SINALIZAÇÃO CELULAR

- É a troca de informações entre as células por mediadores químicos (ptn, aa´s,

nucleotídeos, esteroides...).
A célula sinalizadora produz uma molécula-sinal extracelular a qual será detectada pela
célula alvo.
- Essa detecção é feita por receptores (em sua maioria, ptn de membrana) que
reconhecem e responde especificamente a tais moléculas.
-Quando o receptor recebe um sinal extra cel a transdução é iniciada e ocorre a
conversão em moléculas de sinalização intracelular, que alteram o comportamento da
célula.
> TIPOS DE COMUNICAÇÃO CELULAR
Diferenciam-se primordialmente na velocidade e na seletividade com que os sinais são
enviados a seus alvos.
I- Endócrina
II- Parácrina
III- Neuronal (sináptica)
IV- Dependente de contato

I- Hormônios produzidos pelas glândulas endócrinas são secretados na corrente

sanguínea e distribuídos pelo corpo todo até as células alvo.
Ex: Insulina (prod pelas cel. β pancreáticas)

Ligação da insulina no receptor > transfere a vesícula para a memb >aumenta a

capacidade de captação de glicose.
Remoção da insulina> endocitose dos transportadores
II- Parácrina
É feita por mediadores locais, que se difundem no liquido extracelular.
Por exemplo, os derivados do ac. Araquidônico que atuam na cascata de coagulação
(prostaglandinas, leucotrienos e eicosanoides). Essa conversão é feita pela enzima
cicloxigenase, a qual é inibida por anti-inflamatórios como aspirinas – por isso não se
deve tomar AA´s em caso de dengue hemorrágica.

OBS: NO e a disfunção erétil – Mecanismo de Ação

NO é liberado no corpo cavernoso> ativação da guanilato ciclase > aumento de GMPc
causa o relaxamento muscular permitindo o enchimento de sangue.
VIAGRA: inibe a enzima (fosfodiesterase) que degrada o GMPc no corpo cavernoso,
potencializando o efeito do NO, e , consequentemente o tempo de ereção.

* Autócrina: é um subtipo de sinalização parácrina no qual a célula é sensibilizada por

uma molécula que ela mesma secretou. Algumas cel. Cancerosas mantem sua
sobrevivência e multiplicação através deste mecanismo.
III- Sináptica

A mensagem é liberada de forma rápida e especificamente para as células-alvo. O

neurônio envia impulsos elétricos que são convertidos, na fenda sináptica, em
neurotransmissores (mediadores químicos, como a acetilcolina, epinefrina, serotonina,
dopamina).
IV) Dependente de contato

As células fazem contato direto por meio de moléculas sinalizadoras presentes na

membrana plasmática.
Ex. : no desenvolvimento embrionário este tipo de sinalização permite que as cél
adjacentes inicialmente iguais se especializem para formar tipos cél diferentes.
Uma vez liberados, os mediadores químicos irão gerar alterações comportamentais na
célula alvo, as quais respondem de modo diferente de acordo com o tipo celular no
qual se enquadram. A exemplo disso, pode-se citar a acetilcolina, que ocasiona efeitos
fisiológicos diferentes de acordo com a célula que sinaliza. Observe abaixo.
Cardíacas: redução da frequência cardíaca
Musculares: contração muscular
Glandulares: secreção de componentes da saliva
Observa-se, portanto, que a molécula-sinal sozinha não é a mensagem, uma vez que a
informação transmitida depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal.

VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR

- Os receptores transmembrânicos detectam o sinal na face externa da célula e
transmitem a mensagem utilizando uma molécula diferente, através membrana até o
interior da célula.

