P2 - Antiinflamatórios esteroidais

quarta-feira, 8 de maio de 2019 09:53

• Os antiinflamatórios esteroidais agem no córtex da adrenal

CÓRTEX DA ADRENAL:
• Nele são produzidos glicocorticóides (cortisol ou corticosterona) e
mineralocorticóides (aldosterona)
• Os animais conseguem sobreviver sem medula da adrenal mas não sem o
córtex

GLICOCORTICÓIDES:
• Exercem feedback negativo na inflamação, especialmente nas citocinas.
São antiinflamatórios naturais, logo, se um animal não tiver córtex da
adrenal, a resposta inflamatória é exacerbada e o dano tecidual é maior

• Aumentam a disponibilidade de glicose no sangue para preparar o

organismo para uma situação de estresse. Para isso, mexe na síntese
proteica através de receptores nucleares, por isso os antiinflamatórios
esteroidais devem ser altamente lipossolúveis, para serem capazes de
entrar na célula

POR QUE FICAMOS INCHADOS QUANDO USAMOS ANTIINFLAMATÓRIOS

ESTEROIDAIS?
Estrutura altamente lipossolúvel dos AI esteroidais
• Antiinflamatórios esteroidais são glicocorticóides
• O corpo produz 10x mais glicocorticóides (GC) do que
mineralocorticóides (MC). Os GC modulam glicose sanguínea e os MC
regulam o equilíbrio eletrolítico. GC têm seus próprios receptores e MC
igualmente, porém, os GC são capazes de ligarem-se aos receptores de
MC e quando o fazem, desregulam o equilíbrio eletrolítico, causando
retenção de líquidos e consequentemente inchaço
• Este efeito varia de droga para droga
• Este efeito é principalmente renal e aumenta a reabsorção de água nos
túbulos renais (especificidade por órgão -> rim)

-> os receptores de glicocorticóides têm 3 domínios: o de ligação ao DNA, o de ligação ao ligante e o de transativação

1º MECANISMO DE AÇÃO DOS GC - INIBIÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA:

• Podem agir em todas as células
• NORMALMENTE NA INFLAMAÇÃO: a interleucina beta (IL-B) se liga aos receptores tipo tirosina quinase (TK) das células, desencadeando
uma cascata de quinase que ativa NF-kappa-B, que por sua vez ativa histona acetil transferase (HAT), que por sua vez acetila o DNA da
célula, fazendo com que o fragmento de DNA responsável pela síntese de COX-2 sintetize um RNA mensageiro que irá sintetizar COX-2

IL-B --> R TK --> cascata de quinase --> NF-kappa-B --> HAT --> acetilação do DNA --> DNA --> RNAm --> COX-2

-> em amarelo tudo que ocorre no interior do núcleo

• COM O EFEITO DOS GLICOCORTICOIDES: os glicocorticóides se ligam aos seus próprios receptores nas células e recrutam a histona
desacetilase (HDAC2) que desacetila o DNA, ou seja, impede que o mesmo forme um RNAm que sintetiza COX-2. Os glicocorticóides
também inibem a NF-kappa-beta

IL-B --> R TK --> cascata de quinase --> NF-kappa-beta --> HDAC2 --> desacetilação do DNA --> não há formação de COX-2

-> ou seja, a inibição da síntese proteica é pelo recrutamento de HDAC2 que inibe COX -2, IL-B, IL-A...
-> os glicocorticóides também fazem inibição da síntese proteica através da captura de fatores de transcrição como NF -kappa-B

2º MECANISMO DE AÇÃO DOS GC - INDUÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA PELO RECRUTAMENTO DE HAT

• Os glicocorticóides também recrutam HAT para traduzir o fragmento de DNA responsável pela anexina 1, que inibe a fosfolipase A2,
responsável por converter os fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico e DAG

NORMALMENTE:
Fosfolipídeos de memb --> fosfolipase A2 --> AA --> prostaglandinas e leucotrienos

COM OS GC:
Fosfolipídeos de memb --> fosfolipase A2 <-- Anexina 1 <-- RNAm <-- DNA <-- HAT <-- Glicocorticóides

Página 1 de Farmacologia
Fosfolipídeos de memb --> fosfolipase A2 <-- Anexina 1 <-- RNAm <-- DNA <-- HAT <-- Glicocorticóides

Logo, os glicocorticóides também induzem a síntese proteica de anexinas, IL-4, IL-10...

CONSIDERAÇÕES
• Drogas esteroidais demoram mais para ter efeito mas seu efeito é prolongado por mexerem na síntese de proteínas (no interior do núcleo).
• Devem ser administrados pela manhã para não afetar o ciclo circadiano
• Não precisam ser administrados todos os dias para não atrofiar as adrenais
• Inibem a síntese de COX-2, logo são analgésicos, antipiréticos, evitam edema e bloqueiam a migração celular

EFEITOS COLATERAIS SÃO SIMILARES AOS EFEITOS DA SÍNDROME DE CUSHING:

• Síndrome de Cushing = excesso de glicocorticóides no sangue causada por deficiência na hipófise via ACTH
• Depressão
• Gordura abdominal
• Redistribuição da gordura
• Perda muscular
• Aumento do apetite
• Cicatrização deficiente
• Perda de pelos

EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DE PROTEÍNAS

• Aumento da deposição de glicogênio pelo fígado
• Aumento da gliconeogênese
• Aumento da saída de glicose do fígado
• Aumento do catabolismo de proteínas nos músculos e nos ossos
• Redução da utilização de glicose

EFEITOS SOBRE O EQUILÍBRIO ELETROLÍTICO

• Aumento da retenção de sódio, água e na excreção de potássio e hidrogênio

EFEITOS SOBRE A MUSCULATURA

• Hipocalemia, perda muscular

EFEITOS SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR

• Hipertensão causada pelo desequilíbrio eletrolítico -> dar dieta pobre em sódio

EFEITOS SOBRE O SNC

• Depressão

INDUZEM OSTEOPOROSE
• Reduzem a absorção de cálcio
• Aumentam a atividade de osteoclastos, que aumentam a absorção óssea
• Reduzem a atividade de osteoblastos, que reduzem a formação e renovação de ossos

ACÚMULO DE GORDURA
• Glicocorticóides causam hiperglicemia e nos adipócitos periféricos causam lipólise

Página 2 de Farmacologia