próximo ao centro necrótico.
A capa fibrosa é mais delgada nas regiões laterais e margens da lesão, sendo estes locais mais susceptíveis ao
rompimento e posterior formação de trombos, precipitando a obstrução e a isquemia. A Figura 4 ilustra as fases
de desenvolvimento da lesão aterosclerótica

A
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Figura: A) - Aterogênese: o processo. A aterogênese é dirigida por sinais mediados por citocinas e fatores de crescimento gerados pelas células
endoteliais, macrófagos, linfócitos T e células musculares lisas vasculares (VSMC). Existem múltiplas vias de ativação: por e xemplo, a expressão de
MCP-1 e VCAM-1 podem ser estimuladas por sinais gerados pelos macrófagos assim como pela LDL oxidada. A VSMC pode ser estimulada pelas
células endoteliais disfuncionais, por macrófagos e pelos linfócitos T (note também a ativação autócrina). Note que um hormôn io, angiotensina II,
também participa nestes processos. MCP-1, proteína 1 quimioatraente para monócito; VCAM-1, molécula 1 de adesão celular vascular; ICAM-1,
molécula 1 de adesão celular intercelular; TNF-β, fator de necrose tumoral β; TNF-α, fator de necrose tumoral α; IFN-γ, interferon-γ; NO, óxido nítrico;
PDGF, fator de crescimento derivado de plaqueta; bFGF, fator básico de crescimento de fibroblasto; IGF-1, fator 1 de crescimento tipo insulina; EGF,
fator de crescimento epidermal; TGF-β, fator de crescimento transformante β; IL-1, interleucina-1. B) - Aterogênese: o papel dos fatores de crescimento
e das citocinas. A aterogênese envolve disfunção endotelial, deposição de lipídios na Íntima arterial, reação inflamatória e a migração e proliferação de
células musculares lisas vasculares. Note o papel dos lipídios oxidados na formação das células sobrecarregadas de lipídios e o centro lipídico da
placa aterosclerótica.
 Poucos são os sinais visíveis ao exame físico. Em geral ocorrem na pele, tendões ou vísceras e não estão
presentes em todos os pacientes. Estes sinais correlacionam apenas com as causas genéticas, dislipidemias
mais moderadas a leves não apresentam, como regra, os sinais descritos abaixo
Os xantomas são lesões cutâneas decorrentes da deposição lipídica na pele. São semelhantes aos ateromas
que ocorrem na parede arterial: o excesso de lipoproteínas extravasa por micro lesões relacionadas com áreas
de grande atrito ou tensão como bainhas de tendões, dobras cutâneas, cotovelos, joelhos, dorso das mãos,
pálpebras etc. As células fagocíticas da região então fagocitam as LDL e se tornam células semelhantes às
células gordurosas. Nem sempre os xantomas são sinais de dislipidemias, podendo aparecer em pacientes
normolipêmicos por alterações cutâneas locais. Além dos xantomas, pode-se notar, ao exame, o arco corneano
ao redor da íris e a hiperlipemia retinal, pelo exame de fundo de olho.