- A mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que

cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma
enzima metabólica seja posta em ação, o citoesqueleto seja forçado a assumir uma
nova configuração ou um gene seja ativado ou inibido. Esse resultado é denominado
resposta da célula

- Os componentes dessa via podem:

* Transduzir
* Transmitir
* Amplificar
*Distribuir

As etapas de uma via estão sujeitas a regulação por retroalimentação positiva (quando
um componente age sobre outro prévio para aumentar a resposta) ou negativa
(quando um componente age sobre outro para mitigar a resposta)

- Existem proteínas* que atuam como interruptores moleculares para recuperar a via
após a transmissão do sinal e fique apta a transmiti-lo novamente. Dessa forma, cada
ptn ativada retorna ao estado original inativado.
Logo, para cada mecanismo de ativação deve haver um de inativação

Essas proteínas subdividem-se em 2 grandes grupos

I) ativadas por fosforilação: alternam entre formas ativas e inativas pelas enzimas
- quinase: promove fosforilação > PTN ATIVA
- fosfatase: promove a desfosforilação > PTN INATIVA
II) Proteínas de ligação ao GTP: Estas alternam entre um estado ativo e um inativo na
dependência de terem GTP ou GDP, respectivamente, ligados a elas.
- PTN triméricas de ligação ao GTP: proteínas G, são Grandes e transmitem msg a partir
de receptores acoplados a ela.

Os receptores se superfície celular são:

1) Acoplados a canais iônicos: alteram a permeabilidade da membrana a íons
específicos.
Alteram a voltagem da membrana, a partir de um sinal químico
(neurotransmissores), transmitindo impulsos elétricos. São imprescindíveis às
células nervosas e musculares.

2) Acoplados a PROTEÍNA G: ativam as ptn triméricas e iniciam a cascata de

sinalização.

Possuem uma estrutura característica: cadeia polipeptídica que atravessa 7

vezes a bicamada lipídica. Esses receptores transmembranas tem importância
fisiológica no corpo humano, como a rodopsina (fotorreceptora) e a os
receptores olfatórios.
MECANISMO: troca de GDP por GTP > a subunidade α se dissocia de β e γ
Estado não estimulado: a subunidade α possui uma molécula de GDP ligada > G
inativa
Uma molécula de sinalização extracel liga ao receptor > inativação da proteína G
pela substituição de uma molécula de GDP por uma de GTP
As duas partes da PTN G ativadas a subunidade α e o complexo βγ podem,
então interagir diretamente com as proteínas-alvo da membrana transmitem o
sinal para outros destinos na célula. Quanto mais tempo essas proteínas-alvo
permanecerem ligadas, mais prolongado será o sinal.
O tempo de ativação dessa ptn é controlado pela subunidade α, que é capaz de
hidrolisar o GTP, ocasionando o retorno para a conformação original

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS: As proteínas Gs (estimulatorias) e as Gi (inibitórias)

 são alvos de algumas toxinas bacterianas de importância médica, exemplos:

- Pertussis [coqueluche]: ataca o pulmão. Inibe a adenilato-ciclase.

Atua na subunidade α da Gi, que retém seu GDP impedindo sua interação com
os receptores, logo mantem a ptn G inativa.
-Cólera: A modificação impede que a Gs hidrolise o GTP, mantendo-a, em seu
estado ativo, o que provoca a estimulação continua das cél intestinais e um
efluxo prolongado e excessivo de Cl-, resultando em uma diarreia intensa e
desidratação.

REGULAÇÃO DE CANAIS IÔNICOS

Algumas proteínas G regulam diretamente os canais iônicos. Um exemplo
emblemático é o das células do marca-passo cardíaco.
MECANISMO: acetilcolina se liga ao receptor > complexo βγ se liga ao canal de
K+ > canal abre > batimento cardíaco desacelera.
Sinal cessa > subunidade α se autoinativa pela hidrolise do GTP> PTN G inativa

ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA
A interação das proteínas G com as enzimas tem consequências complexas,
pois levam a produção de moléculas de sinalização intracelular (denominados
segundos mensageiros -se difundem rápido, amplificando o sinal)

Duas enzimas principais:

* Adenilato-ciclase: produz o AMPc.
- Promove a ativação enzimática das proteínas-cinase (PKA)
- Os efeitos desse pequeno mensageiro variam de acordo com a célula-alvo,
podendo gerar respostas lentas(Ex1) ou rápidas (Ex2)
-Ex.1: mudanças na expressão gênica> PKA ativa transcrição de certos genes
- Ex.2: no musculo esquelético a adrenalina se liga aos receptores
adrenérgicos> aumentam a [AMPc] > ativação uma PKA> ativação da enzima
que degrada glicogênio> maximiza a quantidade de glicose disponível para
contrair o músculo
- É degradado pela Fosfodiesterase do AMPc, interrompendo o sinal
Obs: a cafeína atua como estimulante do SNC pois inibe essa enzima e
consequentemente bloqueia a degradação do AMPc, o qual é mantido em alta
concentração citosólica;

* Fosfolipase C: gera o inositol-trifosfato e o diacilglicerol.

