Aula XIII: Diabetes II – Crises

glicêmicas e Complicações
Diabéticas Crônicas
Prof. Gilvano Amorim
Grandes Temas em Medicina Interna
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Medicina
Objetivos da Aula
• Compreender as bases metabólicas do diabetes;
• Compreender a natureza das descompensações agudas do diabetes;
• Compreender a natureza das complicações tardias do diabetes.
Relembrando...
Os hormônios glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento
(GH) e insulina têm papéis importantes na regulação do metabolismo
de carboidratos, lipídios e proteínas.
• O glucagon é produzido pelas células alfa das ilhotas de Langerhans
no pâncreas;
• O glucagon estimula a produção de glicose pelo fígado
(gliconeogênese) e a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo
(lipólise);
• O glucagon age em oposição à insulina, reduzindo a glicemia e
promovendo estocagem de gordura.
Relembrando...
Os hormônios glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento
(GH) e insulina têm papéis importantes na regulação do metabolismo
de carboidratos, lipídios e proteínas.
• A adrenalina é um hormônio produzido pelas glândulas adrenais em
situações de estresse ou excitação;
• A adrenalina aumenta a liberação de glicose pelo fígado, estimula a
lipólise e a produção de corpos cetônicos a partir dos ácidos graxos;
• A adrenalina age em oposição à insulina, promovendo a mobilização
de energia armazenada no corpo.
Relembrando...
Os hormônios glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento (GH)
e insulina têm papéis importantes na regulação do metabolismo de
carboidratos, lipídios e proteínas.
• O cortisol é um hormônio produzido pela glândula adrenal em resposta ao
estresse físico ou psicológico;
• O cortisol estimula a gliconeogênese e a liberação de ácidos graxos do
tecido adiposo;
• O cortisol inibe a captação de glicose pelas células musculares e adiposas;
• O cortisol também tem efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores.
Relembrando...
Os hormônios glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento
(GH) e insulina têm papéis importantes na regulação do metabolismo
de carboidratos, lipídios e proteínas.
• O GH é um hormônio produzido pela glândula hipófise;
• O GH promove o crescimento e a regeneração celular;
• O GH estimula a síntese de proteínas e a mobilização de ácidos
graxos;
• O GH age em sinergia com o cortisol e a adrenalina na mobilização de
energia armazenada.
Relembrando...
Os hormônios glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento
(GH) e insulina têm papéis importantes na regulação do metabolismo
de carboidratos, lipídios e proteínas.
• A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das ilhotas de
Langerhans no pâncreas;
• A insulina é responsável pelo ingresso da glicose na célula
(particularmente do tecido muscular e adiposo);
• A insulina inibe a gliconeogênese, a lipólise e a produção de corpos
cetônicos.
Do papel dos adipócitos...
• Os adipócitos possuem dois principais tipos de receptores:
• Receptor beta-adrenérgico (β-adrenérgico);
• Receptor alfa-adrenérgico (α-adrenérgico).
• O receptor β-adrenérgico é ativado pelos hormônios adrenalina e
noradrenalina, e estimula a lipólise, ou seja, a quebra dos
triglicerídeos armazenados nos adipócitos em ácidos graxos e glicerol,
que são liberados na corrente sanguínea e utilizados como fonte de
energia.
Do papel dos adipócitos...
• O receptor α-adrenérgico é inibitório da lipólise e sua ativação resulta
em uma diminuição da liberação de ácidos graxos pelos adipócitos.
• A regulação da lipólise é feita de forma coordenada pelos hormônios
que interagem com esses receptores, dependendo das necessidades
metabólicas do organismo.
Do papel dos adipócitos...
• Em situações de necessidade energética como estresse ou exercício
intenso, os hormônios adrenalina e noradrenalina são liberados,
estimulando a ativação do receptor β-adrenérgico e a lipólise para
produção de energia.
• Em condições de repouso e alimentação adequada, a insulina é
liberada e estimula a atividade do receptor α-adrenérgico, inibindo a
lipólise e favorecendo o armazenamento de gordura.
Relembrando...
• Quando há redução dos níveis séricos de glicose há disparo de
mecanismos de uso de reservas de gordura para se obter energia;
• Hormônios como glucagon, cortisol e adrenalina estimulam a quebra
de gordura no tecido adiposo, liberando ácidos graxos na corrente
sanguínea;
• Ácidos graxos são oxidados no fígado e convertidos em corpos
cetônicos.
Relembrando...
• Os ácidos graxos são a principal fonte de energia para a produção de
corpos cetônicos;
• Porém outras moléculas como aminoácidos e lactato também podem
ser convertidas em corpos cetônicos pelo fígado;
• A formação de corpos cetônicos como via energética pode ser vista
em situações como jejum prolongado (starvation), exercícios intensos,
cetoacidose diabética ou em dietas com restrição de carboidratos
(dietacetogênica).
Relembrando...
• Os corpos cetônicos são especialmente úteis como fonte de energia
para o cérebro, já que o cérebro não pode usar diretamente a gordura
como fonte de energia.
• Quando o organismo está em um estado de cetose (isto é, produzindo
e usando corpos cetônicos como fonte de energia), o cérebro pode
usar esses corpos cetônicos para produzir ATP, a moeda energética do
corpo.
Relembrando...
• Os ácidos graxos são quebrados em moléculas mais curtas
denominadas acetil-CoA;
• Este processo ocorre nas mitocôndrias dos hepatócitos;
• O acetil-CoA pode ser convertido em corpos cetônicos, ácidos graxos
de cadeia curta solúveis em água;
Relembrando...
• Os corpos cetônicos podem ser transportados pelo sangue para
outras células do corpo (hidrossolubilidade).
• Os três tipos de corpos cetônicos produzidos pelo fígado são acetona,
acetoacetato e beta-hidroxibutirato;
• O acetoacetato é o mais comum e representa cerca de 70% dos
corpos cetônicos produzidos.
Relembrando...
• Os corpos cetônicos são transportados pelo sangue para outras
células do corpo, onde podem ser usados como fonte de energia;
