METABOLISMO – tiroidianos – função mitocondrial

REPRODUÇÃO: sexuais – FSH, LH produzidos pelas glândulas alvo, como a testosterona,

estrogênio e progesterona.

EQUILÍBRIO HIDROELETROLÍTICO – córtex adrenal com a aldosterona (ACTH).

CRESCIMENTO – ação do GH produzido pela hipófise anterior, com tecido hepático como alvo,
produzindo IGF-1.

CICLO CIRCADIANO – melatonina, cortisol.

LIPOSSOLÚVEIS- na bicamada fosfolipidica.

ARMAZENAMENTO – produção sobre demanda, então no Retículo Endoplasmático são
estimulados, quais também se armazenam no Complexo de Golgi.

TRANSPORTE: circulam livremente, também ligados a proteínas plasmáticas, como no caso da

testosterona (SHBG).

RECEPTORES: como a célula recebe a informação desse hormônio? O hormônio não consegue
atravessar a bicamada fosfolipidica, então há necessidade de um receptor para desencadear
esse sinal dentro da célula. Já os lipossolúveis, há essa finidade pela bicamada, então circulam
livremente se ligando aos seus receptores que se encontram no citosol ou no núcleo.

MECANISMO: não geram resposta biológico dentro da célula diretamente, então esse receptor
de membrana ativa outra cascata, enzima, que desencadeiam a resposta biológica. Já o
lipossolúvel, se ele pode circular livremente, também entra em contato com o receptor sem a
necessidade de um segundo mensageiro.

ROXO – hidrossolúveis

AZUL – lipossolúveis.

LARANJA – derivados da tireoide.

A MAIS CLÁSSICA DE TODAS.

TRH – no hipotálamo, o hormônio liberador de tirotrofina.

TSH – na hipófise anterior, hormônio tireoestimulante, qual estimula o tireócito (células
tiroidianas) a produzir os hormônios tireoidianos.

HT – hormônios tireoidianos.

Refeição rica em carboidratos, a glicose na corrente sanguínea, estimula no pâncreas a

produção de insulina.

Bem como PHT gerencia o equilíbrio do cálcio. Se há uma necessidade de aumentar a atividade
osteoclastica (para aumentar cálcio no plasma), esse PHT aumenta.

A medula adrenal é quem secreta adrenalina e noradrenalina (catecolaminas).

Célula 1 – secreta

Célula 2 – célula alvo que estimulada produzirá um efeito.

Exemplo: LH -> sinalizam para as células de Leydig -> produz a testosterona.

EX 2: FSH -> células de sertoli -> espermatogênese.

Começa no hipotálamo pela liberação do hormônio de gonadotrofina, estimulando a hipófise

anterior a produzir LH ou FSH, que agirão em outra célula alvo (Leydig ou Sertoli), resultando
na produção de testosterona ou espermatogênese = ENDÓCRINA.
Atua na mesma célula.

Exercício físico => estimula a secreção de MGF (fator de crescimento secretado pelo músculo)
qual age pelo IGF = AUTÓCRINA.

O hormônio não viaja pelo plasma, ele é produzido e age em uma célula vizinha, ao lado.

Medula adrenal secretando catecolaminas.

Hormônio bom é qual é biodisponivel. Não importam altas concentrações, e sim a ligação com
seu receptor para que a resposta biológica, ocorra.

HIDROSSOLUVEIS – membrana da célula alvo, qual necessita de um 2° mensageiro para avisar

a ação.

LIPOSSOLUVEIS – núcleo ou citoplasma.

Heterodínamos = 7 estruturas que permeiam a face interna e externa, dessa bicamada

fosfolipidica. São elas que passam a informação para as proteínas ligadas ao receptor de
membranas.

Receptores intracelulares = lipossolúveis.

Receptores nucleares = hormônios que chegam a célula alvo e agem de maneira direta.
 HORMONIOS HIDROSSOLUVEIS:

Receptividade desses hormônios para que gerem certas respostas:

Se é um receptor ligados a canais iônicos, irá favorecer (ou não) a passagem de íons. Porta que
se abre e fecha para mecanismos de polarização ou despolarização.

Ex: potássio nas células pancreáticas, que aumentam um fluxo de cálcio para dentro da célula,
que estimulam a liberação de insulina.

Tem um mensageiro (neurotransmissor, como o GABA) que se liga ao seu sítio de ligação
(receptor ligado a canais iônicos), ocorrendo uma modificação de fluxo de íons como sódio,
potássio e cloreto, movendo-se através do canal aberto. Modificação INTRA-CELULAR =
SIMPORTER.

A proteína G é o segundo mensageiro com subunidades alfa, beta e gama.

