Anti-inflamatórios esteroidais

→ síntese à partir do colesterol

→ mineralocorticoides
ppal. representante = aldosterona
→ glicocorticoides
ppal. representante hidrocortisona
e corticosterona
→ esteroides sexuais
andrógenos

glicocorticoides (principais produtos)

cortisol (hidroc) corticosterona

↕ ↕
maioria das sp. ratos, camundongo
pássaros e cobra
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metabolismo de proteínas e CHO

glicocorticoides
antiinflamatória (AI) e imunossupressora
↓
sinteticamente → não foi possível a
dissociação destas duas características

→ naturalmente estes efeitos estão associados: em > ou < escala

(mineralocor.. e glicocort.)

glicocorticoides sintéticos: todas atividades foram ampliadas

atividade mineralorreguladora ↓ ou abolida
↓
em alguns medicamentos
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Assimilação de proteínas Equilíbrio

Hidratos de Carbono hidroeletrolítico
Açúcar
Gorduras
Minerais

Se naturalmente providos pelo organismo nas qdades necessárias

↓
suprimidos artificialmente

OBS: porém: além do limite = problemas!!!

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• 1949 – Hench → efeito benéfico (artrite reumatóide)

uso larga escala → med. humana e animal
uso exagerado!
↓
!? → efeitos metabólicos → (colaterais)

• estrutura molecular básica: (todos hormônios do córtex adrenal)

↓
(amplificação)
• F

•
natural ex: de glicocorticóides
(sintéticos)
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fisiologia dos esteróides adrenais

Glicocorticóides
• síntese e liberação → quando necessários (não são estocados nas
↓ células adrenais)
estímulo p/ produção → (ACTH)
↓
secreção: › estimulada pelo CRH (hipotálamo)
› parcialmente [ ] sg. corticóides
› possivelmente ADH

controle de secreção de CRH: › níveis de glicocorticóides

› estímulos do SNC
› < extensão - níveis de ACTH

Obs: fatores psicológicos e alterações ambientais

↓
estimulam CRH
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Mineralocorticóides

≠ → sem influência do eixo hipotalâmico hipofisário (CRH-ACTH)

dependente da atuação SRA

Colesterol → núcleo básico (ciclopentanoperidrofenanteno)

↓ (síntese)
corticosteróides

- cão e gato: 1mg/kg em um dia (não conseguiu definir a ritmicidade)

- homem = 1 pico cada /24 hs → estudos indicam : 2 ou + picos

- transporte glicocorticóides endógenos sg → CGB (prot. carread.)

↓
↓ [ ] sg ↑ e afinidade hidrocortisona
- somente na fração livre apresenta atividade biológica
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Mecanismo de ação

• ↑ lipossolubilidade → atravessam a m. celular → proteínas receptores →

núcleo → expressão gênica.

↓
complexo (glicocorticóide + receptor no núcleo) → alt. conformacional
↓
interfere na produção RNAm ← ligação c/ DNA ← “ativado”
↓
medeia síntese de proteínas
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Biotransformação e excreção

• 70% - (oxidação, redução e conjugação)

maioria inativados
cortisona e prednisona usam esta via
↓
+ ativos (hidrocortisona e prednisolona)

• sítios extra hepáticos → capacidade de metab. (renal)

- fatores hormonais
- obesidade
- doenças intercorrentes implicam na biotransf.
- idade
- uso de medicamentos

• uma vez hidrossolubilizado → excretados = renal

• parte destes é adicionado a bile = excreção intestinal
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Propriedades farmacológicas e fisiológicas

fisiológico
receptores → todo os tecidos (efeitos = globalidade)
farmacológico

dose dependente

• manutenção de necessidades fisiológicas básicas (inclui inflamação!!)

- distribuição volume extracelular
- atividade cerebral
- tono muscular cardíaco/esquelético
- adequação de metabolismo intermediário
→ .... dose diária de corticosteróides!!!

cães 0,5-1,1 mg/kg/dia cortisol

↓
não estressados!
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Efeitos metabólicos gerais

• hiperglicemiante: - inibe captação e uso periférico → glicose

antagoniza ação insulina
- promoção gliconeogênese

• ↓ síntese e ↑ catabolismo de proteínas → ↓ massa mm.