Estratificação do Risco e Medidas Terapêuticas

A principal consequência da hipercolesterolemia é a aterosclerose, que leva à doença cardiovascular
isquêmica, mais precisamente ao infarto agudo do miocárdio. Assim, a redução dos lipídeos plasmáticos visa
reduzir a morbidade e mortalidade das doenças isquêmicas consequentes a este distúrbio. As
hipertrigliceridemias são associadas, principalmente, a episódios de pancreatite, sendo também envolvida no
risco de doença cardiovascular. Independente destes fatores, a hipertrigliceridemia ocorre, na maioria das vezes,
associada a outros fatores de risco importantes, como HDLc baixo, diabetes mellitus e hipertensão arterial.
Diagnóstico de dislipidemias: após a obtenção de um perfil lipídico confiável, os valores devem ser
comparados àqueles de referência aceitos internacionalmente para crianças e adolescentes e adultos. Estes
valores são vistos nas Tabela 5.1 Os valores de Lp (a) são considerados indicadores de risco quando são
maiores que 30mg/dl. Os níveis de triglicérides devem ser analisados em conjunto com do de LDL -c e HDLc.
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Os fatores risco (FR) definidos como principais para aterosclerose. Esses indubitavelmente quando presentes
aumentam o risco de aterosclerose. Esses fatores são:
1- hipertensão arterial,
2- tabagismo,
3- dislipidemia,
4- idade (homens acima de 45 anos e mulheres acima de 55 anos)
 5- história familiar entre parentes de primeiro grau (homens e mulheres que apresentaram evento
aterosclerótico ou morte subida antes dos 55 anos e 65 anos, respectivamente). E
Existem os chamados fatores de risco ligados aos hábitos de vida como presença de síndrome metabólica,
obesidade, sedentarismo ou dieta aterogênica (principalmente rica em gordura saturada), mas não são definidos
como principais. Esses fatores estão relacionados ao aumento dos fatores de risco principais.
Como conduta básica na prevenção primária, deve-se obter o perfil lipídico (colesterol total, LDLc, HDLc e
triglicérides) de todo adulto acima de 20 anos a cada 5 anos. Caso não seja possível, dosar apenas colesterol
total e HDLc. A partir da subtração do valor de HDLc do valor do colesterol total obtém-se o valor da fração não
HDL. Esta fração deve ser usada quando o LDL não pode ser obtido diretamente ou através de cálculos (como
em casos de trIgliceridemia acima de 500 mg/dL).
Uma forma alternativa e prática de conduta considerando os fatores de risco é utilizar uma pontuação relativa
aos fatores de risco principais e colocar metas de LDL colesterol.
As principais medidas para reduzir o colesterol LDL são a redução do peso, da ingestão de gordura saturada.
Em adição, a perda de peso melhora outros fatores de risco, como o diabetes e a hipertensão arterial, além de
aumentar o HDLc. A redução do sal também reduz a hipertensão em alguns pacientes. A ingestão de
quantidades suplementares de antioxidantes e de frutas e vegetais pode também reduzir o risco, embora não
exista consenso neste ponto. A atividade física, além de aumentar o HDLc, melhora a circulação cardíaca,
reduzindo o risco de isquemia.

TERAPIA DIETÉTICA: Lipídios: Gorduras saturadas da dieta influenciam diferentemente os níveis de

colesterol no sangue. Em relação ao colesterol, existem dois tipos de indivíduos: os hiporresponsivos, que não
aumentam significativamente o colesterol plasmático com maior ingestão de colesterol (a absorção intestinal é
limitada), e os hiperresponsivos, os quais apresentam alterações acentuadas no colesterol quando a ingestão
deste é aumentada.

A influência das gorduras saturadas, no entanto, é bem maior. O excesso delas no fígado (advinda do excesso
da ingestão calórica alimentar) é o principal desencadeador da liberação de VLDL no plasma, que resulta em
aumento de LDL. Embora em menor intensidade, gorduras saturadas também aumentam HDL circulante. Assim,
quando as gorduras saturadas são substituídas por carboidratos, ocorre redução não só de LDL como também
de HDL.
As poli-insaturadas e monoinsaturadas também exercem efeitos distintos na colesterolemia. Quando as
gorduras saturadas da dieta são substituídas pelas poli-insaturadas, há queda tanto de LDL como de HDL.
Ácidos graxos -3, presentes em óleos de peixes de água fria (como o salmão), são poli-insaturados e
apresentam vantagens adicionais em relação aos poli-insaturados da família -6 (óleos vegetais, como soja).
Especificamente, o ácido eicosapentaenoico (EPA, -3) e docosaexaenoico (DHA, -3) têm ação antiagregante
plaquetária e anti-inflamatória, reduzindo a tendência à inflamação e à formação de trombos, ambos importantes
na gênese da aterosclerose. Adicionalmente, ácidos graxos -3 reduzem os níveis de triglicerídeos plasmáticos
em até 84%, estes últimos associado ao risco para aterosclerose e pancreatite.
Os ácidos graxos monoinsaturados da família -9 (como o ácido oleico, presente no azeite de oliva) exercem o
melhor efeito entre os ácidos graxos: reduzem a fração LDL e aumentam a fração HDL. Por essa razão,
recomenda-se que cerca de 20% das calorias da dieta venham de gorduras monoinsaturadas.
Ácidos graxos trans (como a gordura vegetal hidrogenada), produzidos pela hidrogenação de óleos sob
pressão, causam o pior perfil lipídico dentre todas as gorduras ingeridas, por aumentarem a fração LDL e
diminuírem a fração HDL. Por esse motivo, tais gorduras devem ser excluídas da dieta.