Alfa = parte mais importante dessa proteína, pois ao se deslocar, desencadeia a resposta de
algumas enzimas dentro da célula para que a reposta biológica ocorra.

Essa proteína G fica desliga, até o hormônio se ligar ao receptor. Então essa estrutura passa
uma mensagem para a proteína G, ativando sua ação. Dependendo da subunidade ativada,
terá determinada resposta biológica.
Receptores com capacidade de se auto-fosforilarem, ou seja, resíduos de tirosina na face
interna desse receptor, com capacidade de adicionarem fósforo.

FOSFORILAÇÃO – atividade de quinase (PKA, PKC), para que a resposta biológica ocorra.

Domínio catalítico = resíduos internos, onde essa fosforilação (incluir fosforo) aumenta a
atividade quinase.

Muito associados quando o assunto é insulina ou hormônios do crescimento.

MECANISMO A PARTIR DA PROTEÍNA G:

- Bicamada fosfolipidica, com subunidades alfa, beta e gama, acoplados a esse receptor de
membrana (azul), PROTEÍNA G (em sua forma desligada inicialmente).

AZUL = 7 estruturas transmembranas (heterodineos).

GDP = guanosina difosfato (quando a proteína G está desligada) forma de silenciar a proteína
G.

GTP = trifosfato

HORMONIOS HIDROSSOLUVEIS: peptídeos e proteínas, e derivados de aminoácidos.

Precisam se conectar ao receptor de membrana, para gerar ativação da proteína G, que será
o segundo mensageiro.

Quando o GDP está ligado a proteína G, essa, está inibida de exercer a sua função.
COMO OCORRE A ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA G?

A partir do momento em que esses hormônios hidrossolúveis, se ligam ao receptor

transmembrana => acontece um deslocamento do GDP => aproximação do GTP. Quando o
GTP se liga a proteína G, a subunidade ALFA se desloca, ocorrendo a ATIVAÇÃO.

4 subunidades: ALFA I, Q, S, 12.

ALFA S – estimula a adenilato ciclase – aumenta concentrações de AMPc (como na lipólise).

ALFA Q – estimula a Fosfolipase C – gera uma hidrolise do fosfatidilcolina bifosfato na

bicamada fosfolipidica => gerando 2 produtos = IP3 (inositol trifosfato) e o diacilglicerol (DAG).

São as duas principais subunidades que determinam a atividade hormonal, a partir da ativação
da proteína G.

ALÉM DA PROTEÍNA G, TÊM OS RECPETORES COM ATIVIDADE TIROSINA QUINASE.

Esse receptor está na bicamada fosfolipidica, que ao entrar em contato com o hormônio (GH)
ocorre a AUTO-fosforilação, em seus resíduos de tirosina. Assim, desencadeia fatores como
substratos receptores de insulina.

Tratando-se do GH:

- Ativa fatores de crescimento muscular (mTORC1) – Então ativa IRS (receptor de substrato de
insulina) => ativa PI3K (fosfatidilinositol 3 quinase) => ativa a via da Akt => complexo mTORC1.

- Também pode acontecer o metabolismo, crescimento, proliferação e diferenciação através

da AMPK = Proteína derivada de mitógeno.

HORMONIOS LIPOSSOLUVEIS:
INTRACELULARES = passam pela bicamada fosfolipídica.

Estruturas de colesterol atravessando a bicamada, se ligando aos seus receptores citosólicos

ou nucleares.

HORMONIOS TIREOIDIANOS
HIDROSSOLUVEIS MAS QUE NÃO TEM RECPETORES DE MEMBRANAS.
RECEPTORES ESPECÍFICOS NA BICAMADA QUE TRANSLOCAM DIRETAMENTE PARA DENTRO
DA CELULA PARA GERAR A RESPOSTA. SÃO HIDROS MAS SE COMPORTAM COMO LIPO.
PINEAL – orquestrada pelo núcleo supraquiasmático, sensibilizado pelo trato retino
hipotalâmico (globo ocular). Logo, associada a produção da MELATONINA.
HIPOTALAMICOS:

TRH = hormônio liberador de tireotrofina.

CRH = liberador de corticotrofina

GHRH = liberador de hormônio de crescimento.

GHIH= Inibidor de hormônio de crescimento.

GnRH = Liberar de gonadotrofinas.

PIF = Fator inibitório de prolactina.

HIPOFISE ANTERIOR:

GH = hormônio de crescimento.

TSH = tireoestimulante.

ACTH = adrenocorticotrófico.

FSH = folículo estimulante.

LH = luteinizante.

Prolactina

HIPÓFISE POSTERIOR:

ADH = antidiurético.

Ocitocina
O HIPOTÁLAMO controla a produção de prolactina. A deficiência de DOPAMINA reduz a
atividade do fator inibitória de prolactina.

PIF = estimula PRL.