• atuação no tecido adiposo (lipolítico) = quebra gordura intracelular

• cortisol e alguns glicocorticóides sintéticos = ([ ] farmacológicas)

↓
efeitos mineralocorticóides = retenção Na, excreção K
↓
↑ vol. extracelular
= sensação gordura
= probl. renais
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Efeitos metabólicos gerais

• diurese: ↑ tx filtração glomerular ↓ efeitos ADH

• ↑ da excreção urinária e ↓ reabsorção renal

sai mol K + tbm sai Ca
= hipercalciúria ... (urolitíase)

• ↓ abs. Ca intestinal = (osteoporose)

• ↑ PTH = (osteoporose)

• ant-ivitamina D
excreção fecal de Ca

• ↓crescimento

Pacientes novos → anabolismo não catabolismo

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Efeitos nos sistemas orgânicos

> parte alterações
↓
- hipersecreção endógena
- adm. crônica
- ↑ doses
• TGI → - ↑ ác. gástrico
- ↑ pepsina
- ↑ suco pancreático
Fígado: ↑ FA → incremento da isoenzima

• Pele → inibem síntese: colágeno

ácido hialurônico tecido conjuntivo
↓
mais fina
- ↓ cicatrização
- ↓ renovação celular dérmica
- hiperqueratose ortoqueratótica
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Efeitos nos sistemas orgânicos

• efeito proteolítico → atrofia e fraqueza mm

• ↑ reabsorção óssea : ↓ atividade geradora matriz óssea (crescim e regen.)

- osteoartrose
- prob. dentários
- correta formação óssea
- ↓ transcrição genética colagenase
(estrias crescim.)
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Efeitos nos sistemas orgânicos

• efeito supressor na própria secreção

hiperglicorticismo → endógeno ou exógeno (+comum)

↓
inicialmente feed back (- ), após isso = supressão eixo H.H.A.
↓
não raro atrofia adrenal

• outros hormônios: TSH

GH
FSH secreção comprometida
LH ↓
interferência : - crescimento
- homeostasia
- reprodutivo
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Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores

precoce → dor ,calor..

• bloqueio do processo inflamatório
tardio → proliferação tecidual

• interfere em todos os tipos de respostas inflamatórias

- físicas
- traumáticas
- imunes
- fisiológicas
- patógenos

• ação indireta nos efeitos vasculares da inflamação

- supressão: mediadores (PGs)
agentes trombogênios (TXs)
polimorfonocleares ( manut. da inflamação)
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Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores

• ação direta nos efeitos celulares da inflamação

- ↓ migração de neutrófilos
- ↑ produção de neutrófilos na medula → neutrofilia contribui
- ↓ metabolismo oxidativo = ↓ eliminação bactérias ↑ MØ
- ↓ sensibilidade fagocítica dos macrófagos
- interfere na apresentação de Ag = ↓ imunidade celular

- sistema linfóide
doses farmacológicas => linfopenia
↓
redistribuição linfócitos : dos compartimentos intravascular
para os comp. extravasculares
↓
linfonodos, baço e m. óssea
↓ participação eventos imunes do processo
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Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores

TUMORES
- doses farmacológicas indivíduos normais = linfopenia

- células linfóides de linhagem neoplásica

↓
linfóLISE em doses farmacológicas
↓
redução do nº de linfócitos imunológico e inflamatório

vulnerabilidade

Ainda:
doses suprafarmacológicas
Resposta ↓
inflamatória = estabilização de membranas (não se libera mediadores)
benéfica!!
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Ação antiinflamatória

inibem ação de enzimas chaves

• bloqueia a transcrição gênica = ↓ síntese
fosfolipase A-2 • ↑ produção de lipomodulina -1 → inibe atividade
de fosfolipase A-2

cicloxigenase • expressão genética comprometida

histaminas • inibe síntese

imune
metabolismo de mediadores
pró inflamatório
↓↑
prostaglandinas
metabolismo do ácido araquidônico leucotrienos
tromboxanos
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Preparações farmacológicas

• estrutura → não diferem do cortisol endógeno P.A.

ésteres
acetonidos pró – fármacos → libera matriz após hidrólise
↓
efeito + longo que Aine’s
• quanto < a solubilidade éster > duração efeito
- dias, semanas até meses

- triancinolona > meses

- metilprednisolona = dias -semanas
- hidrocortisona = dias

maioria dos glicocorticóides → sintéticos humano

veterinário
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Obs:
• IM!
• não IV!
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Vias de administração:

todas as vias → boa absorção

• tópica:
- ↑ [ ] , pequenos locais , ↓ efeitos colaterais

- uso não recomendado áreas extensas e sol continuidade = ↑ abs.

