ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES

(AIEs)

Profa Dra Maristella A Vitta Landgraf

1
Nov/2010

Esteróides da supra-renal

Mineralocorticó
Mineralocorticóides

• afetam o equilí
equilíbrio hidroeletrolí
hidroeletrolítico ⇒ aldosterona

Glicocorticó
Glicocorticóides

• exibem atividade anti-inflamatória e imunossupressora ⇒

cortisol (predomí
(predomínio em humanos) e corticosterona
(predomí
(predomínio em roedores) 2

1
 A produção dos GC depende da ativação do eixo HPA

Efeitos fisiológicos ou
patológicos

Padrão temporal de secreção de cortisol

ACTH tem um padrão de secreção pulsátil
⇒ Induz padrão semelhante à secreção do cortisol

2
 AIEs – hormônios esteróides

ciclo
pentanofenantreno

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

Modificação gênica → programação

S R R
ERG

Cromatina MODIFICA!!
S R

Transcrição de
Transcrição
mRNA de alto peso
gênica
molecular
R
mRNA
maduro
S S Inibe atividade
Proteína transcricional do NFκβ
Citoplasma

Resposta
Resposta esteróide
Esteróide
↓ ou ↑síntese protéica 6

3
 Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES METABÓLICAS

 Sobre os carboidratos

⇒ estimula produção de glicose

⇒ reduz velocidade/uso de periférico da glicose

= ↑glicemia, ↑reservas de glicogênio (insulina?)

Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES METABÓLICAS

 Sobre os proteínas

⇒  catabolismo,  anabolismo (↓massa muscular)

⇒  mobilização de aa para gliconeogênese

4
 Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES METABÓLICAS

 Sobre os lipídios ⇒ lipólise, redistribuição da gordura

(Síndrome de Cushing)

⇒ > sensibilidade dos adipócitos periféricos?

- acúmulo na parte posterior do pescoço

na região supraclavicular e na face

- perda de gordura nos membros

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Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES METABÓLICAS

 Sobre o cálcio ⇒ em condições de hipercortisolemia:

↓absorção de cálcio no TGI e ↑eliminação renal
↑reabsorção óssea, ↓síntese colágeno

 Efeito mineralocorticóide ⇒ ↓K+ e ↑Na+

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5
 Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES REGULADORAS

 Sobre o hipotálamo e a adenohipófise ⇒ feedback negativo

→ modula CRF e ACTH
⇒ atrofia córtex adrenal (zona fascicular)

 Sobre os eventos vasculares ⇒ vasodilatação reduzida

↑sensibilidade α1, ↓PGs vasodilatadoras = diminuição da exsudação
de líquidos.

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Principais ações dos glicocorticóides

⇒ AÇÕES REGULADORAS
 Sobre os eventos celulares ⇒

•↓ativação de neutrófilos e macrófagos; ↓quimiotaxia;

↓liberação de histamina

• ↓proliferação de vasos sangüíneos, ↓fibrose (↓formação

colágeno, ↓função dos fibroblastos, )

• ↓expansão das cels T e B.

• ↓atividade osteoblastos e ↑atividade osteoclastos

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6
 Principais ações dos glicocorticóides
⇒ AÇÕES REGULADORAS
 Sobre os mediadores inflamatórios e imunes ⇒

Inibem as manifestações iniciais (sinais cardinais) e também

estágios de cicatrização e reparação

• ↓ produção e ação das citocinas, ex.:TNF-α, IFN-γ , GM-CSF,

ILs, inibe síntese de iNOS

• ↓ componentes do complemento do sangue.

• ↓ produção de IgG

• ↓ produção de eicosanóides, ↑síntese fatores anti-inflamatórios

(IL-10, anexina-1, )
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Efeito dos glicocorticóides na cascata do AA

LIPOCORTINA

(ANEXINA-1)
x
Fosfolipase A 2

x
x COX 2

x
x x
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7
 AIEs

Protótipo

Alterações na estrutura química do cortisol gerou modificações na

especificidade e/ou potência dos GC
⇒ maior biodisponibilidade
A presença da hidroxila na função 11 é essencial para atividade do GC
A adição da ligação dupla 1-2 ↑potência do GC frente à hidrocortisona
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AIEs

Ação Curta Ef. Anti-inflamat Ef. Mineralocort

(<12h)

- Hidrocortisona 1 1

Ação Intermediária
(12-36h)
- Prednisona (pró-droga) 3,5 0,3

- Prednisolona 4,0 0,8

- Metilprednisolona 5,0 0,5

- Triancinolona 5,0 0
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8
 AIEs