Produz GnRH => FSH e LH.

TRH = secreta TSH que se comunica no tireócito a sinalização de T4 e T3.

CRH = gera a produção do ACTH, qual atua na adrenal.

GHRH e SOMATOSTATINA = estimulante e inibitório.

Derivados de colesterol, quais passam a bicamada sem o segundo mensageiro, tendo seu
receptor citosólico e nuclear.

Quando o hormônio hipofisário se liga ao seu receptor, o colesterol é estimulado para dentro
da célula.
Nesse momento, duas enzimas STAR e TSPO fazem com que esse colesterol seja transloucado
para dentro da mitocôndria.

Esse, será metabolizado pela enzima do complexo citocromo P450 (450SCC) (CYP11A1)
fazendo uma biotransformação do colesterol em pregnenolona.

Essa pregnenolona será transferida para dentro do retículo endoplasmático, por meio de
diversas enzimas.
Agora, há produção de cortisol, progesterona, estradiol, estrona, testosterona, di-
hidrotestosterona, DHEA, androstenediona, andron estradiol, todos os demais hormônios
sexuais.

VERDE = enzimas que atuam no R.I.

LARANJA = metabolismo mitocondrial.

O complexo P450 depende do mecanismo de oxirredução (transferência de elétrons). As

enzimas então geradas a partir dele, precisam que ele funciona de maneira adequada. Logo,
Fe, B2 e B3, são fundamentais para síntese dessas enzimas.
Quando a PLA2 (Fosfolipase A2) começa a degradar (quebrar) a bicamada, concentra-se para o
meio intracelular, o AA (ácido araquidônico) metabolizado pela Cox2, qual em grandes
concentrações, silencia a atividade da STAR e TSPO. Logo, com alta atividade de Cox2, o
estresse oxidativo, radicais livres, por conta de uma má nutrição, falta de compostos bioativos,
falta de exercício físico, compromete-se a capacidade total de antioxidantes GSH (glutadiona)
reduzida, há redução da TSPO. O estilo de vida impacta na produção de hormônios derivados
de colesterol, sexuais, independentemente da idade do paciente.
Um potente disruptor endócrino, atuando desde a síntese, transporte e resposta biológica.

Citocinas inflamatórias – TNF-afa e IL-1beta

Logo, interfere na saúde mitocondrial através do desequilíbrio em funções antioxidantes, via

fatores de espécies reativas de oxigênios.

Se preciso secretar testosterona, estradiol, progesterol, preciso que o GnRH entre em contato
com a hipófise anterior. Logo, cronicamente, há interferência sim do bisfenol nestes casos
hormonais.

Através de esmalte, produtos para pele, cabelo, etc, há impacto na saúde mitocondrial e
reticulo endoplasmático (produção hormonal).

Não há lei que obriguem a indicação no produto.

DICA: evitar compostos de higiene que contenham fragrância, e se possível, quando a empresa
valoriza sua marca, ela saliente que os produtos são isentos: ‘’ausência de ftalatos’’.
No geral, quando há pigmentação e fragrância, sempre há a presença de ftalatos, exceto em
casos que a empresa ressalva no rotulo, a isenção.

MENSAGEM DA AULA:

O estilo de vida interfere na função mitocondrial e do retículo endoplasmático.

Eixo hipotalâmico hipofisário ovariano.

Então há ação do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) -> se comunica com a hipófise
anterior, produzindo FSH/LH -> sinalizam para que os ovários produzam estradiol,
progesterona e andrógenos.

A inibina e a folistatina inibem o FSH, e a activina ação estimulante no FSH.

Esse eixo se comporta por biofeedback, quando um hormônio (lipossolúvel) encontra seu
receptor na célula alvo, a resposta biológica ocorre, e então temos a resposta feedback
negativo, reduzindo o estimulo a esse eixo, orquestrando entre gerar ou inibir essa resposta.
Dentro do grupo dos estrogênios, o estradiol é o mais ativo.

E no grupo dos progestinas, a progesterona será a mais ativa.

Eixo hipotalâmico hipofisário ADRENAL agora.

O DHEA é responsivo pela produção de androstenediona, qual ambos, participam da produção

de testosterona => estradiol.
O eixo ovariano produz andrógenos, além de estradiol e progesterona.

A mulher produz andrógenos em duas regiões:

- Glândula suprarrenal => 100% ligado ao sulfato – DHEAS qual 90% é biotransformado a DHEA
(dessulfatação para sobrar o hormônio que precisa – DHEA). Esse DHEA, 50% é direcionado
para androstenediona, qual também pode também fazer estrona (quadro acima). A
androstenediona (50%) é convertida a testosterona, mas sua produção também existe (outros
50%) na camada da TECA (camada das células granulosas, no eixo reprodutivo da mulher
(ovários) capazes de produzir andrógenos).