• Nas células-destino, os corpos cetônicos são convertidos de volta em
acetil-CoA;
• Acetil-CoA é usada no processo de produção de energia nas
mitocôndrias locais;
• O cérebro é especialmente dependente de corpos cetônicos durante
períodos de baixo teor de glicose, lembrando que o tecido encefálico
não pode usar gordura como fonte de energia, sendo dependente de
fonte energética alternativa.
Relembrando...
• A geração e uso de corpos cetônicos como fonte de energia é um
processo adaptativo e normal do organismo humano durante
períodos de baixo teor de glicose;
• Se houver produção excessiva de corpos cetônicos tem-se uma
condição denominada cetoacidose;
• Crise glicêmica é uma causa comum de cetoacidose, levando a um
quadro conhecido como cetoacidose diabética.
Dieta cetogênica: modismo ou benefício?
• Há evidências de que os corpos cetônicos possam ter efeitos
benéficos na saúde;
• Redução da inflamação e do estresse oxidativo;
• Melhorias no desempenho cognitivo e na prevenção de doenças
neurodegenerativas;
• Um estudo recente publicado na revista Nature em 2020 mostrou que
uma dieta cetogênica pode aumentar a capacidade de memória em
camundongos idosos (poderia ter benefícios para a saúde do cérebro
em humanos?).
Crises Glicêmicas
• Crises glicêmicas podem ser entendidas por flutuações anormais nos
níveis de açúcar no sangue;
• Pode ocorrer tanto em pessoas com diabetes como em pessoas sem
diabetes;
• As crises glicêmicas podem ter várias causas e consequências,
podendo variar de leves a potencialmente fatais.
Crises Glicêmicas
• Hiperglicemia isolada;
• Hipoglicemia;
• Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar;
• Cetoacidose Diabética.
Hipoglicemia
• Artigo publicado na revista científica Diabetes Care (revisão
sistemática e meta-análise de estudos);
• Avaliou a relação entre hipoglicemia grave e doença cardiovascular;
• Conclui-se que a hipoglicemia grave estava associada a um maior
risco de eventos cardiovasculares, incluindo morte cardiovascular,
infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico;
• Destaca-se a importância de se monitorar e prevenir a hipoglicemia
em diabéticos, como forma de redução do risco de complicações
cardiovasculares.
"Severe Hypoglycemia and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-
analysis" (2020)
Hipoglicemia
• Artigo da revista Endocrine apresentou uma revisão sobre a
hipoglicemia pós-prandial em pessoas sem diabetes;
• A hipoglicemia pós-prandial pode ser causada por diversas condições,
incluindo distúrbios gastrointestinais, doenças hormonais e uso de
certos medicamentos;
• Destaca-se a importância da avaliação clínica cuidadosa em pessoas
com sintomas de hipoglicemia, a fim de identificar a causa subjacente
e determinar a terapêutica adequada.
"Postprandial Hypoglycemia in Non-diabetic Individuals: Clinical Challenges and Evaluation" (2020)
Hipoglicemia
• Um estudo publicado na revista Diabetes Care avaliou o impacto da
hipoglicemia em hospitalizações e mortalidade em pessoas com
diabetes tipo 2;
• A hipoglicemia estava associada a um maior risco de hospitalização e
mortalidade, especialmente em pessoas com mais de 65 anos e em
pessoas com doença renal;
• Os autores destacaram a importância de monitorar os níveis de
açúcar no sangue em pessoas com diabetes, a fim de prevenir a
hipoglicemia e suas complicações.
"Impact of Hypoglycemia on Hospitalization and Mortality in Type 2 Diabetes" (2021)
Hipoglicemia
• Glicemia abaixo de 65 mg/dL.
• Sintomas neurogênicos e neuroglipênicos.
Hipoglicemia – sintomas neurogênicos
• glicemias entre 50 e 65 mg/dL;
• decorrentes da ativação do sistema nervoso autonômico adrenérgico
(palpitação, palidez, tremor e ansiedade);
• decorrentes da ativação do sistema nervoso autonômico colinérgico
(sudorese, fome e parestesias).
Hipoglicemia – sintomas neuroglicopênicos
• glicemias < 50 mg/dL;
• alterações progressivas da função cerebral;
• dificuldade de compreensão e aprendizado, de realizar tarefas
manuais, diminuição dos reflexos, da memória, distúrbios da fala,
confusão, fadiga, fraqueza, irritabilidade, dor de cabeça, fome, visão
turva, tontura, náuseas, síncope, sonolência, convulsão e coma.
Fisiopatologia
• O cérebro utiliza glicose como fonte primária de energia e é
vulnerável à sua deficiência.
• No jejum a glicemia é mantida em níveis normais pela degradação do
glicogênio hepático (por 3 a 8 horas).
• Segue-se neoglicogênese hepática e renal, decorrentes da supressão
da secreção de insulina e liberação dos hormônios
contrarreguladores, principalmente o glucagon e a adrenalina.
• Hormônio de crescimento e cortisol também antagonizam a ação
periférica da insulina.
Fisiopatologia
• No diabetes mellitus, a contrarregulação é deficiente.
• A insulinemia resultante do tratamento não se reduz, e a ativação da
secreção do glucagon e da adrenalina é atenuada.
• A deficiência de insulina dentro da ilhota pancreática associada à
denervação autonômica favorece a perda da resposta do glucagon
após 5 anos de doença (sobretudo no diabetes tipo 1).
• A deficiência de adrenalina dentro da ilhota pancreática associada à
denervação autonômica favorece a perda da resposta do glucagon
após 10-15 anos de doença, tornando os pacientes sem defesa diante
da hipoglicemia.
Causas de Hipoglicemia
• Alterações da rotina, especialmente diminuição de quantidade de
alimentos;
• Aumento na atividade física;
• Modificações nas doses dos hipoglicemiantes orais ou de insulina;
• Drogas que potencializam a ação da insulina (pentamidina, etanol,
quinidina e salicilatos);
• Doenças associadas como infecções, deficiência dos hormônios de
contrarregulação (hormônio de crescimento, cortisol, glucagon e
catecolaminas);
• insuficiências renal, hepática e cardíaca.
Hiperglicemia Isolada
• Condição em que os níveis de glicemia estão elevados, habitualmente
de forma assintomática;
• Não se associa a cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico
hiperosmolar;
• A hiperglicemia isolada pode ser um sinal precoce de diabetes ou
uma complicação do diabetes mal controlado;
• Um estudo publicado na revista científica Diabetes Care (2020)