Carboidratos
Aumento na ingestão de carboidratos à custa de redução na de gorduras reduz os níveis HDL; excesso de
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carboidratos simples está implicado no aumento de triglicerídeos plasmáticos. Por outro lado, ingestão de
carboidratos complexos e integrais traz a vantagem de aumentar o aporte de fibras e seus benefícios no controle
da colesterolemia. Porém, a medida mais importante é manter a ingestão calórica total adequada para o peso e a
atividade do indivíduo, já que todo excesso de energia, independentemente da fonte, é convertido no fígado em
ácidos graxos saturados.

Aumentar o teor de fibras solúveis alimentares: fibras solúveis reduzem o colesterol total e LDLc. A quantidade
necessária é dependente do tipo da fibra, sendo o efeito obtido com cerca de 15 g/dia fibra solúvel. A redução de
LDLc é, em média, de 5-10%. Fibras insolúveis, como celulose e lignina, não afetam a colesterolemia.
Suplementar esteroides vegetais Esteroides vegetais são benéficos no tratamento de dislipidemias, já que
reduzem a colesterolemia em cerca de 15%. Como a concentração de esteroides vegetais preconizada para o
tratamento (2-3 g/dia) é cerca de 10 a 20 vezes maior do que a do colesterol na luz intestinal (200mg/dia), ocorre
descolamento do colesterol das micelas mistas em favor dos esteroides vegetais, reduzindo a disponibilidade do
colesterol para absorção e aumentando sua excreção fecal. A absorção dos esteroides vegetais, por sua vez, é
modesta (cerca de 2% da quantidade ingerida), sendo a maioria excretada juntamente com o colesterol. Além
disso, os esteroides absorvidos são excretados na bile, não causando alterações nas lipoproteínas.

Álcool: Bebidas alcoólicas podem afetar os triglicerídeos e HDL plasmáticos, dependendo os efeitos da dose
ingerida. Doses moderadas (1-2 doses/dia) são capazes de aumentar o colesterol em HDL, além de, no caso do
vinho tinto, de fornecer quantidades adicionais de antioxidantes potencialmente benéficos contra a aterosclerose.
Entretanto, doses maiores de álcool elevam os triglicerídeos plasmáticos e podem causar pancreatite. Por causa
disso e devido ao grande risco de alcoolismo, a indicação da ingestão de álcool deve ser vista com muita
cautela.

ATIVIDADE FÍSICA: A atividade física regular constitui medida auxiliar para o controle das dislipidemias e
tratamento da doença arterial coronária. A prática de exercícios físicos aeróbios promove redução dos níveis
plasmáticos de TG, aumento dos níveis de HDL-C, porém sem alterações significativas sobre as concentrações
de LDL-C. Indivíduos com disfunção ventricular, em recuperação de eventos cardiovasculares ou cirurgias, ou
mesmo aqueles que apresentem sinais e sintomas com baixas ou moderadas cargas de esforço, devem
ingressar em programas de reabilitação cardiovascular supervisionado, de preferência em equipe multidisciplinar.
Cessação do Tabagismo: A cessação do tabagismo constitui medida fundamental e prioritária na prevenção
primária e secundária da aterosclerose. Entre os métodos de suporte à cessação, os mais efetivos são:
abordagem cognitivo-comportamental (motivação, estímulo e acompanhamento) e farmacoterapia (nicotínica e
não-nicotínica). A terapia de reposição de nicotina (TRN) está disponível, no nosso meio, nas formas de adesivos
de liberação transdérmica e goma de mascar. A TRN aumenta significativamente as taxas de cessação do fumo,
mas deve ser utilizada com cautela em pacientes com doença cardiovascular que possa ser exacerbada pelo
aumento da atividade simpática induzida pelo fármaco. Os medicamentos não nicotínicos que ajudam na
cessação são bupropiona, nortriptilina, principalmente.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO: O uso de medicamentos não exclui o tratamento pelas mudanças de

