Fisiopatologia da

Diabetes mellitus
Tathi Malta
Fisiopatologia, Farmacologia e Química Farmacêutica III
Julho 2023
Conteúdo:

Aula 1 (2 horas)

Aula 2 (2 horas)

Aula 3 (2 horas)
Conteúdo:

Histórico

Conceito

Epidemiologia

Digestão e absorção de carboidratos

Resumo do metabolismo da glicose

Regulação hormonal - insulina

Diabetes em números
Diabetes em números
Diabetes em números
Estimativa de gasto anual
Diabetes em números
Impacto na saúde (fonte OMS):

● Em 2019, o diabetes foi a nona principal causa de morte, com uma estimativa de 1,5 milhão de mortes
causadas diretamente pelo diabetes

● O diabetes pode ser tratado e suas consequências evitadas ou retardadas com dieta, atividade física,
medicação e triagem regular e tratamento de complicações

● Entre 2000 e 2016, houve um aumento de 5% nas taxas de mortalidade prematura (ou seja, antes dos 70
anos) por diabetes (especialmente em países de renda média baixa)

● Por outro lado, a probabilidade de morrer das outras principais doenças não transmissíveis (doenças
cardiovasculares, câncer, doenças respiratórias crônicas) entre as idades de 30 e 70 anos diminuiu 18%
globalmente entre 2000 e 2016
Importantes descobertas genéticas para o DM

Ikle & Gloyn, Journal of Endocrinology, 2021

Evolução no manejo do paciente diabético
Principais marcos da história da diabetes:
Diabetes mellitus

DEFINIÇÃO:
Distúrbios do metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídeos, associados com uma
insuficiência absoluta ou relativa de insulina

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
● Poliúria (urina excessiva)
● Polidipsia (sede excessiva)
● Polifagia (fome excessiva)
● Rápida perda de peso
● Fadiga

ACHADOS:
➔ Hiperglicemia
➔ Glicosúria
➔ Cetonemia e cetonúria
Digestão e Absorção de carboidratos
Digestão de carboidratos
Absorção de glicose no intestino
Absorção de outros monossacarídeos
Reabsorção de glicose no rim
Transportadores de glicose
Metabolismo da glicose
Fontes alternativas de energia - lipídeos
Fontes alternativas de energia - aminoácidos
Regulação hormonal
Regulação hormonal do metabolismo da glicose
Regulação hormonal do metabolismo da glicose
Mecanismo de ação da insulina

Substrato do receptor de
insulina-1
Ação da insulina no fígado: favorece a captação de glicose e síntese de glicogênio

Aumento de insulina

GSK3: glicogênio sintase quinase

GSK3-P é inativa

Previne a fosforilação da Glicogênio sintase (GS)

GS-P é inativa

Favorece a síntese de glicogênio

Controle dos níveis de glicose

Haeusler, McGraw & Accili, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017
Ação da insulina no músculo esquelético [1]
Ação da insulina no músculo esquelético [2]

GLUT-4
Ação da insulina no tecido adiposo
Efeitos metabólicos da insulina

Haeusler, McGraw & Accili, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017
Recapitulando:
Efeitos ANABÓLICOS da insulina
Regulação temporal da sinalização da insulina
CAPTAÇÃO DA SÍNTESE DE SÍNTESE DE
GLICOSE GLICOGÊNIO LIPÍDEOS

Haeusler, McGraw & Accili, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017
Fisiopatologia da
Diabetes mellitus
Tathi Malta
Fisiopatologia, Farmacologia e Química Farmacêutica III
Julho 2023
Ação da insulina no fígado: favorece a captação de glicose e síntese de glicogênio

Haeusler, McGraw & Accili, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017
Glucagon - hormônio contrarregulador
Síntese de glucagon
Proglucagon:

Pró-hormômio convertase 1/2 (PC1 e PC2):

cliva a cadeia peptíca para formar
fragmentos com diferentes atividades
biológicas
Mecanismo de liberação de glucagon pelas células alfa
Mecanismo de ação do glucagon [Fígado]

Adenilato ciclase
Mecanismo de ação do glucagon [Fígado]
Mecanismo de ação do glucagon [Fígado]
Efeitos metabólicos do glucagon

Glicogenólise e Neoglicogênese

Aumento da disponibilidade de glicose no sangue

Fígado: Quebra de glicogênio (liberação de glicose)

B-oxidação e produção de ATP e corpos cetônicos
Quebra de proteínas, gerando precursores (cadeias
carbônicas para a produção de glicose)
Neoglicogênese

Tec Adiposo: quebra de TAG e liberação de ac graxos (lipase ativa)

Glucagon - efeitos metabólicos
Glucagon - efeitos metabólicos
Efeitos da insulina e glucagon