avaliou os efeitos da hiperglicemia isolada em pessoas com diabetes
tipo 2 e demonstrou que se associava a um maior risco de eventos
cardiovasculares, bem como redução da qualidade de vida.
Estado hiperglicêmico hiperosmolar
• Complicação grave do diabetes que ocorre com níveis de glicemia
extremamente altos e redução grave de líquidos no corpo;
• O estado hiperglicêmico hiperosmolar pode ser fatal se não for
tratado rapidamente.
• Um estudo publicado na revista científica Diabetes Care (2021)
avaliou as características clínicas e resultados em longo prazo de
pessoas com estado hiperglicêmico hiperosmolar e descobriu que a
mortalidade em um ano após a hospitalização foi de 23%, com a
causa mais comum de morte sendo doença cardiovascular.
Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar (EHH)
• Crise glicêmica do diabetes mellitus tipo 2;
• Caracterizada por hiperglicemia grave, desidratação,
hiperosmolaridade plasmática e alterações metabólicas;
• A principal causa do EHH é a resistência à insulina, com aumento na
produção hepática de glicose e diminuição da utilização periférica de
glicose.
• A secreção inadequada de insulina pelas células beta pancreáticas
também contribui para a hiperglicemia.
Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar (EHH)
• A hiperglicemia resultante do EHH leva a uma série de eventos
patológicos que afetam os sistemas cardiovascular, renal e nervoso;
• A hiperglicemia leva a desidratação;
• A perda excessiva de água leva a uma concentração excessiva de
solutos no sangue, o que leva à hiperosmolaridade plasmática;
• A hiperosmolaridade plasmática, por sua vez, pode causar danos às
células e tecidos do corpo, especialmente no cérebro e no sistema
nervoso central.
Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar (EHH)
• Ao levar a comprometimento volêmico, o EHH causa impacto
hemodinâmico;
• A baixa performance hemodinâmica pode causar alterações na
função cardiovascular, como hipotensão, taquicardia e arritmias;
• A hipovolemia causada reduz o fluxo sanguíneo renal e pode
promover lesão renal aguda.
Cetoacidose Diabética
• Complicação aguda do diabetes com níveis de glicemia extremamente
altos e formação de corpos cetônicos como subproduto de vias
energética alternativa;
• Os corpos cetônicos podem levar a uma acidose no corpo, o que pode
ser fatal se não for tratado rapidamente;
• Um estudo publicado na The Lancet Diabetes & Endocrinology (2020)
avaliou os desfechos clínicos de pessoas com cetoacidose diabética e
demonstrou que a mortalidade em 30 dias após a hospitalização foi
de 2,3%, com a maioria das mortes ocorrendo em pessoas com mais
de 65 anos.
Generalidades
• EHH: déficit relativo de insulina com hiperglicemia significativa,
desidratação e hiperosmolalidade.
• CAD: deficiência de insulina mais intensa, ocorrendo, ainda, a
produção de corpos cetônicos e acidose metabólica.
• Tradicionalmente, EHH e CAD são tidos como entidades distintas.
• Cerca de de 20 a 30% dos pacientes que se apresentam com EHH têm
acidose metabólica resultante de uma CAD concomitante.
Generalidades
• CAD ocorra particularmente no DM tipo 1.
• CAD pode ocorrer no DM tipo 2.
• CAD é a manifestação inicial do DM 1 em 15 a 20% dos adultos e em
30 a 40% das crianças e dos adolescentes afetados.
• Trata-se da principal causa de mortalidade em crianças, adolescentes
e adultos jovens com DM1 (cerca de 50% dos óbitos).
Generalidades
• CAD é pouco frequente no DM2, surgindo em situações de estresse
intenso, tais como infecções graves, infarto agudo do miocárdio
(IAM), acidente vascular cerebral (AVC) etc.
• Cerca de 30% dos casos de CAD ocorrem em indivíduos com DM2.
• CAD é tipicamente a apresentação inicial do DM2 com tendência à
cetose.
Generalidades
• EHH no DM2 pode ser a manifestação inicial em até 17% dos casos.
• EHH predomina em idosos, mas pode ser observado em qualquer
grupo etário.
• Cerca de 20% dos casos de EHH ocorrem em indivíduos com idade <
30 anos.
• EHH tem também sido descrito em crianças e adolescentes com DM2
e DM1.
Generalidades
• Drogas ilícitas, como maconha, cocaína, ecstasy e heroína, podem
predispor a CAD ou EHH.
• CAD pode ocorrer em casos de DM secundário a distúrbios
endócrinos (acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma,
hipertireoidismo etc.), pancreatite aguda e consumo excessivo de
álcool.
• CAD é uma rara complicação do diabetes gestacional.
Generalidades
• EHH pode ser precipitado por infecções, medicações, não adesão à
tratamento, DM não diagnosticado, uso abusivo de substâncias e
doenças coexistentes.
• Infecções são a principal causa (57% dos casos), particularmente
pneumonia, seguida de infecção do trato urinário e sepse.
Generalidades
• Baixa adesão à medicação para o DM causa 21% dos casos de EHH.
• Outras causas de EHH: IAM, AVC, embolia pulmonar, cirurgias e
trombose da artéria mesentérica.
• EHH e, sobretudo, CAD são frequentes em pacientes sem diagnóstico
prévio de diabetes.
Generalidades
• Dados recentes de países europeus mostram que até 38% das
crianças e adolescentes tiveram a CAD como manifestação inicial do
DM1.
• Em estudo multicêntrico brasileiro, esse percentual foi de 42%.
• Crianças com idade < 2 anos tem maior risco de desenvolver CAD,
com incidência de até 71%.
Fatores desencadeantes de descompensação
• Omissão da insulinoterapia
• Infecções (principalmente pulmonares)
• Situações de stress agudo: Acidente vascular encefálico (AVE), infarto
agudo do miocárdio (IAM), pancreatite aguda, traumatismo, choque,
hipovolemia, queimaduras, embolismo pulmonar, isquemia
mesentérica etc.
Fatores desencadeantes de descompensação
• Gestação;
• Patologias associadas (acromegalia, hemocromatose,
hipertireoidismo)
• Problemas na bomba de insulina;
• Abuso de substâncias (álcool, cocaína).
Fatores desencadeantes de descompensação
• Transtornos alimentares (compulsão alimentar, bulimia);
• Uso de medicamentos: corticosteróides, diuréticos (tiazídicos,
clortalidona), agentes simpaticomiméticos (albuterol, dopamina,
dobutamina, terbutalina, ritodrina), bloqueadores α-adrenérgicos,