Então há uma relação direta tanto dos ovários quando das glândulas, para produzir
testosterona.

- Ovário na fase lútea.

Isso define a carga andrógena da mulher. A magnitude ovariana (2,5mg), somada ao córtex
adrenal, não chega nem perto da magnitude gonodal (masculino) de se produzir a
testosterona pelo homem (7,5 -12mg).
Folículos primordiais (oócito – células da granulosa).

No dia 1 do ciclo (quando a mulher menstrua) tem um estimulo hipofisário a partir do

hipotálamo, estimulando o FSH (folículo primordial)

Conforme aumenta o FSH => estimula as células da granulosa => aumenta a produção de
ESTRADIOL => aumentou estradiol, há um biofeedback negativo para o FSH e positivo para o
LH.

Esse biofeedback positivo do LH, faz a diferenciação das células da granula em células da TECA
=> produzem ANDRÓGENOS.

Nesse momento há células da granulosa, fluidos e células da TECA.

3 dias após o pico do ESTRADIOL => pico do LH causando um rompimento => menor proporção
do estradiol, maior magnitude da progesterona (estimula pulsos do GnRH) para que caso
venha a implantação do ovula a partir da fecundação, é fundamental para se manter integra a
vascularização do endométrio, nutrindo o corpo lúteo.
A medida que o ciclo menstrual evolui, a nutrição também o acompanha (parte de baixo do
slide). Se não houve fecundação, há uma descamação desse tecido vascularizado na parede
endometrial.

Na fase folicular, há uma dominância do FSH e estradiol. Conforme o estradiol SOBE o FSH
DESCE.

Pico do estradiol (12° dia) => pico do LH. Fundamental para ter o rompimento do folículo,
ovulação, para formação do corpo lúteo.

Na fase lútea, a dominância é da progesterona. Então o estradiol estimula receptores de

progesterona, que fazem um biofeedback no hipotálamo, para controle do pulso do GnRH.

A partir do momento que não ocorre a fecundação, a progesterona cai, reduzindo a

vascularização endometrial, logo, o sangramento => novo ciclo.
O pico de LH estimula a P-450SCC, então a translocação do colesterol, para produção de
pregnenolona. Esse pico de LH também inibe a enzima P-450C17 (localizada no R.E.),
centralizando todas as respostas para produção e sustentação da progesterona, dominante na
fase lútea.

Então toda vez que não consegue gerar o pico de LH (3 dias após o pico do estradiol) => não há
rompimento do folículo => também perde essa produção de progesterona pelo fato de NÃO
inibir essas enzimas.
A fase lútea é ‘’engessada’’, definida, durando 14 dias. Assim a interpretação do exame de
sangue será padrão.
A fase para trás do pico ovulatório é a fase folicular.

Entre o pico e o dia 1 da menstruação, é a fase lútea.

Relação LH/FSH abaixo de 2.
Cortrosina = ACTH sintético.
A progesterona faz um biofeedback no GnRH para que reduza os pulsos, tornando-os lentos.

O estradiol modula os receptores de progesterona no hipotálamo para que esse biofeedback

ocorra.
JÁ NA SOP, não há uma normalização do pulso do GnRH, aumentando para rápido. Isso
estimula a maior produção de LH pela hipófise, mas não necessariamente irá romper os
folículos, mas sim uma frequência muito grande de pulsos de LH => isso leva ao aumento da
produção de andrógenos.

Assim não há o rompimento do folículo => não entra na fase lútea => não há biofeedback da
progesterona para o GnRH. Mantém a pulsatilidade do LH => aumento de andrógenos => ciclo.

A relação entre LH/FSH será MAIOR que

2, pela dominância androgênica.

Apesar de aumentar os pulsos, não há o

pico de LH, então não há rompimento.

Na fase folicular precisa de FSH, para produzir estradiol. Consequentemente, o ciclo está
totalmente alterado.

No hipotálamo, seria normal o pulso pelo GnRH, dominância do FSH (na relação com o LH).
Esse FSH estimula a produção de estradiol nas células das granulosas.

O LH é importante para o pico ovulatório -> rompimento do folículo -> células da TECA com
maior carga androgênica (androstenediona) (mas com rompimento do folículo), qual também
pode ser convertido para estrona => estradiol.

NA SOP há um aumento da frequência do pulso do LH, consequentemente maior carga

estrogênica menor e androgênica maior.

A insulina aumenta pulsatilidade do GnRH, qual também estimula a P450C17 que estimula
ainda mais a resposta androgênica.
Essa mesma insulina reduzi SHBG e IGFBP-1, transportadores, que deixarão então mais
androgênios livres. Logo, a SOP é associada a R.I. Muito importante o controle glicêmico.