Ação Prolongada Ef.Anti-inflamat Ef. Mineralocort

(>48h)

- Betametasona 25 0

- Dexametasona 30 0

- Parametasona 10 0
- Cortivazol 50 0

Mineralocorticóides
- Fludrocortisona* 10 125

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AIEs – aspectos farmacocinéticos

 Síntese ⇒ a partir do ácido fólico (gado bovino) ou sapogeninas

esteróides (Liliaceae e Dioscoreaceae)

 Vias de administração ⇒ oral, intramuscular, endovenosa,

intra-articular, conjuntival, nasal, aerossol, tópica

 Distribuição ⇒ (80-90%) globulina de ligação corticosteróide

(CBG – maior preferência pelo GC endógeno) e albumina

 Metabolização ⇒ hepática

 Atravessam barreira placentária (↑↑concentração fetal →

supressão supra renal fetal!)
18

9
 AIEs – indicações terapêuticas para uso sistêmico

⇒ Doenças pulmonares

• Asma brônquica

• Pneumonia por aspiração

• Prevenção da SDRN

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AIEs – indicações terapêuticas

⇒ Distúrbios vasculares, do colágeno e ósteo-articulares

• Polimialgia reumática, artrites, lupus eritematoso,...

⇒ Distúrbios dermatológicos

• alérgicas ou inflamatórias, hipersensibilidades...

⇒ Distúrbios alérgicos

• picada de abelha, rinite alérgica, urticária,...

20

10
 AIEs – indicações terapêuticas

⇒ Transplantes de órgãos
• Supressão de resposta inflamatória exacerbada
• Prevenção e tratamento de rejeição de transplantes

⇒ Terapia de reposição
• Doença de Addison (insuf adrenal – administrar juntamente
com um mineralocorticóide = hidrocortisona +
fludrocortisona); insuf adrenal aguda;

⇒ Redução de edema cerebral

• Principalmente em pacientes com tumores ou parasitas
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AIEs – efeitos adversos

(doses moderadas, até 1 semana: poucos)

 Supressão imunológica; comprometimento da cicatrização

 Supressão da síntese de glicocorticóides endógenos ⇒ desmame
 Hiperglicemia, glicosúria
 Osteoporose
 Retardo de crescimento (tratamentos longos – 6 meses)
 Úlcera péptica
 Edema, hipocalemia
 Estrias
 Síndrome de Cushing
 ↑PIO
 outros
A suspensão abrupta causa supressão da capacidade do
paciente sintetizar corticosteróides. 22

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 AIEs – efeitos adversos
⇒ Deve-
Deve-se adotar procedimentos cuidadosos na suspensão dos
GC (tratamentos mais prolongados do que 2 semanas).

⇒ Suspensão progressiva → recuperaç

recuperação da supra-
supra-renal
→ 2-12 meses ou mais

⇒ Contra-indicações

• Glaucoma
• Úlcera péptica
• Cardiopatia ou hipertensão congestiva
• Diabetes
• Osteoporose 23

Nomes comerciais de alguns AIEs

Hidrocortisona (Berlison®)

Prednisona (Meticorten®)

Prednisolona (Prednisolon®)

Deflazacort (Calcort®)

Triancinolona (Omcilon®)

Beclometasona (Beclosol®)

Budesonida (Noex®)

Betametasona (Celestone®) (Quadriderm®)

Dexametasona (Decadron®)

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 Caso clínico
JMC, 62 anos, masculino, foi diagnosticado pelo oftalmologista como
portador de retinopatia por doença auto-imune. O plano terapêutico constou
de prednisona 60mg, em tomada única matinal.
Após um mês o paciente voltou à consulta apresentando discreta melhora.
Queixava-se de fraqueza muscular. Ao exame físico constataram face mais
arredondada e pressão arterial de 150/90mmHg. A prednisona foi mantida
no mesmo esquema.
Dois meses após, o paciente procurou a emergência queixando-se de intensa
lombociatalgia. A investigação mostrou:
-Rx de coluna lombosacra: fratura compressiva da L3, rarefação difusa da
densidade óssea nas estruturas visualizadas;
-Glicemia: 160mg% (N até 120mg%) e glicosúria
Durante a internação, a PA manteve-se em torno de 160/105mmHg. Em face
da situação descrita, optou-se pela retirada gradual da prednisona.

Questão: aponte e explique as alterações decorrentes do uso de corticóide

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apresentadas pelo referido paciente.

Exercícios

Correlacionar os níveis de corticosterona

observados no artigo “Influence of age on the
development of immunological lung response in
intrauterine undernourishment” com a resposta
inflamatória em animais nutridos e desnutridos
intrauterinamente.

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