bloqueadores βadrenérgicos, pentamidina, inibidores de protease,
somatostatina, fenitoína, antipsicóticos atípicos (loxapina, glucagon,
interferon, bloqueador de canal de cálcio, clorpromazina, diazóxido,
cimetidina, encainida, ácido etacrínico)
Patogênese
• Deficiência absoluta ou relativa de insulina na CAD;
• Ação ineficaz da insulina no EHH;
• Níveis elevados de hormônios contrarreguladores (glucagon,
catecolaminas, cortisol e hormônio de crescimento [GH]), com
aumento da produção hepática de glicose e diminuição da utilização
de glicose nos tecidos periféricos;
• Desidratação e anormalidades eletrolíticas, principalmente em
virtude da diurese osmótica causada por glicosúria.
Patogênese
• A CAD resulta da deficiência de insulina e excesso de hormônios
contrarreguladores, como glucagon, cortisol e catecolaminas.
• Os tecidos sensíveis à insulina passam a metabolizar principalmente
gorduras ao invés de carboidratos.
• Como a insulina é um hormônio anabólico, sua deficiência leva a
processos catabólicos, como lipólise, proteólise e glicogenólise.
Patogênese
• A lipólise resulta em liberação de ácidos graxos livres (AGL) oxidados no
sistema microssomal hepático.
• O processo de oxidação de AGL é favorecido pelo excesso de substrato e
por estímulo às vias metabólicas que oxidam ácidos graxos.
• A insulinopenia e a hiperglucagonemia ativam o sistema enzimático
carnitina–acil–transferase.
• Este sistema é responsável pelo carreamento de AGL presentes no citosol
dos hepatócitos para o sistema microssomal, onde serão oxidados.
• Este carreamento inclui inibição da enzima acetil-CoA-carboxilase, com
redução da concentração plasmática de malonil-CoA.
Patogênese
• Por oxidação, os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA.
• A produção de acetilCoA ultrapassa a capacidade de utilização hepática.
• Assim, acetilcoA é convertida em corpos cetônicos (CC): acetoacetato, beta-
hidroxibutirato (BHB, que corresponde ao acetoacetato reduzido e é o principal
CC da CAD) e acetona.
• A relação entre BHB e acetoacetato é de 1:1 a 3:1.
• Na CAD, essa relação pode chegar a 10:1.
• A oxidação de ácidos graxos provoca redução do NAD em NADH+ e a regeneração
do NAD depende da redução do acetoacetato com conseqüente formação BHB.
• Acetona está presente em concentrações bem menores.
• A retenção dos CC no plasma provoca acidose metabólica com anion gap elevado.
Patogênese
• A hiperglicemia na CAD é causada por diminuição da utilização
periférica de insulina, aumento da secreção hepática de glicose e
diminuição de sua excreção.
• A secreção hepática exacerbada de glicose ocorre tanto por aumento
da gliconeogênese (utilizando como principal substrato aminoácidos
liberados na circulação sistêmica em decorrência da proteólise
excessiva) quanto da glicogenólise.
• Hiperglicemia leva a aumento da osmolaridade plasmática e
deslocamento de fluidos do espaço intracelular para o extracelular.
Patogênese
• Este movimento desidrata as células.
• A hipervolemia circulante leva a aumento da perda urinária de
volume.
• A diurese está aumentada por glicosúria.
• Outras perdas: vômitos, sudorese e hiperventilação.
• A perda é de aproximadamente 5 a 10% do peso corporal durante um
episódio de CAD.
Cetoacidose
• Hiperglicêmica associada à produção excessiva de corpos cetônicos,
os quais incluem acetoacetato (AA), βhidroxibutirato (BHB) e acetona.
• AA é o corpo cetônico central e dele derivam os demais.
• BHB é formado a partir da redução do AA nas mitocôndrias.
• Acetona é gerada pela descarboxilação espontânea do AA.
• AA causa hálito com odor frutado (hálito cetônico), típico da cetose.
• Tríade bioquímica característica da CAD: hiperglicemia, cetonemia e
acidose metabólica com hiato aniônico (anion gap) elevado.
Hiperglicemia
• Hiperglicemia na CAD:
• Aumento da gliconeogênese;
• Glicogenólise aumentada;
• Menor utilização da glicose por fígado, músculos e adipócitos.
• Insulinopenia e elevação dos níveis de cortisol com diminuição da
síntese de proteínas e proteólise elevada.
• Proteólise leva a aumento da produção de aminoácidos (alanina e
glutamina).
Hiperglicemia
• Ácidos graxos livres (AGL) são liberados de adipócitos.
• Alanina, glutamina e ácidos graxos livres servem de substrato para a
gliconeogênese.
• Aumento dos níveis de glucagon, catecolaminas e cortisol, associado
à insulinopenia, estimula as enzimas gliconeogênicas, como a
fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK).
• Redução da taxa de filtração glomerular pela desidratação contribui
para agravar a hiperglicemia.
Hiperglicemia
• A insulinopenia e o excesso de catecolaminas propiciam aumento do
catabolismo do tecido adiposo (lipólise).
• Esta lipólise leva a produção excessiva de AGL e glicerol.
• AGL e glicerol são oxidados no fígado, gerando corpos cetônicos.
• Esta produção é estimulada pelo glucagon.
• Concentrações aumentadas de glucagon reduzem os níveis hepáticos
de malonil coenzima A, enzima limitadora da síntese de novo de
ácidos graxos.
Hiperglicemia
• Níveis reduzidos de malonilCoA estimulam cetogênese via carnitina
palmitoiltransferase 1 (CPT1L).
• CPT1L, isoforma hepática, que promove oxidação de AGL a corpos
cetônicos.
• Portanto, a produção de corpos cetônicos é acelerada como resultado
do aumento da atividade da acilCoA graxa e CPT1L.
• Na CAD, estão diminuídos o metabolismo e a depuração dos corpos
cetônicos.
Hiperglicemia
• Corpos cetônicos são ácidos fortes, e sua produção excessiva causa
hipercetonemia e acidose metabólica.
• O aumento da pressão parcial de dióxido de carbono (PaCO2)
estimula os centros respiratórios, provocando uma respiração rápida
e profunda – respiração de Kussmaul.
• A hiperglicemia e a hipercetonemia causam diurese osmótica.
• Diurese osmótica leva à hipovolemia e à diminuição da taxa de
filtração glomerular, o que agrava ainda mais a hiperglicemia.
Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar
• Estado hiperglicêmico hiperosmolar ainda não é plenamente
compreendido como a CAD.
• Talvez os níveis circulantes de insulina são suficientes para prevenir a
lipólise e, consequentemente, a cetogênese.
