#ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES (AIE) ciclopentanoperidrofenantreno, isso por que todos os

hormônios são derivados do lipídio colesterol

INTRODUÇÃO
→ Os corticosteróides são hormônios esteróides produzidos
no córtex supra renal a partir do colesterol e se dividem em
glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona)

→ Os hormônios do córtex suprarrenal são esteróides

derivados do colesterol. A etapa que limita a velocidade em
seu processo de biossíntese é a modificação do colesterol em
pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral. A
partir dessa etapa, o metabolismo da pregnenolona pode ser
direcionado para a síntese de aldosterona, cortisol ou
androstenediona
→ O ACTH estimula o colesterol a produzir cortisol e
→ A aldosterona é produzida somente na zona glomerulosa andrógenos
do córtex renal, justamente porque somente nessa área que
temos enzima aldosterona sintase que produz a aldosterona
→ Angio II estimula a enzima a produzir a aldosterona - a
contratação de potássio externo também estimula essa
enzima
→ FUNÇÃO MINERALOCORTICOIDE: Retenção de mineral,
absorver o sódio e secretar o potássio
→ Alguns fármacos corticosteróides têm ação
mineralocorticóide e causam edema - engorda devido a
retenção do sódio
→ O cortisol e os andrógenos são produzidos somente na
zona fasciculada / retícula pois as enzimas 11 beta-hidroxilase
e 17 alfa- hidroxilase só estão nessa região, e quem ativa essas
enzimas é o ACTH
→ ACHT também tem uma ação menos proeminente na
aldosterona sintase, mas com ação mais forte na zona
fasciculadas / reticular
→ O ACTH é regulado pelo hormônio de liberação
corticotropina (CRH), vasopressina e cortisol. Onde o CRH é
estimulado para ser produzido por fatores externos. → Na aplicação farmacológica nós entendemos que são todos
moléculas derivadas do colesterol portanto lipofílica, o que dá
a possibilidade de serem fármacos administrados de forma
oral pois são facilmente absorvidos, além de serem fármacos
que atuam em receptores citoplasmáticos que aumentam a
síntese proteica

→ Da biossíntese de todos os hormônios esteróides, todos
tem uma estrutura em comum que vem do colesterol -
METABOLISMO
→ O cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas:
Globulina de ligação dos corticosteróides (CBG, também
denominada transcortina) e albumina.
1- A CBG apresenta alta afinidade pelo cortisol, porém baixa
capacidade global - baixa biodisponibilidade
2- A albumina exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta
capacidade global.
→ Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às converte o cortisol em cortisona inativa. Esse mecanismo
proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto assegura que, em níveis fisiológicos, o cortisol não exerça
é, estão disponíveis para sofrer difusão pelas membranas efeitos mineralocorticoides. Em altas concentrações, no
plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a entanto, o cortisol pode superar a capacidade da 11β-HSD 2,
afinidade e a capacidade de ligação das proteínas plasmáticas levando a estimulação dos MR renais.
regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, → Então primeiro a molécula passa no fígado e fica mais
consequentemente, a atividade hormonal. lipossolúvel, depois ela vai até o rim e se inativa virando
→ Assim o cortisol tem um porção disponível para sua ações cortisona
baixar ta que ele está muito ligado às proteínas - O tempo de
meia vida dos fármacos é alto, mas muito efetivo devido sua MECANISMO DE AÇÃO DO CORTISOL
alta potência
→ O que define disponibilidade de hormônio ativo e,
consequentemente, a atividade hormonal é a afinidade e a
capacidade de ligação das proteínas plasmáticas, e por serem
muito altas acabam defino a disponibilidade do hormônio
ativo como baixa
→ Por meio de redução e conjugação subsequente com ácido
glicurônico, o fígado é responsável pela inativação do
cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o cortisol
mais hidrossolúvel, possibilitando, assim, sua excreção renal.