GLUCAGON
INSULINA
Síntese de glucagon
Regulação da liberação da insulina: glucagon-like 1 peptide (GLP-1)

- Hormônio com ação hipoglicemiante

- Secreção estimulada por nutrientes
- Ação insulinotrópica (pâncreas)
- Atividades são glicose-dependente
- Estratégia terapêutica para o
tratamento de DM2
Mecanismo de ação da GLP-1 nas células beta do pâncreas
Mecanismo de ação da GLP-1 nas células beta do pâncreas
Outros hormônios: Epinefrina
Mecanismo de ação da epinefrina
Outros hormônios: Epinefrina

Aumentar a disponibilidade de glicose

Outros hormônios:

Hormônio do crescimento:
● Estimula a gliconeogênese
● Aumenta a lipólise
● Antagoniza os efeitos da insulina
Cortisol:
● Estimula a gliconeogênese
● Aumenta a lipólise
● Aumenta a proteólise
Tiroxina:
● Estimula a glicogenólise
● Aumenta a velocidade de esvaziamento gástrico
e absorção intestinal da glicose
Somatostatina:
● Inibe a liberação do hormônio de crescimento
● Modula a liberação de insulina e glucagon
Fisiopatologia da
Diabetes mellitus
Epidemiologia

● Estudos baseados em gêmeos idênticos e filhos de diabéticos mostraram uma

complexa interação entre fatores ambientais e genéticos
● Quando um gêmeo tem DM1, apenas 50% das vezes o outro irmão é
acometido
● Quando um gêmeo tem DM2, próximo a 100% das vezes o outro irmão é
acometido
● Pais com DM1: transmissão para os filhos numa frequência de 6-10%
● Filhos em que ambos os pais são diabéticos são mais propensos a desenvolver
diabetes do que filhos em que apenas um dos pais é diabético
● A herança genética é mais importante no desenvolvimento do tipo 2 do que no
tipo 1
Antígeno Leucocitário Humano (HLA)

● A susceptibilidade herdada do DM1, é apoiada por estudos que associam a

produção de HLA que ocorre na doença
● Os locus do HLA classe II com susceptibilidade a DM1 são: DP, DQ, e DR
● HLAs DR3 e DR4 ocorrem em 90% dos diabéticos tipo 1
● A susceptibilidade é maior quando a DR4 for produzida simultaneamente com
a produzida no locus DQ, que possui freqüência de 35,6% no tipo 1 e 10,1% no
tipo 2
Critérios diagnósticos para o diabetes
Classificação do Diabetes Mellitus

● Diabetes Mellitus 1 (DM1)

● Diabetes Mellitus 2 (DM2)
● Diabetes Gestacional
● Diabetes de outras causas (ex. MODY)
Diabetes Mellitus 1
Progressão da Diabetes mellitus tipo 1

Auto anticorpos:
anti-insulina
anti-GAD
anti-ZNT8
Autoanticorpos relacionados ao DM1
Diabetes Mellitus 2
Prevalência de DM2 em 2000 e projeção para 2030
Prevalência de DM2 aumenta com a idade
Obesidade e tecido adiposo
Tecido adiposo e inflamação
Lipólise no tecido adiposo

- Sinalização por insulina não funciona

- Ativação dos receptores de glucagon e
catecolaminas
- Ativação de proteína quinase A (PKA)
- Ativação da Lipase hormônio sensível
(HSL) e Perilipina (PLIN1), via fosforlição
pela PKA
- HSL: hidrólise de TAG
- PLIN1: fragmentação da gota de
gordura
- Lipólise
Lipólise no tecido adiposo

GC e epinefrina:

↑ lipólise

Mobilização de ácidos graxos

do tecido adiposo
Relação entre obesidade e resistência à insulina

- Deposição ectópica de
gordura no fígado e músculo

- disfunção mitocondrial

- aumento de ROS

- Interferência na transdução
de sinal da insulina
Relação entre obesidade e resistência à insulina no músculo esquelético

- ácidos graxos chegam no

músculo

- B-oxidação para produção de

energia

- disfunção mitocondrial

- formação de DAG e depósito

de gotículas de gordura na
forma de TAG

- desregulação da fosforilação
do IRS

- resistência à insulina
Hipótese do desenvolvimento de Resistência à insulina no músculo esquelético
pelas ceramidas

- acúmulo de ácidos graxos no

interior da célula inclui, além dos
DAG, também as ceramidas
- ceramidas inibe PI3K e interfere na
captação de glicose via receptor de
insulina
Hipótese do desenvolvimento de Resistência à insulina no músculo esquelético
pelas ceramidas

- Ceramidas potencializam
processos inflamatórios

- Inflamação interfere com a

sinalização mediada por insulina
Aumento da liberação de glicose pelo fígado
Resistência à insulina no fígado
- aumento de DAG no fígado
compromete a via de
sinalização do receptor de
insulina (aumento de PKC)