• No entanto, os níveis de insulina deficientes não propiciam a utilização de
glicose.
• O pool de insulina necessário para suprimir a lipólise é um décimo menor
do que a requerida para estimular a utilização periférica de glicose.
• Em EHH parece que a deficiência de insulina é o fator mais importante.
Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar
• Os níveis de insulina são mais elevadas no EHH (demonstrado pelos
níveis basais e estimulados do peptídeo C) do que na CAD.
• Em EHH são menores as concentrações séricas dos AGL e dos
hormônios contrarregulatórios (cortisol, GH e glucagon).
• O início mais lento do EHH (vários dias), em comparação ao da CAD (<
1 a 2 dias) resulta em manifestações mais graves de hiperglicemia.
• Esta característica promove desidratação e hiperosmolalidade
plasmática, com comprometimento do nível de consciência.
Diagnóstico Clínico
• CAD evolui rapidamente dentro de poucas horas ou poucos dias após
o(s) evento(s) precipitante(s).
• A maioria dos pacientes relata aumento progressivo e relativamente
rápido dos sinais de descompensação do DM (principalmente poliúria
e polidipsia) nas últimas 24 horas.
• Dor abdominal, náuseas e vômitos estão presentes em 40 a 75% dos
casos.
Diagnóstico Clínico
• Desidratação: mucosa bucal seca, olhos fundos, turgor da pele
diminuído, taquicardia, hipotensão e choque.
• Respiração de Kussmaul (em casos de acidose metabólica grave);
• Hálito cetônico (semelhante ao aroma do removedor de esmaltes).
• Dor à palpação abdominal.
• Hematêmese pode ocorrer em até 25% dos casos por gastrite.
Diagnóstico Clínico
• A dor abdominal na CAD pode simular abdome agudo em 50 a 75%
dos casos.
• A dor abdominal não guarda relação com a intensidade da
hiperglicemia ou da desidratação.
• Dor abdominal se relaciona à gravidade da acidose metabólica (pouco
frequente com bicarbonato sérico > 15 mmol/ℓ).
• Segundo Pierrez e Freire, dor abdominal ocorre em 86% dos
pacientes com bicarbonato sérico < 5 mmol/ℓ, em 66% quando entre
5 e 10 mmol/ℓ, em 36% quando entre 10 e 14,9 mmol/ℓ e em 13%
quando entre 15 e 18 mmol/ℓ.
Diagnóstico Clínico
• Ainda que sob infecção, pode haver eutermia ou leve hipotermia na
CAD.
• Este fato pode ser decorrente de vasodilatação periférica que
acompanha a acidose metabólica.
• Na CAD o nível de consciência varia de alerta pleno a coma profundo.
• O estado de coma pode ter como etiologia a hiperosmolalidade
plasmática e acidose metabólica.
Diagnóstico Clínico
• CAD tem evolução rápida.
• EHH tem desenvolvimento insidioso em dias a semanas após o(s)
eventos(s) precipitantes.
• Em ambos são frequentes manifestações de descompensação do DM
e distúrbios do sensório.
• Taquipneia apenas se faz presente diante de concomitante CAD ou
acidose láctica.
• Desidratação é mais intensa no EHH.
Critérios diagnósticos para a CAD e o EHH
pela American Diabetes Association (ADA)
• CAD se caracteriza por:
✓Glicemia > 250 mg/dℓ;
✓Cetonemia;
✓Acidose metabólica (pH < 7,3 e bicarbonato < 18 mEq/ℓ).
• Atenção: 7% das pessoas com CAD se apresentam com glicemia < 250/dℓ,
caracterizando a chamada cetoacidose diabética euglicêmica (euCAD).
• Condições associadas à euCAD gravidez, ingestão calórica diminuída, consumo
excessivo de álcool, uso de insulina, uso abusivo de cocaína, pancreatite, sepse e
doença hepática grave.
• Alternativa ao critério da glicemia: concentrações de cetonas na urina ou no soro
acima do limite superior da normalidade, associadas a níveis de bicarbonato < 15
mmol/ℓ ou um pH < 7,3.
 Novos critérios diagnósticos para cetoacidose diabética e hipoglicemia - documento de
consenso de diversas sociedades médicas
(AACE/ACE, ADA, Endocrine Society e Pediatric Endocrine Society, entre outras) em 2017.
Dosagem dos corpos cetônicos –
particularidades
• Glicosímetros modernos (FreeStyle Optium Neo ® ) medem BHB no
sangue capilar.
• Níveis de BHB no sangue < 0,6 mmol/ℓ são considerados normais.
• Valores > 1 mmol/ ℓ representam cetonemia.
• Valores > 3 mmol/ ℓ indicam CAD.
Recomenda-se a dosagem no BHB no sangue para diagnóstico e
tratamento de CAD.
Diagnóstico laboratorial
• Hemograma.
• Ionograma.
• Anion Gap.
• Ureia e creatinina.
Diagnóstico laboratorial
• Na CAD leucocitose com desvio à esquerda é comum, mesmo na
ausência de infecção.
• A leucometria varia de 10.000 a 15.000/mm3.
• A leucocitose pode ser causada por aumento dos níveis circulantes de
catecolaminas, cortisol e citocinas próinflamatórias, o fator de
necrose tumoral alfa (TNFα).
• Valores > 25.000 leucócitos/mm3 sugerem infecção associada (pode
ser o desencadeador da descompensação).
• Há aumento do hematócrito em decorrência de desidratação.
Ionograma
Potássio:
• Em CAD e EHH há déficit no potássio corporal total em torno de 3 a 5
mmol/kg.
• O nível do potássio sérico medido na admissão hospitalar está
frequentemente dentro da faixa normal ou até mesmo elevado.
• Explicação: saída do íon intracelular para o compartimento
extracelular, determinada por deficiência de insulina, hipertonicidade
e acidose.
Ionograma
Sódio.
• Níveis de sódio normais ou baixos.
• Níveis altos sugerem grau maior de desidratação.
• Glicemia muito elevada pode falsear o resultado da natremia para
baixo.
• A melhor forma de se calcular o sódio real ou corrigido é adicionar 2,4
mmol/ℓ para cada 100 mg/dℓ de glicemia acima da concentração
sérica de glicose de 100 mg/dℓ.
Ionograma
Sódio:
• Se o nível do sódio corrigido ainda estiver muito baixo, suspeita-se de
hipertrigliceridemia acentuada, frequente em CAD e EHH.
• Pseudonormoglicemia e pseudohiponatremia podem ser observadas
em pacientes com CAD e quilomicronemia grave.
Anion gap:
O anion gap ou hiato aniônico tipicamente está aumentado na CAD
(> 12 nos casos moderados ou graves).
• Cálculo: subtrai-se da concentração de sódio a soma entre cloro e
bicarbonato.
Ânon GAP – Intervalo Aniônico
• Parâmetro bioquímico utilizado para avaliar a acidose metabólica;
• Calculado a partir da diferença entre os principais cátions e os
principais ânions séricos;
A fórmula para o cálculo do anion gap é:
anion gap = Na+ - (Cl- + HCO3-)