✨REGULAÇÃO
→ É importante assinalar que o fígado e os rins expressam
isoformas diferentes da enzima 11β-hidroxiesteróide
desidrogenase, reguladora da atividade do cortisol
→ Nas células dos ductos coletores distais do rim, a
11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD 2)
converte o cortisol em cortisona,o composto biologicamente
inativo que (diferentemente do cortisol) não se liga ao
receptor de mineralocorticóides
→ A expressão da 11β-HSD 2 protege o receptor de
mineralocorticóides de sua ativação pelo cortisol
→ a cortisona pode ser novamente convertida em cortisol
(também denominado hidrocortisona) no fígado pela
11βhidroxiesteroide desidrogenase tipo 1
→ A relação entre essas reações opostas é que determina a
atividade glicocorticóide global.
→ Chaperona promovem uma conformação estável do
receptor
→ O receptor ligado ao ligante e as chaperonas promovem
uma instabilidade conformacional e a chaperona sai
→ A instabilidade é causada quando o hormônio se liga ao
receptor que estava conectado com a chaperonas, e por isso
que logo em seguida as proteínas de choque térmico se
desligam do receptor e o conjunto hormônio - receptor
dimeriza e vai para o núcleo
→ No núcleo se liga no promotor do DNA, o GRE, que
expressam proteína, os quais geram efeitos
metabólicos(carboidrato e lipídeos ) e efeitos
anti-inflamatórios

✨TIPOS DE RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDE

Tipo I (mineralocorticóides - MR) → é expresso nos órgãos de
excreção (rins, cólon, glândulas salivares, glândulas
sudoríparas) e em outros tecidos, incluindo hipocampo,
vasculatura, coração, tecido adiposo e células do sangue
periférico. - RECEPTOR RESTRITO
Tipo II (Corticoides - GE)→ exibe uma distribuição tecidual
→ A.No fígado, a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1
mais ampla. - RECEPTOR AMPLAMENTE DISTRIBUÍDO
(11β-HSD 1) converta os 11 ceto glicocorticóides, como a
cortisona, em 11-hidroxi glicocorticóides, como o cortisol. B.
!!ATENÇÃO!!
In vitro, o cortisol é potente agonista no receptor de
O cortisol causa edema devia a retenção de sódio, e isso pode
mineralocorticóides (MR). Todavia, no rim, os MR são
causar aumento de peso, mas ele também é um hormônio
“protegidos” do cortisol pela ação da enzima
11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD 2), que
catabólico que faz lipólise, e a depender do tipo de
alimentação isso pode engordar também
→ Uma consequência visível e rápida você engorda por causa
do edema, mas o ponto de vista de gordura depende muito

EFEITOS CATABÓLICOS DO CORTISOL

↑ A disponibilidade de nutrientes, em decorrência
da elevação dos níveis sanguíneos de glicose, aminoácidos e
triglicerídeos.
→ Antagoniza a ação da insulina → gliconeogênese em jejum
→ ↑ O catabolismo das proteínas musculares → liberação
de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo fígado como
→ O eixo imune-suprarrenal. O cortisol exerce efeitos
fontes energéticas para a gliconeogênese
imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ação de
→ Importante nos estados de inanição
vários mediadores da inflamação (eicosanóides, serotonina,
→ Ao potencializar a ação do hormônio de crescimento
fator de ativação das plaquetas [PAF], bradicinina). O cortisol
sobre os adipócitos → ↑ A atividade da lipase sensível a
também inibe a liberação de várias citocinas dos macrófagos,
hormônio e a liberação subsequente de ácidos graxos livres
incluindo IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α. Por sua vez, como essas
(lipólise).
citocinas promovem liberação hipotalâmica de CRH e,
→ As crianças crescem mais rápido tb
consequentemente, aumentam os níveis séricos de cortisol,
foi aventada a hipótese de que o aumento do cortisol induzido
pelo estresse limita a extensão da resposta inflamatória.
→ Inibem a fosfolipase A2 que acaba inibindo as duas vias de
sinalização da COX e da LOX, isso gera