- inibição da fosforilação do
substrato do receptor de
insulina

- aumento da resistência à
insulina

- inibição da glicogênese

- ativação da neoglicogênese

- aumento da glicemia
Obesidade e efeitos sobre o fígado
Tecido adiposo e adiponectina

- Hormônio produzido pelo tecido adiposo

- adipocina com efeitos antiinflamatórios
- Efeito de bloqueio de síntese de ácidos
graxos (lipogênese) e gliconeogênese no
fígado
- secreção diminuída na obesidade
- inibição da lipogênese pela
adiponectina está bloqueada:
Aumento da lipogênese

- oxidação de ácidos graxos

está inibida pela falta de
adiponectina: Acúmulo de
ácidos graxos
Resistência a insulina

Silva Rosa et al., Physiological Reports, 2020

Exaustão e Glicotoxicidade das células beta
Exaustão
Glicotoxicidade
Progressão do DM2
A célula B no DM2:

- Estresse oxidativo -> apoptose

- Desregulação da expressão de insulina

- Estresse do retículo endoplasmático

(proteínas mal enoveladas) -> apoptose

- Desregulação da autofagia

- Inflamação -> apoptose

- Deposição de amilina -> apoptose

Fisiopatologia da
Diabetes mellitus
Tathi Malta
Fisiopatologia, Farmacologia e Química Farmacêutica III
Julho 2023
Conteúdo

- Diabetes gestacional

- Outros tipos de diabetes

- Complicações da Diabetes mellitus

Diabetes gestacional
Diabetes gestacional

O DMG aumenta o risco de complicações a longo prazo, incluindo obesidade,

metabolismo prejudicado da glicose e doenças cardiovasculares, tanto na mãe
quanto no bebê.
Fatores de risco para o DMG:

O DMG é atualmente a complicação médica mais comum da gravidez

● Sobrepeso e obesidade maternos

● Idade fértil mais avançada

● História prévia de DMG

● História familiar de diabetes mellitus tipo 2

● Ascendência não branca

● Feto masculino

● Gravidez múltipla

● Fatores genéticos
Manejo clínico da paciente com DMG

● Exercícios e dieta adequados

● Insulina
● Hipoglicemiantes orais

O tratamento melhora de imediato a evolução da gravidez, reduzindo o

excesso de crescimento e adiposidade fetal e distúrbios hipertensivos
relacionados à gravidez.
Alterações na sinalização de insulina em normoglicêmicas e DMG

↓ IRS1 ↓ IRS1
↓ captação gli ↓ pTyr
↓↓↓ captação gli
Fisiopatologia fetal no DMG

- exposição prolongada do feto à

hiperglicemia e alguns aminoácidos
induz aumento da produção de insulina
pelo feto

- ácidos graxos livres também

atravessam a placenta e, mediado pelos
altos níveis de insulina fetal, há
produção e deposição de gordura
branca no feto
Obesidade e DMG
Alterações hormonais da gestação podem influenciar o metabolismo de glicose

- A redução dos níveis de IRS1 na

gestação podem ser explicadas pelos
altos níveis de hormônios, como o
Hormônio lactogênio placentário
humano (HPL) e o Hormônio do
crescimento placentário (PGH)
Outros tipos específicos de diabetes

1-5% dos casos de diabetes

Causas:
Genéticas
Endócrinas
Infecciosas
Induzidas por drogas

Flannick, Johansson & Njølstad, Nature Reviews Endocrinology, 2016

Diabetes monogênico
Maturity onset diabetes of the young (MODY) - 14 tipos

1. Agenesia ou hipoplasia
pancreática

2. Redução do número ou da
massa de células beta

3. Disfunção de células beta

Ikle & Gloyn, Journal of Endocrinology, 2021

Complicações do DM
Complicações agudas da diabetes mellitus

• Hipoglicemia

• Síndrome hiperosmolar hiperglicemica não cetótica (DM2)

• Cetoácidose diabética (DM1)

Hipoglicemia
Hipoglicemia: Mecanismo de contra-regulação

Glicogenólise
Neoglicogênese
Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica (SHH)