Na fisiologia normal há inibição dessa enzima com o pico de LH. Do contrário, na SOP eleva o
estimulo da enzima, canalizando para os andrógenos e não para a progesterona.

No ganho de massa magra é necessário o IGF-1, mas na SOP aumenta a síntese de andrógenos,
sendo péssimo para o caso.
SHBG tem afinidade grande pela testosterona livre, logo, mais biodisponivel na redução do
SHBG. Juntamente com maior IGF1, maior a síntese de andrógenos.

Hirsutismo – crescimento de pelos periféricos – resposta ao aumento da carga androgênica.

Ao mesmo tempo há queda no coro cabeludo, com a alopécia.
Hidrossolúveis precisam de receptores de membrana acoplados a proteína G. Quando ela é
ativada, desencadeia atividade de algumas enzimas, como a adenilato ciclase ou Fosfolipase C,
conforme a subunidade ativada.

Receptor de epinefrina (adrenalina) a subunidade alfa se desloca, com GDP ligado, que se
desacopla, ligando a proteína por GTP.

Essa adenilato ciclase estimula a degradação do ATP -> em AMPc. Assim, ativa uma proteína
quinase A (PKA) (fosforilação) a HSL e as perilipinas (P) (elas se abrem então), e a HSL tem as
condições de entrar no tecido adiposo (perilipinas permitiram). Quebra os TAG em 3 ácidos
graxos e glicerol, consequentemente, libera no plasma, se ligando a albumina para ser
direcionada ao tecido, como fonte de energia.
FOSFODILESTERASE inibe essa degradação do ATP em AMPc. Mas precisa acontecer isso para
estimular a LHS para que a lipólise ocorre.

A cafeína auxilia na inibição da fosfodilesterase favorecendo a atividade lipolítica.

Metabolismo Basal é menor em mulheres com SOP.

Comparando mulheres com SOP SEM R.I. e mulheres com SOP COM R.I.
Marcadores clássicos do HIPERANDROGENISMO.

IGF-1 faz up-regulation da 5alfa-redutase, ocorrendo maior síntese de testosterona -> em di-
hidrotestosterona, qual está associado a alopecia, hirsutismo e acne.

Di-hidrotestosterona é responsável pela libido, pela neurotransmissão dopaminérgica. Os

estados de privação energético podem levar a queda da libido, por modificar a pulsatilidade
dos hormônios sexuais. Já o estado alimentado, qual aumenta os fatores de crescimento (IGF-
1) mediado pela insulina, aumenta a atividade da 5alfa-redutase e assim, aumento na
produção de di-hidrotestosterona. Pra SOP não é interessante, pois o gasto metabólico fica
reduzido, sente mais fome, atividade lipolítica mais baixa.
TAOS – capacidade total antioxidante endógena.

Gingerol, sulforafano, licopeno, ácido elágico, curcumina, antocianinas, galato de

epigalocatequina, compostos bioativos que favorecem a resposta de transcrição genica,
mediado pelo fator respiratório nuclear 2, o que leva ao aumento na produção de enzimas
antioxidantes.

Modificação quanto a concentração de cálcio em detrimento do magnésio, tendência em

mulheres com SOP.

A suplementação tende a melhorar o perfil glicídico nessas mulheres.

Relação direta do magnésio com o metabolismo glicídico. Responsável na síntese de
neurotransmissores, estabilizador da molécula de glicose. A degradação da glicose (a fim de
gerar energia, atp), é dependente de magnésio.

Cobre relacionado ao estresse oxidativo. Correlacionar com magnésio, evitando desequilíbrio.

Cromo ajuda na translocação do GLUT4.

Quando há falência ovariana, a hipófise aumenta a sinalização (megafone) para aumentar a
produção principalmente do FSH.
FSH -> acima de 40

Estradiol -> baixo de 30

2 anos anteriores o FSH estava em 50 e o estradiol próximo aos 200. Ao ultrapassar,

praticamente inverter essa relação, é caracterizada a menopausa.

Adrenopausa = modificação da carga de hormônios sexuais produzidos na zona reticular. Não

existe pausa para o Cortisol (mecanismo de sobrevivência para o ser humano). Diferente do
DHEA, que reduz sua produção.

MENOPAUSA = redução na relação de LH/FSH.

- Andropausa caracterizada pela redução da testosterona, o que impacta diretamente no ciclo

reprodutivo.

- Disfunção e falência ovariana, por reduzir significativamente a produção de estradiol e

progesterona.

Somatopausa = redução na pulsatilidade do GH na hipófise anterior, baixa síntese hepática de

IGF-1.
Essa hiper-ativação está relacionada a regulação termogênica => logo, com fogachos.

A síntese de serotonina é mediada pelo estradiol.