- prednisona e cortisona → não tem efeito tópico (redução hepática)

↓
conversão em hidrocortisona e prednisolona

• oral:
forma indicada a longo prazo → segura :
- controle da dose
- surgimento efeitos colaterais → suspensão uso
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Posologia:

• dose depende (estado, adequação ao estado, intensidade da inflamação)

- única dose: até mesmo [ ] ↑ desprovida de efeitos colaterais

- poucos dias tratamento a doses baixas : ↓ chance de efeitos colateral

- terapia prolongada, doses altas: efeitos colaterais

- interrupção abrupta em terapia prolongada → hipoadrenocorticismo

↓
assim para as várias indicações: diminuição gradativa

CONTUDO:
doses imunossupressoras = 2X > AI
↓
10 x > fisiológica
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Outras indicações:

Insuficiência adrenal

hipoadrenocorticismo (iatrogênico ou endógeno)

prednisona: (0,1 a 0,2 mg/Kg VO cada 24 hs)

• em casos concomitantes ou com ausência de aldosterona

- usa-se esteróides com ação meneralocorticóide
hidrocortisona 0,5 a 1,1 mg/Kg cada 24 hs
crises agudas c choque hipovolêmicos = a cada 8 ou 12 horas
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Outras indicações:

Doenças imunomediadas
Doenças auto-imunes
comuns:
• anemia hemolítica, lúpos, polimiosites, pênfigo, polineuropatias
- nestes casos: corticóides → essenciais (uso crônico)
adequação da dose para imunossupressão adequada
prednisolona ou prednisona ( 2,2 a 6,6 mg/Kg)
- fase indução (8 ou 12 hs)
- fase manutenção (24 hs)

Equinos: isoeritrólise neonatal

5 a 20 mg dexametasona IM
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Outras indicações:

Doenças imunomediadas
Condições alérgicas
• atopia, DAP, dermatite, ectoparasitas, alimentar, hipersensibilidade,
picadas de insetos, peçonhentos, doenças bronco - pneumonares, etc.

- cães gatos:
indução: 2-6 dias - prednisona ou prednisolona (0,5 a 1.1 mg/Kg oral 24 hs)
manutenção: 50% dose inicial, minimizando sintomas - alternar dias

- equinos:
500 a 600 mg prednisolona
até melhora sintomas
↓
diminuição gradativa
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Outras indicações:

Traumas articulares

• infusão → ↓ efeitos sistêmicos

- acetonido de triancinolona: 6 a 18 mg
- acetato de isuflopredona: 5 a 20 mg
- fosfato de sódio de betametasona: 2,5 a 5 ml
- acetato de medilprednisolona: 40 a 240 mg
- flumetasona: 1,25 a 2,5 mg/dia

• não utilizar medicamento tópico : (intra articular)

• não utilizar quando houver infecção
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Outras indicações:

Traumas cérebro - espinhais

• dexametasona (2,5 a 5,0 mg/Kg)

IV a cada 6 horas, ↓ dose c/ melhora
• prednisona (15 a 30 mg/Kg) ↓
não há argumentos p uso + que 6 dias
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Outras indicações:

Choques

consequência da má perfusão de órgãos e tecidos

Objetivo: reestabelecimento perfusão tecidual e normalizar volume intravasc.

uso do corticóide → → → - preservar a integridade da microvasculatura

- prevenir eventos citotóxicos
- inibir atuação radicais livres

• quanto antes possível → após 30 minutos = poucos feito

- prednisona ou metilprednisolona (15 a 30 mg/Kg IV)

- dexametasona ( 4 a 8 mg/Kg IV)

- Uso em choque!!??
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Precauções e contra indicações

Uso evitado ou criterioso:

• doenças infecciosas ( natureza imunossupressora)

• hemorragias e/ou perfurações gástricas (↓proteção e reepitelização)

• diabetes melitus (hiperglicemiante)

• pancreatites (hiperplasia ductos pancreáticos – lipemia)

• nefropatias

• cardiopatias (alguns c efeito mineralocorticóide = ↑ retenção hídrica)

• gestação