• O anion gap varia de 8 a 16 mEq/L;

• Valores elevados de anion gap podem indicar a presença de
substâncias ácidas no sangue, como cetonas em casos de cetoacidose
diabética.
Ureia e creatinina
• Podem denunciar Lesão Renal.
• Se elevam por desidratação (ureia mais que creatinina).
• Falsa elevação da creatinina (métodos colorimétricos de dosagem)
pode ser observada em função da presença de corpos cetônicos.
Enzimas pancreáticas e hepáticas
• Hiperamilasemia pode ser observada com alterações do pH e a Posm.
• Hiperlipasemia se correlaciona com a Posm.
• Cerca de 16 a 25% dos pacientes com CAD tem alterações de lipase
ou amilase.
• A origem da amilase nesses casos é geralmente de tecido não
pancreático, tal como as parótidas.
• Pode haver no entanto, pancreatite!
• Elevação discreta de aminotransferases (transaminases).
Aspectos importantes no diagnóstico da cetoacidose diabética
(CAD) e do estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH)
• Leucocitose com desvio à esquerda, na ausência de infecção e CAD:
• Leucócitos > 25.000/mm3 indicam processo infeccioso associado
• Métodos laboratoriais colorimétricos podem elevar falsamente os
níveis de creatinina diante da presença de corpos cetônicos.
• CAD e/ou EHH, se apresentarem hipercalemia acentuada simulam
IAM por elevação do ST no ECG.
• Elevação de amilase e lipase ocorre na ausência de pancreatite;
• Aumento transitório de alanina aminotransferases é frequente, sem
lesão hepática.
ECG
• Deve ser solicitado de rotina, para pesquisa de IAM.
• O risco de IAM é maior em pacientes com muitos anos de evolução
de DM.
• Lembrar de IAM sem dor no diabético.
• IAM pode ser desencadeante ou complicador da CAD.
• ECG também é útil para acompanhar alterações de concentração
sérica de potássio e sua reposição.
ECG na Hiperpotassemia
RX de Tórax
• Altamente recomendável.
• Rastreio de infecção pulmonar.
• Estimativa de área cardíaca e congestão pulmonar.
Uranálise
• Obrigatória.
• Glicosúria, cetonuria e proteinúria.
• Hematúria.
• Análise de pH.
• Rastreio de ITU.
Diagnose Diferencial
Complicações CAD
• Hipoglicemia;
• Hipocalemia;
• Edema Cerebral;
• SDRA – síndrome do desconforto respiratório do adulto;
• Acidose hiperclorêmica;
• Trombose vascular;
• Mucormicose (dor facial, descarga nasal sanguinolenta, edema de
órbita e visão turva)
Prevenção de CAD/EHH
• Identificar os fatores predisponentes e precipitantes.
• Controlar estes fatores.
• Orientação sobre a importância de não interromper o tratamento, nem
omitir aplicações da insulina
• Disponibilizãção de fitas reagentes e glicosímetros para
automonitoramento domiciliar da glicemia.
• Orientar os pacientes/familiares sobre o reconhecimento dos sintomas da
descompensação do diabetes.
• Vacinações contra doenças infecciosas respiratórias.
• Apoio psicológico é fundamental.
Lesão em Orgãos-alvo: o grande problema da DM