O estradiol participa do mecanismo de vaso dilatação e dissipação do calor.

Reduz atividade adrenérgica, por meio da elevação serotoninérgica e por meio da

vasodilatação.

Quando há redução serotoninérgica, aumenta a dominância adrenérgica => aumento da

produção de noradrenalina. Ao mesmo tempo, esse estradiol reduz a ação nos mecanismos de
vasodilatação e dissipação do calor.
Atividade pró-estrogenica -> favorece a síntese de serotonina -> reduz atividade
adrenegercia -> atua nos mecanismos vasodilatadores e dissipação de calor.

- 10 semanas, modificou-se quase 60% com 80mg de isoflavona.

 Por conta da síntese de
serotonina -> síntese de melatonina -> equilíbrio do ciclo circadiano.

25g de proteína isolada de

soja (75mg de isoflavona) – forma aglicona.
Eixo hipotalâmico pituitário ou hipofisário gonodal.

A testosterona exerce ação no metabolismo cognitivo, muscular, cardíaco, sexual e articular.

O mecanismo que rege essa sinalização e resposta biológica (biofeedback), o hipotálamo
produz GnRH que atua na hipófise anterior -> secreção do LH e FSH.

LH – Células de Leydig, estimulando a testosterona.

FSH – Células de Sertoli, estimulando a espermatogênese.

O biofeedback informa, para que tenha redução nesses estímulos, uma vez que a resposta
fisiológica já está ocorrendo, pela secreção do hormônio (lipossolúvel) ligado ao seu receptor
citosolico e nuclear.

O foco do conteúdo aqui é a zona reticular.

Colesterol é biotransformado em pregnenolona -> na zona glomerulosa, uma cascata acarreta
em aldosterona (responsável pelo equilíbrio hidroeletrolítico).

Na zona fasciculata, a pregnenolona é responsável pela síntese de cortisol.

E na zona reticular, o DHEA pode ser sulfatato (DHEA-S) ou convertido a androstenediol e

androstenediona.

Testosterona -> aromatase => estradiol.

Testosterona -> 5alfa-redutase => di-hidrotestosterona.

 REDUZIU A TOTAL

ALTERA A TESTOSTERONA LIVRE.

T. LIVRE + T. LIGADA À ALBUMINA – T. LIGADA A SHBG (desconsiderada).

- Modificação na pulsatilidade do eixo hipotalâmico pituitário.

- Redução no feedback endógeno da testosterona.

- Redução na amplitude de pulso de LH, mesmo aumentando a frequência de GnRH.

- LH precisa de um segundo mensageiro para agir nas células de Leydig => alteração na
síntese de testosterona pela alteração no pulso do LH (perde sua eficiência).

- Aumento de SHBG => menos t. biodisponivel.

- Downregulation dos receptores androgênicos. Lembrando que hormônio bom são ligados
aos receptores.

Quanto maior o IMC => menor nível de testosterona.

Bem como o contrário => maior nível de estradiol.

Zinco = responsável pela estabilidade de receptores androgênicos.

TNF-alfa (fator de necroso tumoral) impacta na colesterol desmolase, qual converte colesterol
=> pregnenolona.

Também impacta na conversão em cortisol, por meio dos processos inflamatórios.

Silencia a atividade da enzima 17alfa-hidroxi-progesterona, reduzindo síntese de

androstenediona.

Reduz DHEA devido ao impacto na conversão enzimática.

A energia da alimentação é fundamental para o gerenciamento da testosterona.

Restrição calórica abusiva altera a testosterona total.

Eixo Pituitário Hipotalâmico Adrenal -> Responsável pela glicoregulação –> homeostase
glicídica.

ADRENAIS posicionadas sob os RINS.

Fator externo que nos desvia da homeostase, que nos tira do equilíbrio.

Mecanismo de ‘’luta ou fuga’’, seja para encarar a situação ou para apenas ‘’sobreviver’’.

Mecanismo de adaptação.
 Estresse seguido da adaptação positiva.

O grande problema é quando acontecem inúmeros fatores estresses, que comprometem o seu
mecanismo de recuperação, a sua resiliência => estresse crônico.
A amigdala (a nível hipotalâmico) responde à eventos estressores, disparando o HPA.

LOCUS = resposta simpatoadrenal.

Quando temos um fator de injúria, há ativação dos leucócitos, e 70% de sua energia são
providas do metabolismo da glicose e da glutamina endógena. Apenas 30% respondem da
gordura.

Cortisol tenta estabelecer a homeostase glicídica. Quando há uma oferta energética

inadequada, constante, acarreta em um cenário crônico de cortisol estimulado. Assim, perde-
se eficiência das células imunológicas. Estas, precisam se nutrir (mas o cortisol está
glicoregulando), logo, a glutamina endógena é importante para essa demanda energética, dos
leucócitos ativados.