→ Diminuem em quantidade de macrofagos e monocitos

→ As fosfolipase C, mesmo que em pouca quantidade
continua exercendo o seu papel no lugar da fosfolipase A2
quando ela está inibida - menor produção

SECREÇÃO DE CORTISOL
→ O cortisol tem ritmos circadianos centrais onde eles são
produzidos mais intensamente durante a noite, e tendo seu
maior pico de secreção nas primeiras horas da manhã,
AÇÃO ANTI INFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS DO PORTANTO a administração de medicamentos exógenos de
CORTISOL cortisol devem ser aplicados nesse horário, para que isso não
→ O cortisol tem um informação de auto regulação, onde em quebre o ritmo circadiano do hormônio e a adrenal entenda
altos níveis ele manda um feedback negativo para impedir que que não deve mais produzir o hormônio
a hipófise liberar ACTH
→ O cortisol bloquear os mediadores da formação que são os
eicosanóides, serotonina, fator antiplaquetários, e a
bradicinina, e age também na redução dos macrfagos que
reduz a liberação de citocinas - O cortisol regula
negativamente a liberação de citocinas das células do sistema
imune, inibindo o fator nuclear κB (NF-κB)
→ Com isso reduz a febre, pois as citocinas atuam no centro
do hipotálamo induzindo a febre - antipiréticos
→ Ritmo circadiano ou ciclo circadiano é o nome dado à
variação nas funções biológicas de diversos seres vivos, que se
repete regularmente com período de aproximadamente 24
horas. E dessa forma o ciclo circadiano que é um dos fatores
que altera a produção de cortisol estimulado pela luz,
mantém seu maior pico entre as 8 e 9 horas da
manhã(período matutino). À medida que anoitece, apresenta
valores bem mais baixos
→ O cortisol começa a aumentar gradualmente na segunda
metade da noite de sono, acelera ao acordar e atinge o pico às
9 horas. - ou seja nossa produção começa de noite e vai até
!! ATENÇÃO SOBRE O ACTH !!
→ O aumento desse hormônio faz com que ele interaja mais
com o receptor MC1R(o seu preferencial é o MC2R) que
aumenta a produção de melanócitos. Assim, pacientes
insuficiência adrenal produz pouco cortisol, isso reduz seu
feedback negativo com a hipófise, e que faz com o corpo
entenda que ele deve produzir mais ACTH e isso causa uma
hiperpigmentação nos pacientes
recuperação de função desse eixo pode levar até 1 ano após a
interrupção do tratamento com glicocorticóides exógeno
✨Síndrome de Cushing
As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resultam
da estimulação crônica excessiva dos
órgãos-alvo por glicocorticóides endógenos ou exógenos.
Essas manifestações – que podem incluir redistribuição
centrípeta do tecido adiposo, hipertensão, miopatia proximal
dos membros, osteoporose, imunossupressão e diabetes
melito – refletem uma amplificação das ações fisiológicas
normais dos glicocorticóides em uma variedade de
tecidos-alvo. Nos casos de síndrome de Cushing endógena, a
ativação dos receptores de mineralocorticoides mediada pelo
cortisol leva à expansão de volume, hipertensão e
hipopotassemia

FISIOPATOLOGIA DOS GLICOCORTICÓIDES

Distúrbios de deficiência hormonal:
Doença de Addison (insuficiência adrenocortical)
→ Insuficiência da adrenal
→ Confusões mentais - Passa a BHC tento ação no SNC
→ Tireoide e paratireoide
→ Anorexia
→ Insuficiência cardíaca e hipotensão
→ Atrofia da adrenal ao destruição da mesma é a causa
primária da doença, mas a secundária está relacionada ao
excesso de glicocorticóides,
→ Reação primária: Ocorre destruição seletiva do córtex
supra renal em decorrência da reação autoimune mediada → O cortisol causa lipólise e lipogênese, esse desequilíbrio
pelas células T por causa da ocorrência de infecção, que acaba com a ingesta calórica
infiltração, câncer ou hemorragia. → Lipodistrofia - A disposição da gordura é equivocada, e em
→ Destruição do córtex ↓ na síntese de todas as locais específicos
classes de hormônios adrenocorticais. Os pacientes → As cicatrizem vem por produção anormal dos fibroblasto
frequentemente apresentam fadiga, falta de apetite, perda de causando estrias pelos corpo
peso, tontura em posição ortostática e náuseas. A
hiperpotassemia é comum dada a ausência de aldosterona CLASSES DOS FÁRMACOS