estilo de vida. Ao contrário, ele apenas adiciona mais uma forma terapêutica às mudanças em estilo de vida já
implantadas. Hoje existem várias drogas para a redução de LDLc, sendo as estatinas (ou inibidores da HMG
CoA redutase) as de primeira escolha.
Estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutase: As estatinas são inibidores da HMG-CoA redutase, uma das
enzimas chave na síntese intracelular do colesterol. Sua inibição reduz o conteúdo intracelular de colesterol e,
como consequência, há aumento do número de receptores de LDL nos hepatócitos que então removem mais
VLDL, IDL e LDL da circulação para repor o colesterol intracelular. Estes medicamentos reduzem o LDL-C de
15% a 55% em adultos. As estatinas reduzem a mortalidade cardiovascular e a incidência de eventos isquêmicos
coronários agudos, necessidade de revascularização do miocárdio, AVC (grau de recomendação I e nível de
evidência A).
Ezetimibe: A ezetimibe é um inibidor de absorção do colesterol que atua na borda em escova das células
intestinais inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol (NCP1-L1). Usada isoladamente, reduz cerca
de 20% o LDLc.
Resinas de troca (colestiramina): São fármacos que reduzem a absorção intestinal de sais biliares. Com a
redução da absorção, reduz-se o colesterol intracelular no hepatócito e, por este motivo, aumenta-se o número
de receptores de LDL (e a síntese de colesterol, como efeito menos desejado). O efeito sobre a colesterolemia é
variável, reduzindo em média 20% dos valores basais de LDL-C.
Ácido nicotínico: Reduz o LDL-C em 5% a 25%, aumenta o HDL-C em 15 a 35% e diminui as triglicérides em
20 a 50%. O ácido nicotínico inibe a ação da lipase tecidual nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos
graxos livres para a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de TG pelos hepatócitos. A
niacina parece exercer os seus efeitos através da inibição da síntese de lipoproteínas e diminuindo a produção
de VLDL pelo fígado. Ela inibe a mobilização periférica de ácidos graxos livres, reduzindo assim a síntese
hepática de triglicerídeos e a secreção de VLDL. Ele também reduz a apo B100. O resultado líquido é uma
redução em partículas de VLDL secretada pelo fígado e, portanto, menos substrato para fazer partículas de LDL.
Aumenta a produção de apo A-I e HDL, assim, através de mecanismos que não são claras.
Ácidos graxos ômega 3: Os ácidos graxos omega-3 são derivados do óleo de peixes provenientes de águas
frias e profundas, que reduzem a síntese hepática dos TG. Os mais importantes são o eicosapentaenoico (EPA)
e o docosaexaenoico (DHA). Além de reduzirem LDL eles são anti inflamatórios e anticoagulantes.
Fibratos: São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os receptores nucleares
denominados "receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas" (PPAR-). Esse estímulo leva a
aumento da produção e ação da lipase lipoprotéica (LPL), responsável pela hidrólise intravascular dos TG dentre
outros efeitos. O estímulo do PPAR- pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo AI, e
consequentemente, de HDL. Reduzem os níveis de triglicérides de 30 a 60%. No entanto, a redução será mais
pronunciada quanto maior o valor basal da trigliceridemia. Aumentam o HDL-C de 7 a 11%. Os fibratos são
indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das medidas não farmacológicas.
Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL).
Inibidores da PCSK9: A PCSK9 é uma proteína que se liga aos receptores do LDL e assim induz sua
degradação celular. O resultado é a diminuição do número de receptores LDL e assim, da capacidade do fígado
em reduzir o LDL circulante. O alirocumabe é um anticorpo monoclonal humano que inibe a PCSK9 e, dessa
forma, os receptores LDL aumentam em numero e assim aumenta a captação celular da LDL, diminuindo os
seus níveis séricos, de maneira adicional às estatinas.