Propaga o sinal pela degradação de um lipídeo de membrana, o fosfolipídio de
inositol, nome pelo qual essa via é conhecida. Essa molécula se liga aos canais
de cálcio do RE, abrindo-os e causando um aumento na [Ca2+] no citosol, o qual,
 por sua vez, atua como sinalizador para outras moléculas.
O diacilglicerol também é um lipídeo de membrana, que permanece na mesma
após a sinalização. Ele recruta proteínas-cinase (PKC) que se deslocam para o
citosol se ligam ao Ca2+ para serem ativadas.

3) Acoplados a enzimas: se associam com enzimas no interior da célula

-São proteínas transmembrânicas com seus domínios de interação
ao ligante expostos na superfície externa da membrana plasmática.
-Tem papel importante na proliferação, diferenciação e sobrevivência
das células nos tecidos animais
- Funcionam como mediadores locais e culminam em respostas lentas, cujos
efeitos geralmente estão atrelados a alterações na expressão gênica.
- Entretanto, podem mediar reconfigurações diretas e rápidas do citoesqueleto
alterando a forma e movimento da célula.
- A maior classe desse tipo de receptor é daqueles que funcionam como
tirosina-quinase (RTKs) que fosforila resíduos específicos de tirosina.
Essa fosforilação desencadeia a formação de um complexo de sinalização
intracelular nas caudas citosólicas do receptor, transmitindo o sinal ao longo de
várias rotas e destinos simultaneamente dentro da célula . Dessa forma, os
complexos proteicos coordenam alterações bioquímicas necessárias para
desencadear a resposta final, como a proliferação ou diferenciação celular.
Finalmente, as tirosinas podem ser desfosforiladas pela tirosina-fosfatase, e o
sinal cessa. Em alguns casos os receptores são endocitados e digeridos pela cél.
- Os RTKs ativados recrutam várias proteínas de sinalização intracel, sendo a
principal delas denominada Ras (ligada à face citoplasmática), a qual se
assemelha a uma subunidade α de uma proteína G e também funciona como
interruptor molecular. Essa proteína pertence ao grupo das GTPases
monoméricas, portanto, alterna entre dois estados conformacionais distintos –
ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada a GDP. No estado ativado, a
Ras inicia uma cascata de fosforilação, e conduz o sinal da membrana para o
núcleo, até reguladores de transcrição específicos, alterando sua capacidade de

controlar a transcrição gênica. Tal mudança pode estimular respostas celulares

distintas, que será determinada por quais outros genes estão ativos e pelos
outros sinais que a célula está recebendo. A proteína Ras foi identificada pri-
meiramente em células cancerosas humanas, nas quais a mutação impede que
ela se autoinative, culminando na proliferação descontrolada (neoplasia).

Obs: O crescimento, a proliferação e diferenciação celular, assim como a

sobrevivência e a migração anormais são características de uma célula
cancerígena, e as anormalidades na sinalização mediada por RTKs entre outros
receptores acoplados a enzimas desempenham papel crucial no
desenvolvimento da maioria dos tipos de câncer.
OBS: O excesso de receptores de superfície celular proporciona alvos para muitas
substâncias estranhas que interferem com a nossa fisiologia. Tais substâncias
bloqueiam ou superestimulam a atividade natural dos receptores. Vários fármacos e
venenos agem dessa forma (Tabela 16-2), e uma grande parte da indústria
farmacêutica se dedica a produzir fármacos que exerçam um efeito muito bem
definido por se ligarem a um tipo específico de receptores de superfície celular.