✨Insuficiência suprarrenal secundária:

→ É causada por distúrbios hipotalâmicos e hipofisários
(ativando muito a produção de cortisol) ou pela administração
prolongada de glicocorticóides exógenos. O que faz nossa
glândula a entender que não precisa produzir mais cortisol e
atrofia naturalmente (retirada progressiva dos corticoides,
para que não tenha esses efeitos adversos ligados a doença de
Addison)
→ A ↓ dos níveis de ACTH → ↓ na síntese de hormônios
sexuais e cortisol, porém não altera a síntese de aldosterona.
Obs: Deve-se reduzir a dose de glicocorticóides lentamente e
de modo gradativo para possibilitar a recuperação da
→ Importantes em comparação com a sistêmica, pois possui
atividade integral do eixo hipotálamo hipófise suprarrenal. A
menos efeitos colaterais - Dá pra controlar melhor e evitar
esses efeitos exagerados, portanto se o problema é pequenino
pra que usar algo sistêmico né?

✨SISTÊMICO
11-hidroxi glicocorticóides
→ Podem ser utilizados em cremes de glicocorticóides
tópicos
→ A mudança estrutural aumenta a potência do fármaco

→ Curta são utilizados para reposição hormonal, pois

estimulam o cortisol, as outras durações são para casos mais → Compostos administrados na sua forma ativa, já a
graves prednisona e cortisona não

Congêneres 11-ceto
→ São relacionada a potência contra ação inflamatória → São fármacos que precisam ser ativados pela 11β-HSD1 para
se tornarem ativos. - inativos são os nativos pois não tem a
ANÁLOGOS AOS GLICOCORTICÓIDES hidroxila o que dificulta sua ligação com receptor
→ Usados em terapia de reposição nos casos de insuficiência → Isso implica na escolha, pois a galera com problema
suprarrenal. hepático não dá pra usar esses dois
→ Essa terapia tem por objetivo administrar doses
fisiológicas de glicocorticóides para melhorar os efeitos da
insuficiência suprarrenal.
→ Em segundo lugar, e com mais frequência, os
glicocorticóides são administrados em doses farmacológicas
para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a
certos distúrbios, como asma, artrite reumatoide e rejeição de
órgãos após o transplante.

Obs.: Como os níveis farmacológicos de glicocorticóides

sistêmicos resultam invariavelmente em
efeitos adversos graves, foram desenvolvidas estratégias para
minimizar essas respostas adversas aos glicocorticóides,
enfocando a administração local de glicocorticóides na área
ou nas áreas que necessitam de tratamento. Ao limitar a
exposição sistêmica ao fármaco, é possível minimizar ou até
mesmo evitar a supressão do eixo HHA, bem como outras
manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. Entre os
exemplos de administração local de glicocorticóides,
destacam-se os glicocorticóides inalados para a asma, os
glicocorticóides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele
e os glicocorticóides intra-articulares para a artrite. - Se nada
der certo usa um de ação curta sistêmico mesmo
→ Hidrocortisona é a preferência para reposição hormonal, já
a betametasona e dexametasona são preteridas para eventos
antiinflamatórios ou transplante
→ Não é interessante um fármaco fazer retenção de sódio,
pois causa edema e retenção de líquido, portanto é
importante termos fármacos que possuem esse efeito quase
zero, maaaaas caso vc queira aumentar a pressão, tenha uma
baixa retenção de sódio, ou algo do tipo uma fludrocortisona é
perfeito - então dependendo do caso carai
FARMACOCINÉTICA
→ A absorção oral é:
• Rápida
• Completa
→ Formulações/vias de administração: ✨TÓPICA
•Oral Os glicocorticóides tópicos podem ser utilizados em várias
• IV condições dermatológicas, incluindo:
• IM • Psoríase
• Intra-articular Distribuição • Dermatite atópica
• Dermatite aguda por radiação
→ Ligação proteica: • Líquen plano
Os glicocorticóides naturais estão ligados às proteínas: • Lúpus eritematoso discóide
• Globulina de ligação a corticosteróides (CBG) • Vitiligo
• Albumina
Os esteróides sintéticos estão habitualmente menos ligados às
proteínas. - mas os endógenos são muito ligados o que deixa
sua vida mais longa
• Atravessam a barreira hematoencefálica - lipossolúvel, com
ação vitais