Assim, há a desaminação (leucina doa seu nitrogênio para o glutamato) a fim de gerar
glutamina => favorece o catabolismo muscular em restrições energéticas significativas.
Em um cenário de maior demanda energética, como no caso do exercício físico ou situação de
medo, ameaça, perigo e desconforto, há uma queda da glicemia. São 3 estruturas que atuam
em harmonia para o restabelecimento dessa glicemia.

1- Secreção de glucagon pelo pâncreas, sinalizando para o fígado.

2- Quebra do glicogênio pelo fígado => glicemia.
3- ACTH – liberação paralela com a sinalização do LOCUS, simpatoadrenal.

Durante o exercício físico há secreção de IL-6 pelo músculo => sinalizador para o HPA, pois
precisamos manter a atividade glicoregulatória.

IL-6 -> hipotálamo -> libera CRH -> hipófise anterior secretando ACTH -> cortisol.

IL-6 estimula atividade simpatoadrenal -> liberação de epinefrina e noraepinefrina.

A alteração fitopatológica é a mesma.
Ativação crônica do HPA => impacto na saúde intestinal.

São os receptores TLR-4 (toll-like recptor 4) que reconhecem os LPS (lipopolissacarídeos) vindo
do intestino (devido a permeabilidade aumentada em função do estresse crônico). E os
monócitos se ligam a esses LPS.

A proteína quimiotática de monócito (MCP-1), atrai agentes químicos, logo atraem esses
monócitos, que permeiam o tecido adiposo juntamente com esses LPS. Após infiltrar esse
tecido, o monócito é denominado macrófago. Agora, há produção de citocinas pró-
inflamatórias, como a TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, que serão direcionadas a corrente sanguínea.
Cortisol estimula ainda mais a própria produção de cortisol. E o mecanismo enzimático de
conversão de cortisol -> para cortisona, é inibido pela própria citocina inflamatória.

Tecido adiposo produtor de cortisol a partir de cortisona -> ocorre pela estimulação da enzima
através das citocinas presentes na corrente sanguínea.

Essa atividade de biotransformação também acontece no pré-adipócito (adipócito imaduro) ->

estimulando a diferenciação adipocitária => adipócito maduro. Logo, com superávit
energético, ocorre ainda mais o aumento do tecido adiposo. Se o estresse crônico modifica a
saúde mental, comportamental, facilmente se promove este ciclo.

Cortisol estimula a lipólise => AG + Glicerol na corrente sanguínea.

Porém o objetivo é a homeostase glicídica => Resistência à insulina.

Então, com essa cronicidade, há muita glicose e AG => triglicerídeos.

Há uma enzima específica para desviar esses AG (triglicerídeos) dos quilomicrons = LPL.

E o cortisol também estimula essas LPL.

RESULTADO = síndrome de Cushing.

P50 + P65 = NFKB – fator de transcrição gênica estimulante de citocinas inflamatórias.

Ao se ligarem em seu receptor IkBalfa (inibidor de NFKB) ocorre a fosforilação desse receptor
=> há migração dessas enzimas para o núcleo => ativação (sinalização) de processos
inflamatórios.
POMC precisa ser clivada (pela serotonina) liberando alfa-MSH (ação supressora do apetite).

Serotonina é percursora de melatonina. A privação de sono (causado pelo próprio estresse)

eleva a atividade a amigdala => modificação do eixo HPA.
 SER UM HORMONIO GLICOREGULADOR.

Logo, se há redução do consumo energético, há modificação da sua atividade.

Toda vez que há restrição energética severa, a prioridade será a glicoregulação e não a
reprodução hormonal, logo, reduz a produção de testosterona.

Quando há uma desordem da dopamina -> reduz fator inibitório de prolactina -> eleva a
prolactina => redução da pulsatilidade do eixo gonodal.

Cortisol estimula a aromatase -> testosterona em baixa

pulsatilidade -> eleva a conversão em estradiol => eleva SHBG, através do hepatócito.

Eleva SHBG -> reduz T. biodisponivel.

TESTOSTERONA:

Ação inibitória na miostatina (estimulante de FOXO, pela via de degradação proteica) => eleva
processos anabólicos.

Ação inibitória da REDD1 (qual silencia o potencial de ativação do mTORC1) => estimula
transcrição nuclear.

RESUMO: silencia processos catabólicos e favorece processos anabólicos.

CORTISOL:

Ação antagônica ao IGF-1;

Estimula proteínas de degradação -> uma vez que precisa degradar proteínas para gerar
energia (em um cenário de déficit calórico ou estresse) => glicoregulador.

Estimula proteínas e fator de transcrição genica (FOXO), que é associado a produção dessas
proteínas de degradação => logo, elevam a degradação proteica.