• Sistema cardiovascular (sistema vascular cardíaco e periférico)

• Sistema nervoso (neuropatia)

• Sistema renal (nefropatia)

• Olhos (retinopatia e maculopatia)

Proliferação das células mesangiais e a expansão da
matriz associada espessamento da membrana basal e
(depósito de imunocomplexos) a lesão endotelial
Mecanismos de Lesão Vascular Diabética
 Hemoglobina glicada e isquemia

➢A HbA1c foi validada por dois grandes estudos, o Diabetes Control

and Complications Trial (1993), e o United Kingdom Prospective
Diabetes Study (1998).
➢Os estudos do DCCT, que existe uma correlação entre os níveis de
A1c e os valores médios da glicose plasmática.
➢O aumento de 1% na hemoglobina glicada corresponde a um
aumento médio de 25 a 35mg/dL na glicemia sérica.
SUMITA, N. M.; ANDRIOLO, A. Importância da hemoglobina glicada no controle do Diabetes Mellitus e na avaliação de riscos
das complicações crônicas. J Bras Patol Med Lab, V. 44, N. 3, Junho 2008.
Hemoglobina glicada e hipóxia
• Aumento dos níveis de hemoglobina glicosilada no sangue parece
precipitar a hipóxia tecidual;
• Mecanismos prováveis:
➢A saturação glicêmica reduz a saturação de oxigenio.;
➢A afinidade da hemoglobina glicemicamente saturada à molécula de
oxigênio é maior que a normossaturada.
• A hipoxia relaciona-se ao aumento da produção de hemácias
(policitemia) e consequente aumento da viscosidade (tríade de
Virchow) e hemólise.
MAGANHA, CARLOS ALBERTO. Qual a importância do controle glicêmico no acompanhamento de gestantes diabéticas?. Revista da
Associação Médica Brasileira, v. 48, p. 10-11, 2002.
 Retinopatia Diabética como protótipo da
lesão microvascular
➢Manifestação clinicamente visível de diabetes de longa data no
fundo de olho.
➢Reflete combinação de longevidade, duração da doença e grau de
controle glicêmico.
➢Um bom controle sistêmico da pressão arterial e do açúcar no
sangue atrasa o início e progressão.
➢A RD afetará quase todos os pacientes com duração suficiente da
doença.
➢RD progride através de estágios previsíveis em etapas, do tipo não
proliferativo inicial para o mais avançado, tipo proliferativo.
Olhos: Retinopatia Diabética
• Definição: microangiopatia que resulta dos efeitos crônicos da
doença, similar às alterações vasculares que ocorrem em outros
tecidos.
• Principal causa de cegueira entra os 24-74 anos
• Acomete 40% da população diabética
• ~ 100% DM 1
• 60% DM 2 mais prevalente em negros
 Retinopatia Diabética
• DR não proliferativa (NPDR) é caracterizada pela presença de:
➢Aneurismas;
➢Hemorragias;
➢Exsudação;
• outras anormalidades na circulação retiniana.
• Tais características microvasculares são comumente encontradas em
outras condições que podem afetar a circulação retiniana.
• A distinção pode ser feita pela HPMA.
 Retinopatia Diabética

• A distinção crítica que separa NPDR e DR proliferativa (PDR) é a

presença de neovascularização retiniana.
• A neovascularização da RD é encontrada na íris, na retina ou no
nervo óptico.
• A neovascularização compromete a função visual.
 Retinopatia Diabética

• Várias vias biomecânicas que associam hiperglicemia a complicações

microvasculares tem sido propostas:
• formação de produtos finais glicados avançados;
• estresse oxidativo;
• acúmulo de poliol;
• ativação da proteína C quinase C.
 Retinopatia Diabética

• Fenômenos do metabolismo celular, sinalização neuro-hormonal e

fatores de crescimento parecem estar envolvidos com RD.
• Esses processos levam ao desenvolvimento de dano microvascular.
• O dano microvascular leva ao aumento da permeabilidade capilar,
oclusão vascular e enfraquecimento das estruturas de suporte.
• Tais alterações parecem ser resultado da hiperglicemia.
 Retinopatia Diabética
• Com maior duração da doença, a hiperglicemia leva à apoptose de
pericitos.
• A perda de pericitos leva à perda da troca capilar normal,
promovendo vazamento de água e produtos endovasculares.
• A hipóxia aumenta a adesividade plaquetária, o fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF), agregação de eritrócitos,
lipídios séricos e fibrinólise.
• O VEGF é um importante contribuidor para o vazamento vascular, e
crescimento de novos vasos sanguíneos.
 FISIOPATOLOGIA
1-) acúmulo de sorbitol, estressse oxidativo e ativação de
isofromas da proteína quinase C → Dano celular e apoptose de
células endoteliais →

2-) Morte de pericitos; Disfunção capilar com vazamento

(hiperpermeabilidade) e oclusão → Capilaropatia →

3-) Má perfusão pré-retiniana, intra-retiniana e anormalidades

microvasculares intra-retinianas + liberação de citocinas e fatores
de crescimento →Neovascularização

4-) Instalação de processo inflamatório.

FATORES DE RISCO
• Duração e tempo de evolução do diabetes
(principalmente diagnóstico antes de 30 anos)
• Controle inadequado do DM (Hiperglicemia)
• Tratamento do DM com o uso de insulina
• Gestação
• HAS
• Nefropatia grave
• Genética (HLA)
• Tabagismo
• Hiperlipidemia
DIAGNÓSTICO
• Exame fundoscópico

• Angiografia fluorescente

• OTC
ANGIOGRAFIA FLUORESCENTE

http://www.clinicaimo.com/enfermedades/images/retinopa
tia-diag3.jpg
OCT
Microaneurismas
Hemorragia Retiniana

Hemorragia em Ponto-borrão
Hemorragia em Chamas (dot-blot) Infarto retiniano
Exudato
Manchas Algodonosas
Maculopatias
• Focal: espessamento circunscrito
→ anéis completos ou
incompletos de exsudato

• Difusa: espessamento difuso

com alterações cistóides

• Isquêmica: espessamento de
formato variável, reflete a não
perfusão da fóvea
 Gracias!