Características:
• Ocorre no DM2 ou DM1 com subdose de insulina
• Aumento dos níveis da glicemia acima de 600 mg/dL (hiperglicemia grave)
• Osmolaridade do soro acima de 350 mOsm/kg
• Níveis de cetoácidos normal (pH sanguíneo normal ou levemente diminuído)
• Letargia ou coma
Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica (SHH)
Mecanismo:
- Ausência de insulina
- ↓ captação de glicose
- ↑ glicogenólise e neoglicogênese
- HIPERGLICEMIA
- Diurese osmótica; hiperfiltração glomerular
- Desidratação
- Hipovolemia
- Hipoperfusão tecidual
- Comprometimento da oxigenação nos tecidos
- Diminui a TFG
- SNC: Letargia, confusão mental
- Coma (20-25%)
Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica (SHH)
Mecanismo:
- Ausência de insulina
- ↓ captação de glicose
- ↑ glicogenólise e neoglicogênese
- HIPERGLICEMIA
- Diurese osmótica; hiperfiltração glomerular
- Desidratação
- Hipovolemia
- Hipoperfusão tecidual
- Comprometimento da oxigenação nos tecidos
- Diminui a TFG
- SNC: Letargia, confusão mental
- Coma (20-25%)

Tratamento:
- Reposição volêmica
- Insulina
Cetoacidose Diabética - ausência absoluta de insulina: DM1

Fígado:
- oxidação de ácidos graxos como fonte de
energia: formação de acetil-CoA
- acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido
cítrico ou sofrer conversão a corpos cetônicos
- o oxaloacetato está deslocado para a
neoglicogênese e o acetil-CoA não entra no
ciclo do ácido cítrico
- corpos cetônicos são exportados para outros
tecidos para fornecer energia
- superprodução de corpo cetônicos ->
redução do pH sanguíneo
Cetoacidose Diabética

Mecanismos de compensação:
- Cetonúria
- Hálito cetônico
- Frequência respiratória alterada
Cetoacidose Diabética

Mecanismos de compensação:
- Cetonúria
- Hálito cetônico
- Frequência respiratória alterada
Falha na compensação:
- Coma diabético
- Óbito
Cetoacidose Diabética

Mecanismos de compensação:
- Cetonúria
- Hálito cetônico
- Frequência respiratória alterada
Falha na compensação:
- Coma diabético
- Óbito
Tratamento:
- insulina
Complicações crônicas da diabetes mellitus
Complicações crônicas da DM - 4 mecanismos principais:

1. Glicação de proteínas

2. Estresse Oxidativo

3. Via Poliol (Sorbitol)

4. Distúrbios hemodinâmicos

Origem: HIPERGLICEMIA
1. Glicação de proteínas

- Hiperglicemia

- reação não-enzimática entre a

carbonila da glicose e os grupos
amina de proteínas

- altera a função das proteínas

- velocidade proporcional à
concentração de glicose

- formação produtos finais de

glicação avançada

- receptores transmembrana
para AGEs disparam resposta
inflamatória associada ao
diabetes
1. Glicação de proteínas

Efeitos:

- Enrijecimento da matriz extracelular

- ↓ da elasticidade da parede arterial
- Alteração das funções das células endoteliais
- Ativação de macrófagos
- Espessamento da parede arterial
- ↓ NO
- Ativação da cascata da coagulação
Estresse Oxidativo

- Hiperglicemia
- Aumento de ROS
- ROS reagem com outras moléculas intracelulares
desregulando processos biológicos
- Indução de apoptose
Via Poliol

Mecanismo:

- Hiperglicemia

- ↑ glicose intracelular (células insulino-independentes)

- ↑ Sorbitol
- ↑ Frutose

- ↑ ROS

- ↑ osmolaridade intracelular
Distúrbios hemodinâmicos

Mecanismo:

- Hiperglicemia
- ↑ osmolaridade sanguinea
- Hiperfiltração glomerular
- Proteinúria
Retinopatias: Glicação de proteínas

Advanced Glycation End Products

Retinopatias
Retinopatias
Retinopatias ↑ DAG no endotélio

Ativação de PKC:

↑ VEGF -> angiogênese

↓ NO -> vasoconstrição
Angiopatias Glicação de proteínas

Advanced Glycation End Products

Disfunção endotelial AGEs:

Enrijecimento da MEC

Ativação de RAGE:

Ativação de NFKB

↑ VEGF -> angiogênese

↑ endotelina 1 -> vasoconstrição

↓ NO -> vasoconstrição

Citocinas inflamatórias
Glicação de proteínas

ROS
Neuropatias e aumento da susceptibilidade à infecções Via Poliol

Glicação de proteínas
(comprometimento da
circulação)

Mau funcionamento
dos nervos
Neuropatia:
Imunossupressão associada a hiperglicemia:
Neuropatias e aumento da susceptibilidade à infecções
Neuropatias e aumento da susceptibilidade à infecções
Neuropatias e aumento da susceptibilidade à infecções
Nefropatias Via Poliol

Distúrbios hemodinâmicos
Nefropatias Glicação de proteínas
Aterosclerose
Aterosclerose Glicação de proteínas

- glicação de HDL
- prejuízo do transporte reverso do
colesterol
- aumento da susceptibilidade de
oxidação do HDL
- dano ao endotélio
- redução da oxidação do LDL