Estimula a REDD1 -> silencia o complexo mTORC1.

Também estimula o silenciamento da testosterona -> via inibição da transcrição nuclear.

A questão mais importante é saber realmente quem é o paciente em si. Toda estratégia é
válida quando tratamos com individualidade, como por exemplo já citado, em SOP.

CULTURISTAS.

Momento 0 = DIA D.
40% do T4 é convertido -> T3 = deiodinases tipo 1.

45% -> T3reverso (reduz reações metabólicas – standby) (compete por receptores de T3) =
deiodinases tipo 3.

O cortisol reduz T4 -> T3 => maior proporção de T3R.

EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS:

- Aumento do ritmo cardíaco;

- Aumento da taxa de ventilação;

- Aumento da atividade simpatética;

- Aumento da TMB;

- Aumento da densidade de receptores de catecolaminas;

- Aumento da oxidação de glicose;

- Aumento do catabolismo das proteínas.

Na membrana basolateral da célula folicular, há um transportador de sódio e iodo (NIS) - (NA/I
symporter).

Pendrin – outro symporter que direciona o iodo para o coloide => organificação.

Há também a captação de tirosina (pela membrana basolateral), uma vez que em média, a
tiroglobulina é sintetizada de 70% de tirosina. Essa tiroglobulina é empacotada no Retículo
Endoplasmático, e armazenada no Complexo de Golgi => por exocitose é direcionada para
dentro do coloide.

No coloide há síntese dos hormônios tireoidianos a partir de organificação => processo com
enzima tireoperoxidase -> ligação do iodo com a tiroglobulina.

Processo de organificação => resulta em MIT (monoiodotirosina) e DIT.

MIT + DIT = T3

DIT + DIT = T4

Através da endocitose, essas moléculas são direcionadas para dentro da célula folicular ->
corrente sanguínea (maior parte de T4).
Membrana apical = qual tem a pendrina que joga o iodo para dentro. Temos também a
tireoperoxidase.

Flavoenzima (ThOx – tireoide oxidase) – dependente de vitamina B2 e B3– responsável pela

geração do peroxodo de hidrogênio.

ThOx = gera o peroxido de hidrogênio (H2O2) = organificação através da tireoperoxidase (TPO)

 MIT e DIT.

(GPx) glutationa peroxidase -> glutationa oxidada = perde o peroxo de hidrogênio

transformando-o em água. Essa enzima tem como cofator o SELÊNIO.

Tireoglobulina gerada no R.E. através da tirosina, guardada no Complexo de Golgi -> liberada >
exocitose > chega no colóide -> resíduos de tireoglobulina (Tg).

A NIS na membrana basolateral captura o iodeto -> na membrana apical a pendrina gera o
iodo no processo de organificação.
Analisar eritrograma para perceptiva do ferro, já que é fundamental para a atividade da TPO.

SEMPRE BUSCAR A INGESTÃO ADEQUADA, CONFORME AS RECOMENDAÇÕES.

Analisar a excreção urinárias das últimas 24h para monitoramento de IODO.
Os linfócitos TCD4 podem se diferenciar em duas classes:

TH1 – atividade de macrófagos, associados a processos inflamatórios.

TH2 – responta humoral, no sentido de combater antígenos a tireoide.

Porém com o aumento de IL-2 e IL-12 -> maior proporção de TH1 -> maior produção de IFN-y
gerando um bloqueio -> silenciamento na diferenciação de TH2.

Redução de selênio -> aumenta IL-2 e IL-12 => contribui para maior reposta inflamatória e
autoimunidade contra a tireoide.
Quando o cortisol está aumentando -> reduz a relação T4/T3 = biofeedback é para aumentar
TSH – mas não é bem isso que acontece.

Outro mecanismo compensatório é o cortisol atuando na TBG -> reduzindo a sua atividade ->
eleva concentrações de T3 livre -> feedback para hipófise de condições normais => mantém
(não aumenta) ou até reduz o TSH.

Hiperatividade glicoregulatória => reduz TSH – qual pode ser confundido com o Hashimoto
recente.

TSH baixo -> com níveis de T4 e T3 para o limite inferior -> possível síndrome do eutireóideo.
Quando o T3 está baixo espera-se um TSH elevado -> mas isso não acontece pela interferência
do cortisol, atuando nas TBG.

GRAVES – hipertireoidismo
patológico.

TSH entre 2,5 – 4 = quase um subclínico – paciente com toda a sintomatologia, mas em níveis
satisfatórios de TSH.
A mirosinase é uma enzima que entra em ação através do mecanismo de mastigação ->
atuando nos glicosinolatos -> liberando os tiocianatos -> feedback negativo na NIS e TG.