Aula XIII: Diabetes II – Crises

glicêmicas e Complicações
crônicas
Prof. Gilvano Amorim
Grandes Temas em Medicina Interna
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Medicina
Apêndice
Objetivos da terapêutica
• Restauração do volume circulatório;
• Perfusão tecidual;
• Redução gradual da glicemia e da Posm;
• Correção do desequilíbrio de eletrólitos;
• Redução da cetose (CAD);
• Identificação e correção do fator desencadeante.
Tratamento
Administração oral de 15 a 20 gramas de carboidratos de rápida absorção:
• 1 copo de suco de laranja;
• 1 colher de sopa rasa de açúcar;
• 150 mL de refrigerante comum;
• 2 colheres de sopa de leite condensado;
• 3 balas de caramelo.
Aguardar 15 minutos e verificar glicemia; se < 60 mg/dL, repetir o esquema.
Inconsciência ou incapacidade de ingestão: glucagon intramuscular ou
subcutâneo (0,5-1 mg) ou glicose endovenosa.
Todo paciente deve levar consigo um cartão de identificação como portador
de diabetes10.
Principais frentes terapêuticas
(recomendações ADA)

Metas metabólicas (CAD):

• Reduzir a cetonemia na taxa de 0,5 mmol/ℓ/h;
• Aumentar o bicarbonato sérico em 3,0 mmol/ℓ/h;
• Diminuir a glicemia em 50 a 75 mg/dℓ/h;
• Manter o potássio sérico entre 4,0 e 5,0 mmol/ℓ.
Principais frentes terapêuticas
(recomendações ADA)

Ações:
• Reposição de líquidos.
• Insulinoterapia.
• Reposição de potássio.
• Reposição de bicarbonato.
Reposição de líquidos (RL)
• Primeira providência (CAD e EHH).
• O déficit hídrico (DH) estimado é de cerca de 100 mℓ/kg em pacientes
com CAD e 100 a 200 m ℓ /kg em pacientes com EHH.
• Cálculo do DH: DH = (0,6) × (peso corporal em kg) × (1– [sódio
corrigido/140]).
• RL restaura o volume intravascular e a perfusão renal e reduz os níveis
dos hormônios contrarreguladores e a hiperglicemia.
Reposição de líquidos (RL)
• Primeira providência (CAD e EHH).
• Solução salina ou fisiológica (SF) isotônica (a 0,9%): velocidade de 500
a 1.000 mℓ/h durante as primeiras 2 a 4 horas;
• A seguir: infusão de 250 a 500 mℓ/h de SF a 0,9% (se sódio baixo) ou
0,45% (se sódio normal ou elevado).
• Solução glicosada a 5%: glicemia entre 200 e 250 mg/dℓ (CAD) e
entre 250 e 300 mg/dℓ (EHH).
Insulinoterapia
• Aspecto importante da terapêutica.
• Usar doses baixas e fracionadas.
• Insulinoterapia reduz contínua e lentamente a glicemia;
• Insulinoterapia suprime a lipólise, a neoglicogênese e a cetogênese.
• Doses altas são perigosas (como 100 U/h) pelo risco aumentado de
hipoglicemia, hipocalemia e edema cerebral.
• A insulinoterapia é eficaz, independentemente da via de
administração.
• A infusão intravenosa é a via de escolha.
Reposição de potássio
• Déficit corporal de potássio (3 a 6 mmol/kg) em pacientes com CAD
ou EHH.
• Calemia normal ou até mesmo elevada devido à hiperglicemia e
acidose metabólica.
• O correção da CAD e do EHH faz baixar o potássio por hidratação
(hemodiluição) e pela entrada de potássio nas células (ação direta da
insulina e diminuição da acidose).
• Se calemia > 5,2 mEq/ℓ, evitar infundir cloreto de potássio (KCl)
inicialmente.
Reposição de potássio
• Quando o K+ cai para menos de 5,3 mEq/ℓ e há diurese, deve-se
acrescentar 20 a 30 mEq de KCl em cada litro da solução de
hidratação.
• Controlar o potássio sérico entre 4 e 5 mEq/ ℓ.
• Reposição cuidadosa em insuficiência renal aguda ou crônica.
• Raramente, em CAD pode-se observar hipocalemia acentuada (K+ ≤
3,3 mEq/ℓ) no início do quadro.
• Em caso de hipopotassemia não fazer insulina antes de reposição de
potássio (10 a 20 mEq//h).
Reposição de Bicarbonato
• Reposição de bicarbonato de sódio (NaHCO3) em CAD não deve ser
rotineira.
• Estudos prospectivos randomizados não demonstraram benefícios da
administração de NaHCO3 em pacientes com CAD e pH ≥ 6,9.
• O uso de bicarbonato está associado a alguns efeitos adversos, tais
como alcalose metabólica, hipocalemia, agravamento da anoxia
tecidual, redução mais lenta da cetonemia, aumento no risco de
edema cerebral (principalmente em crianças) e acidose paradoxal do
líquor.
Reposição de Bicarbonato
• Efeitos adversos da acidose metabólica grave:
✓Redução da contratilidade miocárdica;
✓Dano neurológico;
✓Lesão renal;
• Portanto, se pH < 6,9: 50 mmol de NaHCO3 em 400 mℓ de água
estéril com 20 mEq KCl, a 200 mℓ/h por 2 horas até o pH venoso se
tornar > 7,0.
• Avaliar o pH venoso a cada 2 horas até que suba para 7,0.