→ Metabolismo e excreção
→ Metabolismo: redução e conjugação
• Hepático
• Alguns por CYP3A4 - Pode gerar interações
✨INALAÇÃO - ASMA
→ Asma persistente (prevenir exacerbações)
→ Excreção: principalmente na urina - observar os pacientes → Doença pulmonar obstrutiva crônica estável (prevenir
com problemas renais, pois pode acumular e gerar efeitos exacerbações)
adversos → Esofagite eosinofílica (corticoterapia não inalada, mas
ingerida

✨SISTÊMICA
→ Reposição fisiológica de glicocorticóides;

EFEITOS ADVERSOS
→ Manifestações endócrinas:
• Características cushingóides
• Síndrome de Cushing
• Hiperglicemia e diabetes mellitus
• Supressão do crescimento em crianças e adolescentes
• Aumento de peso

→ Tratamento de curto e/ou longo prazo de uma variedade

→ Manifestações imunológicas/infecciosas:
de condições:
• Candidíase
- Doenças inflamatórias;
• Imunossupressão → infecções oportunistas
- Condições alérgicas;
- Doenças autoimunes
→ Manifestações gastrointestinais:
• Úlceras
• Gastrite - Redução das prostaglandinas
→ Não pode tomar antiácido pois diminui a absorção de
corticóides devido ao fato de terem o mesmo transportado
em comum
→ Manifestações neurológicas: - passa a BHC
• Psicose
• Insônias
• Irritabilidade
• Ansiedade
• Labilidade do humor
• ↑ Apetite

→ Manifestações hematológicas:
• Neutrofilia por desmarginação

→ Manifestações oftalmológicas:
• Glaucoma
• Cataratas

→ Manifestações musculoesqueléticas:
• Miopatia:
Fraqueza muscular proximal
Mialgias
• Osteoporose
• Osteonecrose

→ Manifestações dermatológicas:
• Atrofia da pele
• Estrias
• Púrpura
• Atraso na cicatrização de feridas
• Hipertricose

→ Abstinência:
• A terapêutica a longo prazo resulta na supressão do eixo
HPA
• A interrupção abrupta pode causar insuficiência adrenal

CONTRAINDICAÇÃO
Contraindicações:
• Administração recente de vacinas vivas ou atenuadas;
• Infecções fúngicas sistêmicas;

Outras infecções ativas não controladas. Utilizar com

precaução se:
• Psicose;
• Hiperglicemia não controlada- diabetes
• Osteoporose;
• Diverticulite ou anastomoses intestinais recentes → risco de
perfuração;
• Insuficiência hepática ou renal grave;
• IAM recente → risco de rutura da parede miocárdica

INTERAÇÃO DISCRIMINADA
↑ Metabolismo de glicocorticóides devido à indução do
CYP3A4:
• Fenobarbital • Fenitoína • Rifampicina
↓ Metabolismo dos glicocorticóides devido à inibição do
CYP3A4:
• Ritonavir • Claritromicina • Voriconazol